慢性失眠共病重性抑郁的MRI 研究進(jìn)展

徐明賀，牛玉軍（通信作者）

（錦州醫(yī)科大學(xué) 遼寧 錦州 121001）

慢性失眠障礙（chronic insomnia disorder，CID）被概括為盡管存在充足的睡眠條件，仍頻繁持續(xù)出現(xiàn)一系列睡眠困難問題，并引發(fā)患者產(chǎn)生日間功能受損的一種睡眠障礙。大多數(shù)CID 患者在經(jīng)歷了持續(xù)三個(gè)月以上的失眠后，會(huì)逐漸出現(xiàn)對(duì)睡眠的焦慮，以及對(duì)情緒調(diào)控的障礙，重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）是其常見的并發(fā)疾病。而對(duì)于原發(fā)性的MDD 患者來說，失眠又是其常見的主訴和診斷標(biāo)準(zhǔn)?？梢?，CID 與MDD常共病出現(xiàn)，兩者在病程發(fā)展中也存在明顯的雙向作用，但是具體的神經(jīng)機(jī)制目前尚不明確。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以提供多種成像方法，現(xiàn)已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究最常用的方法之一。本文總結(jié)CID 共病MDD 的MRI 相關(guān)研究，以期為該領(lǐng)域研究者提供幫助。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像

基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）是用于分析大腦解剖學(xué)結(jié)構(gòu)常用的方法，它可以比較不同大腦的灰質(zhì)及白質(zhì)體積大小和密度差別。基于表面的形態(tài)學(xué)分析（surface-based morphometry，SBM）可以對(duì)腦皮質(zhì)厚度、表面積等參數(shù)進(jìn)行定量分析。之前的眾多研究，報(bào)道了CID 及MDD 患者在前額葉、頂葉、丘腦、紋狀體、海馬等腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)上的異常改變，這些腦區(qū)在生理學(xué)上與睡眠調(diào)控及情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)。Neus 等[1]對(duì)失眠患者進(jìn)行了腦部VBM 和SBM分析，利用失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表（Insomnia Severity Inventory，ISI）評(píng)估失眠嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)ISI 評(píng)分越高，失眠越嚴(yán)重，患者眶額前部腹側(cè)皮層體積越小，且明顯小于健康者，提示眶額皮層可能參與了失眠的病程發(fā)展。同時(shí)，還觀察到嚴(yán)重失眠患者的島葉體積異常變小，提示CID 患者可能伴有島葉功能異常，而這與情緒調(diào)控異常十分相關(guān)，因?yàn)閸u葉是重要的情緒處理中樞，在MDD 患者中同樣可以見到島葉結(jié)構(gòu)的異常。Hong 等[2]對(duì)MDD 患者進(jìn)行了丘腦VBM 分析，發(fā)現(xiàn)右丘腦前側(cè)和左丘腦腹側(cè)前部的灰質(zhì)體積與患者的焦慮嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，將這一研究結(jié)論與之前丘腦參與睡眠調(diào)節(jié)的結(jié)論相結(jié)合，可以推測(cè)出丘腦參與了失眠與抑郁焦慮的共病過程。

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種利用大腦水分子彌散現(xiàn)象得到神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)圖像的技術(shù)。眾多研究對(duì)失眠與抑郁的神經(jīng)纖維聯(lián)系進(jìn)行了討論，認(rèn)為失眠及抑郁的發(fā)生與額紋狀體、額丘腦、內(nèi)囊、放射冠、邊緣系統(tǒng)微觀結(jié)構(gòu)及網(wǎng)絡(luò)的改變有關(guān)。Tom 等[3]在對(duì)失眠患者的DTI 研究中發(fā)現(xiàn)，患者右側(cè)內(nèi)囊前肢的部分各向異性指數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值顯著降低，并且與ISI 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，這提示內(nèi)囊區(qū)存在神經(jīng)纖維軸突變性，髓鞘脫落。而Chen 等[4]在對(duì)MDD 患者的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)了右側(cè)內(nèi)囊前肢FA 值降低，而且患者的抑郁程度越嚴(yán)重，抑郁病程越長(zhǎng)，F(xiàn)A 值降低越明顯。這提示失眠與抑郁之間可能存在相似的微觀結(jié)構(gòu)損傷，右側(cè)內(nèi)囊前肢損傷是一個(gè)重要的病理標(biāo)志。

