益氣活血類方治療糖尿病周圍神經(jīng)病變作用機(jī)制研究進(jìn)展

柴一琳，王國(guó)強(qiáng)，戰(zhàn) 群，王萌萌，王秀閣*

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是臨床常見的糖尿病并發(fā)癥，其具有高發(fā)生率及致殘率，是目前公認(rèn)亟需解決的問題之一，臨床主要表現(xiàn)為四肢末端的麻木疼痛及感覺障礙。DPN 的發(fā)病機(jī)制是由多因素共同作用，關(guān)于DPN 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、微循環(huán)功能障礙、代謝異常、周圍神經(jīng)細(xì)胞凋亡等在DPN 發(fā)病過程中起重要作用。中醫(yī)將DPN 命名為“消渴病痹證”，認(rèn)為本病發(fā)病基礎(chǔ)源于消渴病日久耗傷正氣，導(dǎo)致氣血陰陽虧虛而不榮絡(luò)，虧損日久脈道滯澀致瘀而阻絡(luò)，從而發(fā)展為消渴病痹癥。中醫(yī)益氣活血類藥物通過神經(jīng)-血管-免疫系統(tǒng)，對(duì)血管內(nèi)皮、血流動(dòng)力學(xué)及血液成分的影響來改善血管性的缺血缺氧狀態(tài)，修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞。整理國(guó)內(nèi)外近十年文獻(xiàn)，從中醫(yī)特色的病證結(jié)合與方證對(duì)應(yīng)的角度出發(fā)，通過借助現(xiàn)代藥理研究，對(duì)益氣活血類方治療糖尿病周圍神經(jīng)病變氣虛血瘀證的作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)的論述，從而為以后的機(jī)制的深入研究提供一定的參考，同時(shí)對(duì)臨床用藥起指導(dǎo)作用。

1 抗氧化應(yīng)激

糖尿病患者在高血糖狀態(tài)下，可通過多種途徑使氧自由基增加，從而導(dǎo)致體內(nèi)維持機(jī)體正常活動(dòng)的氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，引起DPN 的發(fā)生發(fā)展，因此抗氧化應(yīng)激反應(yīng)在DPN 治療中至關(guān)重要。臨床中評(píng)估氧化應(yīng)激程度的重要指標(biāo)包括血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-AOC）及同型半胱氨酸（Hcy）等。Hcy 的堆積會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的毒性作用，從而導(dǎo)致出現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙發(fā)生神經(jīng)病變[1]。溫經(jīng)活血方[2]、補(bǔ)氣通絡(luò)膠囊[3]對(duì)DPN 患者氧化應(yīng)激狀態(tài)有改善作用，表現(xiàn)在降低MDA，升高SOD 及T-AOC 水平，且治療作用均優(yōu)于單用甲鈷胺；加味當(dāng)歸芍藥散[4]用于DPN 患者可升高SOD，促進(jìn)氧化應(yīng)激平衡恢復(fù)，提高抗氧化能力；消渴通痹湯[5]在一定程度上可以降低患者Hcy 含量；獨(dú)活寄生湯[6]可明顯降低血清MDA 水平，同時(shí)可明顯升高細(xì)胞內(nèi)具有抗脂質(zhì)過氧化作用的主要內(nèi)源酶谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，認(rèn)為調(diào)節(jié)及改善氧化應(yīng)激損傷為其可能的作用機(jī)制。

2 減輕炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的關(guān)系密切，二者相互促進(jìn)、相互依賴，而炎癥反應(yīng)主要與炎性因子升高密切相關(guān)，隨著炎性因子的升高影響著神經(jīng)的結(jié)構(gòu)、功能及損傷再生修復(fù)。因此，減輕炎癥反應(yīng)在糖尿病周圍神經(jīng)病變的防治中起重要作用。目前，認(rèn)為與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系最密切的炎癥因子包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6、IL-10 及IL-23）、高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血清脂聯(lián)素等。其中IL-10 具有抗炎作用，IL-1β、IL-6、IL-23 具有促炎作用。TNF-α 是炎癥反應(yīng)中非常重要的促炎細(xì)胞因子，可選擇性地針對(duì)周圍神經(jīng)發(fā)生細(xì)胞毒作用，發(fā)生神經(jīng)內(nèi)膜細(xì)胞的損害，使得血管通透性增加及破壞血管神經(jīng)屏障，最終神經(jīng)系統(tǒng)遭受損傷，刺激細(xì)胞分泌IL-1 等炎癥因子，同時(shí)引起內(nèi)皮功能紊亂，加重神經(jīng)損害[7]。因此，TNF-α等炎癥因子在2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用不可忽視。除此之外，IL-6 和TNF-α 等炎癥源性細(xì)胞因子可調(diào)控CRP[8]，刺激血管內(nèi)皮因子釋放，致神經(jīng)組織的血流量減少、缺血甚至壞死及微血管基膜增厚，繼而出現(xiàn)神經(jīng)損害癥狀。加味當(dāng)歸芍藥散[5]聯(lián)合常規(guī)治療可通過降低TNF-α、IL-23 而減輕2 型DPN 患者患者炎癥反應(yīng)。CD40、CD40L 是免疫和炎癥反應(yīng)中重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的分子，可以調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞，而益氣活血通絡(luò)方能升高患者血清IL-10水平，降低CD40、CD40L 及TNF-α 水平，對(duì)炎癥因子有著雙向調(diào)節(jié)作用[9]。消渴痹通膠囊[10]可降低IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平。降糖通絡(luò)片[11]能分別降 低 病 人 血 清TNF-α、IL-1β 及TNF-α、IL-6 的 表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。木丹顆粒[12]可降低hs-CRP 水平，在另一研究[13]中木丹顆粒也可通過抑制炎性細(xì)胞因子IL-6 的表達(dá)、抑制P38MAPK 和ERK/MAPK信號(hào)通路而降低ERK1/2、P38MAPK 水平，激活PI3K/AKT 信號(hào)通路而升高PI3K、AKT 水平等途徑發(fā)揮治療DPN 作用。參芪附子細(xì)辛湯[14]可以升高抗炎細(xì)胞因子血清脂聯(lián)素水平，使得相關(guān)良性級(jí)聯(lián)反應(yīng)增強(qiáng)，改善機(jī)體缺血狀態(tài)。

3 改善血管內(nèi)皮功能

DPN 重要的病理機(jī)制中包括神經(jīng)內(nèi)膜微血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮屏障可以防止大分子物質(zhì)向外擴(kuò)散，內(nèi)皮細(xì)胞通過感知血液中的壓力、炎性信號(hào)等信息后，作出釋放活性物質(zhì)反應(yīng)，以維持血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)[15]。但縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素（ET）、血栓素A2（TXA2）等與舒血管物質(zhì)一氧化氮（NO）等血管活性物質(zhì)分泌失調(diào)，相互拮抗維持的平衡被打破，就會(huì)引起血管內(nèi)皮功能障礙。溫經(jīng)活血方[2]可降低ET-1、TXA2 水平。參芪附子細(xì)辛湯[14]能上調(diào)血清中NO 的含量改善神經(jīng)組織的微環(huán)境及癥狀。消渴痹通膠囊[16]、獨(dú)活寄生湯[17]均可降低ET 水平，升高NO 水平，通過調(diào)節(jié)患者血管內(nèi)皮功能紊亂來達(dá)到藥物治療效果。

4 改善血液流變學(xué)

YAGIHASHI 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的血液流性發(fā)生異常，則纖維蛋白更易于沉積，使得血液處于高凝狀態(tài)，持續(xù)該狀態(tài)下則會(huì)導(dǎo)致血管管腔的狹窄、阻塞及微循環(huán)障礙，促使神經(jīng)組織細(xì)胞的供血供氧不足，最終導(dǎo)致DPN 發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)血瘀證與血液流變性失常、微循環(huán)障礙等有關(guān)[19]。研究[20]表明，活血化瘀中藥具有顯著的抗凝、擴(kuò)血管、降低纖維蛋白原及血小板黏聚性、改善血液流變性及微循環(huán)等作用，能明顯改善DPN 患者血液循環(huán)及血管神經(jīng)功能。臨床評(píng)判DPN 血液流變學(xué)主要指標(biāo)包括全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及血漿纖維蛋白原等[21-22]。

5 營(yíng)養(yǎng)修復(fù)神經(jīng)

DPN 是由多種因素共同導(dǎo)致，最終都會(huì)造成神經(jīng)損傷的結(jié)局，因此通過調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子也成為治療DPN 的一種方式。其中IGFs 主要包括IGF-1 和IGF-2 兩種，因在周圍神經(jīng)組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞中均可檢測(cè)到IGF-1 的存在，而IGF-1 自身作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子也對(duì)感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)具有營(yíng)養(yǎng)和支持作用，進(jìn)而推測(cè)IGF-1 與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生有一定相關(guān)性[23]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）作為蛋白酶，神經(jīng)組織損傷、高血糖狀態(tài)等情況下均可使神經(jīng)元中NSE 釋放入血，使得血清中NSE 升高[24]。并有研究[25]表明，NSE 可作為診斷、篩查DPN 的新興生物學(xué)標(biāo)志。益氣活血通絡(luò)方[26]可降低NSE、升高IGF-1。維生素D 缺乏可通過損害周圍神經(jīng)細(xì)胞及減緩神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，加重DPN 的發(fā)生發(fā)展[27]。維生素D 在人體內(nèi)主要以血清25-羥維生素D3 的形式存在，是目前評(píng)價(jià)維生素D 營(yíng)養(yǎng)狀況公認(rèn)的金指標(biāo)[28]。同時(shí)多項(xiàng)研究顯示，血清25-羥維生素D3可以作為DPN 預(yù)測(cè)因子。加味黃芪桂枝五物湯[27]可通過升高血清25-羥維生素D3 從而改善DPN 患者生活水平，血清25-羥維生素D3 可能是加味黃芪桂枝五物湯改善DPN 的潛在靶點(diǎn)。BDNF 對(duì)神經(jīng)元的增殖、分化中起著重要作用，并可以防止神經(jīng)元發(fā)生變性、壞死，且在神經(jīng)損傷后修復(fù)有重要作用，從而證明BDNF 與DPN 發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)[29]。參芪附子細(xì)辛湯[14]、加味當(dāng)歸芍藥散[4]通過升高BDNF 促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)。VEGF 主要作用于全身的血管內(nèi)皮細(xì)胞，在神經(jīng)組織的發(fā)育起重要作用，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管通透性等功能，可通過影響神經(jīng)組織血流量對(duì)外周神經(jīng)組織起保護(hù)作用[30]。消渴痹通膠囊[31]可升高VEGF。