2 功能磁共振成像

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是指可以呈現(xiàn)大腦功能狀態(tài)的磁共振成像技術(shù)。當(dāng)授意被試者完成某項(xiàng)任務(wù)或接受某種刺激時(shí)進(jìn)行fMRI 信號(hào)采集，稱為任務(wù)態(tài)fMRI 實(shí)驗(yàn)。Kim 等[5]通過播放幽默電影片段，對(duì)被試者進(jìn)行正性情緒刺激，發(fā)現(xiàn)失眠患者的情緒處理網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)，特別是與多巴胺能獎(jiǎng)賞系統(tǒng)有關(guān)的腦區(qū)，如杏仁核、島葉、顳中回和尾狀核，在觀看幽默電影期間，活動(dòng)性明顯增強(qiáng)，類似于過度覺醒表現(xiàn)，提示失眠與情緒處理網(wǎng)絡(luò)功能改變密切相關(guān)。竇社偉等[6]對(duì)失眠患者進(jìn)行空間任務(wù)記憶測(cè)試的任務(wù)態(tài)fMRI 實(shí)驗(yàn)，也觀察到患者額葉，顳葉等情緒處理相關(guān)腦區(qū)的功能異常，這提示失眠患者常伴有情緒控制腦區(qū)及網(wǎng)絡(luò)的功能異常，可能是其易發(fā)生抑郁的潛在病理機(jī)制。值得注意的是，現(xiàn)有的眾多任務(wù)態(tài)fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，腦區(qū)功能的異常變化，往往伴隨著腦區(qū)解剖結(jié)構(gòu)的異常，兩者之間具有潛在的聯(lián)系。

靜息態(tài)fMRI 是被試者在靜息狀態(tài)下進(jìn)行fMRI 掃描的一種實(shí)驗(yàn)方式，具有便捷和準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)，分析方法眾多，被廣泛應(yīng)用于腦功能研究，常用的分析方法有低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）等。Deng 等[7]使用動(dòng)態(tài)低頻振幅（dynamic amplitude of low-frequency fluctuation，dALFF）方法對(duì)MDD 伴發(fā)失眠患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)伴有嚴(yán)重失眠癥狀的抑郁患者與輕度失眠的抑郁患者相比，右側(cè)顳中回和右側(cè)顳上回的dALFF 值降低，dALFF值與HAMD 量表中睡眠評(píng)估得分呈正相關(guān)，提示右側(cè)顳中回及顳上回在MDD 伴失眠病理機(jī)制中發(fā)揮作用。Wu 等[8]發(fā)現(xiàn)MDD 患者前島葉低頻振幅比率（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）顯著降低，且與失眠嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，提示島葉在MDD 患者失眠的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。而根據(jù)腦網(wǎng)絡(luò)的研究發(fā)現(xiàn)，失眠與抑郁共病可能與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN），負(fù)性情緒網(wǎng)絡(luò)（affect network，AN）等有關(guān)。王恩鋒等[9]對(duì)失眠伴抑郁患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了研究，針對(duì)失眠患者的抑郁嚴(yán)重程度，分別設(shè)置失眠伴輕度、中度、無抑郁三組被試者。通過FC 分析發(fā)現(xiàn)，失眠伴抑郁患者與健康者相比，存在明顯的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異常，而在抑郁程度不同的失眠患者之間，也存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能差異，其中海馬旁回的FC 差異與HAMD 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。Gong 等[10]則對(duì)CID 患者的多巴胺能獎(jiǎng)賞系統(tǒng)異常進(jìn)行了研究，基于伏隔核建立全腦功能連接，發(fā)現(xiàn)右側(cè)伏隔核與左側(cè)楔前葉的FC 值與失眠嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)伏隔核與右眶額葉皮層的FC 值與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示了CID 患者多巴胺能獎(jiǎng)賞系統(tǒng)存在功能失調(diào)，可能導(dǎo)致失眠患者合并抑郁癥狀，為失眠的潛在神經(jīng)機(jī)制提供了新的見解。隨著靜息態(tài)fMRI 新技術(shù)的出現(xiàn)，未來采用多模態(tài)fMRI 技術(shù)的研究將會(huì)更好地揭示失眠與抑郁的共病機(jī)制。