6 激活經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路

研究[32]表明，在高糖環(huán)境下會(huì)引起經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路的相關(guān)基因表達(dá)發(fā)生變化，進(jìn)一步加重糖脂代謝紊亂。趙亞男等[33]發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠Wnt/β-catenin信號(hào)通路中的mRNA 和蛋白表達(dá)量顯著降低，可導(dǎo)致潰瘍愈合時(shí)間變長(zhǎng)。張珍等[34]予DPN 小鼠Wnt信號(hào)通路抑制劑XAV-939，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典Wnt 通路相關(guān)基因c-myc、β-catenin、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）mRNA 的表達(dá)量較模型組降低，故而推斷DPN 與抑制經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路相關(guān)。張珍[35]另一項(xiàng)研究顯示，與正常人組比較，DPN 患者經(jīng)典Wnt 通路下游基因c-myc、β-catenin、cyclinD1 的表達(dá)量明顯降低，負(fù)性調(diào)控分子DKK1 的表達(dá)量明顯升高，提示DPN 的發(fā)生發(fā)展可能與經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路功能降低相關(guān)。劉曼曼等[36]探究黃芪桂枝五物湯對(duì)激活經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯可能通過激活經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路，下調(diào)DKK1mR-NA 表達(dá)，上調(diào)β-catenin、cyclinD1、c-cmycmRNA 表達(dá)，從而促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)、再生及保護(hù)作用。

7 改善糖脂代謝

高血糖可通過多種途徑引起糖尿病患者外周神經(jīng)損傷[37]，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展也離不開血脂紊亂，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的高脂血癥就可導(dǎo)致外周神經(jīng)功能障礙[38-39]?？崭寡牵‵PG）、餐后2 h 血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）等作為糖脂代謝的主要標(biāo)志性指標(biāo)，與DPN 關(guān)系密切。多數(shù)研究通過比較治療前后代謝指標(biāo)的改善情況來判定藥物的有效性，通常表現(xiàn)為FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C 的 降 低 及HDL-C 的升高。獨(dú)活寄生湯[40]對(duì)糖脂代謝指標(biāo)均有改善。除此之外，也存在單獨(dú)改善糖代謝指標(biāo)或脂代謝指標(biāo)的研究。

8 改善多元醇代謝途徑

在長(zhǎng)期高血糖狀況下，則會(huì)引起葡萄糖的旁路代謝，即多元醇通路的激活，與之相關(guān)有醛糖還原酶（AR）和山梨醇脫氫酶兩個(gè)關(guān)鍵酶，葡萄糖可被AR 催化為山梨醇，山梨醇可再經(jīng)山梨醇脫氫酶催化成果糖，然而神經(jīng)組織不能利用果糖，使得山梨醇及果糖大量堆積，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性甚至壞死；高血糖也可導(dǎo)致Na+/K+泵的功能異常，Na+-K+-ATP酶活性下降，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯、神經(jīng)脫髓鞘及軸索變性等一系列病理變化，最終發(fā)展成為DPN，消渴痹通膠囊[23]能夠激活Na+-K+-ATP 酶活性、抑制DPN 患者AR 活性，提示消渴痹通膠囊可能通過改善多元醇代謝發(fā)揮作用。

9 小結(jié)

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展由多種不良因素共同參與，各個(gè)因素間聯(lián)系密切、交錯(cuò)復(fù)雜。抗氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、改善血液流變學(xué)、營(yíng)養(yǎng)修復(fù)神經(jīng)、激活經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路、改善糖脂代謝、改善多元醇代謝途徑旨在改善神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。益氣活血類方對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變氣虛血瘀證的治療具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的整體優(yōu)勢(shì)，且不良效果小。但目前益氣活血類方劑組方靈活，缺乏一定規(guī)范性的應(yīng)用指南，而有關(guān)方劑作用機(jī)制復(fù)雜，缺乏進(jìn)一步的深入研究。加強(qiáng)研究中醫(yī)方劑作用機(jī)制，明確用方的靶向性，也成為未來研究益氣活血類藥物治療糖尿病周圍神經(jīng)病變氣虛血瘀的一個(gè)重要的方向。