3 代謝磁共振成像

磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是利用原子核化學(xué)位移現(xiàn)象，對(duì)腦內(nèi)代謝產(chǎn)物及神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行探測(cè)和定量分析的技術(shù)。較多研究認(rèn)為，失眠及抑郁的發(fā)生與γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸（glutamate，Glu）等代謝產(chǎn)物密切相關(guān)。GABA 是腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)中最常見的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在睡眠和情緒調(diào)控中發(fā)揮重要作用。Shinwondne 等[11]發(fā)現(xiàn)大腦前扣帶皮層GABA 水平與睡眠時(shí)長(zhǎng)之間存在相關(guān)性，睡眠時(shí)長(zhǎng)越短，前扣帶皮層GABA 水平越低，失眠導(dǎo)致的睡眠時(shí)長(zhǎng)縮短，會(huì)引發(fā)前扣帶皮層GABA 水平降低。David 等[12]發(fā)現(xiàn)失眠患者枕葉皮層和前扣帶皮層GABA 減少，在MDD 患者中同樣可以觀測(cè)到，從而推測(cè)失眠與抑郁存在相似的病理機(jī)制。Glu 是大腦中含量豐富的興奮性神經(jīng)代謝物，對(duì)維持大腦興奮和覺醒具有重要作用。Kai 等[13]發(fā)現(xiàn)失眠患者前額葉Glu 水平較高，通過對(duì)患者進(jìn)行晝夜兩次MRS 掃描，發(fā)現(xiàn)Glu 水平在夜間達(dá)到最高峰，反映出失眠癥患者在睡前存在高度覺醒狀態(tài)。Kathleen 等[14]對(duì)PI 患者、MDD 患者、健康對(duì)照者的腦內(nèi)GABA、Glu 和肌酸（creatine，Cr）水平進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)MDD 患者前扣帶皮層Glu/Cr 水平降低，PI 患者頂枕葉皮層Glu/Cr 水平降低，提示失眠及抑郁的發(fā)病與Glu 水平異常有關(guān)。Anna 等[15]對(duì)抑郁共病失眠的青少年腦內(nèi)肌醇（myo-inositol，mI）水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)患者額葉皮層mI 濃度與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)性相關(guān)，與失眠嚴(yán)重程度也呈負(fù)性相關(guān)，且明顯低于健康者，提示額葉皮層mI 濃度與抑郁及失眠的發(fā)病相關(guān)。但是，由于腦部代謝產(chǎn)物易受多種生理因素影響，MRS 實(shí)驗(yàn)結(jié)論通常存在較大的變異性，研究者需要注意控制實(shí)驗(yàn)條件，增加樣本量，以確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有較高的可靠性。

4 小結(jié)

失眠與抑郁的共病機(jī)制復(fù)雜，包含多個(gè)腦區(qū)的異常改變，目前發(fā)現(xiàn)與前額葉、島葉、松果體、海馬、前扣帶回等腦區(qū)的結(jié)構(gòu)及功能改變相關(guān)。未來的研究在以下幾個(gè)方面有較大潛力。①多模態(tài)磁共振研究：CID 及MDD 的發(fā)病存在解剖結(jié)構(gòu)及功能活動(dòng)的多重改變，多模態(tài)研究有助于探索潛在的發(fā)病機(jī)制。②大樣本研究：多中心研究和數(shù)據(jù)共享的發(fā)展，為超大樣本研究提供了支持，將會(huì)明顯提高實(shí)驗(yàn)的可靠性和成果收獲。③機(jī)器學(xué)習(xí)研究：尋找失眠與抑郁共病的有效生物標(biāo)志物結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)，可以實(shí)現(xiàn)疾病嚴(yán)重程度評(píng)估和早期預(yù)警。綜上所述，現(xiàn)有的眾多研究闡述了CID 共病MDD 可能的病理機(jī)制，為下一步研究提供了基礎(chǔ)，隨著更深入研究的開展，具體的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制和雙向作用機(jī)制有望被揭示。MRI 或?qū)?huì)成為一種有效的檢查手段，用于失眠及抑郁的評(píng)估和診斷，指導(dǎo)臨床治療。