卵巢早衰中西醫(yī)病因病機(jī)及治療研究進(jìn)展

柳曉亮，劉一鳴，蘇 原，連 方

（1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250011）

卵巢早衰（POF）好發(fā)于女性群體（年齡40歲），本病主要特征以低雌激素、高促性腺激素為主，屬于卵巢功能減退，閉經(jīng)、圍絕經(jīng)期、不孕等癥狀是本病所具有的臨床表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，原發(fā)性閉經(jīng)中POF 占10%～28%，繼發(fā)性閉經(jīng)中POF 占4%～18%[2]。另外，在普通人群中，40 歲以前POF 發(fā)生率為 1%，30 歲以前POF 發(fā)生率為 0.1%，20 歲以前POF 發(fā)生率為0.01%[3]。有研究[4]顯示，POF 會(huì)影響至少1%～3%的成年女性，且逐年增高，成為誘發(fā)不孕癥的重要因素之一。在中醫(yī)理論中，其并沒(méi)有卵巢早衰的說(shuō)法，基于臨床癥狀，該病應(yīng)屬于“不孕”“閉經(jīng)”“年未老而經(jīng)水?dāng)唷钡确懂燵5]。中醫(yī)對(duì)于此類(lèi)疾病的治療方法較多，還可以中西醫(yī)結(jié)合治療，臨床療效較單一治療較好。

1 西醫(yī)對(duì)POF 致病因素的研究進(jìn)展

1.1 遺傳學(xué)因素

有研究[6]顯示，10%的POF 患者存在卵巢早衰或過(guò)早絕經(jīng)的家族史，還與X 染色體異常密切相關(guān)，可能也和染色體基因突變有關(guān)。X 染色體異常一般可分為兩種，第一種指的是數(shù)目異常，通常指的是X 單體、三倍體或缺失等。另一種為結(jié)構(gòu)異常，是指X 染色體出現(xiàn)倒置、易位等現(xiàn)象[7]。以Turner 綜合征最為常見(jiàn)，這部分患者表現(xiàn)為嬰兒型生殖器、小陰唇發(fā)育不良、小子宮、第二性征不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)或青春期發(fā)育停滯伴繼發(fā)性閉經(jīng)、不育等[8]。此外，有研究表明脆性X 型智力遲鈍1（FMR1）[9]、種系α 因子（FIGLA）[10]、新生兒卵巢同源盒基因（NOBOX）[11]、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（BMP15）和生長(zhǎng)分化因子9（GDF9）[12]、卵泡刺激素受體（FSHR）[13]、叉頭箱L2（FOXL2）[14]、lncRNA HCP5[15]等基因突變也與POF 的發(fā)生關(guān)系密切。

1.2 免疫因素

在POF 患者中已經(jīng)觀察到與免疫相關(guān)因子的改變，例如CD4+/CD8+比率的變化以及抗卵巢抗體（AOA）、抗透明帶抗體（AZPA）、抗心磷脂抗體（ACA）、抗核抗體（ANA）、抗甲狀腺抗體（ATA）等的高數(shù)值，但與免疫相關(guān)因素對(duì)POF 的發(fā)病機(jī)理仍然不明確。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，自身免疫性疾病可導(dǎo)致4%～30%的POF 病例發(fā)生[16]，與POF 相關(guān)的常見(jiàn)的自身免疫性疾病有甲狀腺功能減退、自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能不全、自身免疫性多腺體綜合征（APS）和自身免疫性 Addison 病[17]。也有研究[18]顯示，POF 還與許多其他免疫性疾病相關(guān)，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥等。對(duì)免疫性POF 的認(rèn)識(shí)可以理解為是基于AOA、ZPAb、ANA 等免疫相關(guān)因子異常，以淋巴細(xì)胞性卵巢炎為病理表現(xiàn)，伴隨其他自身免疫性疾病的綜合病癥。

1.3 醫(yī)源學(xué)因素

性腺組織的醫(yī)源性損傷主要與暴露于放療或化療藥物的腫瘤患者有關(guān)，腫瘤治療導(dǎo)致POF 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著青春期后年齡的增長(zhǎng)而增加[19]。白消安、環(huán)磷酰胺（CTX）、順鉑等是常見(jiàn)的化療藥物。CTX對(duì)生殖細(xì)胞的失活可起到誘導(dǎo)作用，使生殖細(xì)胞與間質(zhì)支持細(xì)胞間的相互作用發(fā)生停止，最終使無(wú)增殖的體細(xì)胞產(chǎn)生退化。順鉑呈劑量依賴(lài)性，卵巢黃體化顆粒細(xì)胞進(jìn)一步凋亡，借助黃體化顆粒細(xì)胞上雌激素的受體-β 的下調(diào)，進(jìn)而對(duì)卵巢黃體化顆粒細(xì)胞活性產(chǎn)生影響，而下調(diào)促卵泡激素受體的表達(dá)也可達(dá)到相同的目的，進(jìn)而引發(fā)卵巢毒性[20]。手術(shù)也可能直接導(dǎo)致POF 發(fā)生，盆腔內(nèi)手術(shù)不僅對(duì)卵巢組織造成損傷，也會(huì)對(duì)卵巢血管造成直接損傷，如子宮內(nèi)膜異位癥等手術(shù)，卵巢功能一旦受到傷害，可誘導(dǎo)POF 的發(fā)生。有研究[21]報(bào)道，腹腔鏡下雙側(cè)子宮內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致2.4%的病例卵巢過(guò)早功能不全，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)與血清抗苗勒氏管激素（AMH）下降和卵巢儲(chǔ)備減少有關(guān)。

1.4 環(huán)境、感染因素

在工業(yè)化快速發(fā)展的背景下，生活環(huán)境中有害物質(zhì)增多，如雙酚A、多環(huán)芳烴、多氯聯(lián)苯、有機(jī)農(nóng)藥甲氧氯、二惡英、染料木黃酮等等。環(huán)境污染物和毒素也可能在POF 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，對(duì)卵巢的影響可能以多種方式，且具有破壞性[22]。有研究[23]顯示，六價(jià)鉻（CrⅥ）通過(guò)增加細(xì)胞色素C和降低半胱氨酸蛋白酶caspase-3 水平來(lái)增加線粒體介導(dǎo)的顆粒細(xì)胞凋亡，同時(shí)減少抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)，卵泡閉鎖增多，促使POF 的發(fā)生。王睿等[24]對(duì)POF 相關(guān)發(fā)病因素進(jìn)行探究，結(jié)果顯示吸煙與POF的發(fā)生具有密切的關(guān)系。煙草在燃燒時(shí)，大量尼古丁可被釋放，被釋放的還有多環(huán)芳香族烴類(lèi)物質(zhì)，這些有毒物質(zhì)會(huì)營(yíng)造有毒的環(huán)境，這種環(huán)境或造成細(xì)胞進(jìn)行性死亡，從而減少成熟卵目細(xì)胞數(shù)目，患者的雌激素生成遭到抑制，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等癥狀。香煙中的有害成分，加快了卵泡的閉鎖，或使原始卵泡數(shù)量減少，進(jìn)而形成卵巢衰竭。對(duì)POF病理因素分析研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，腮腺炎病史與結(jié)核病史也與POF 的發(fā)生相關(guān)，女性之所以引發(fā)POF，可能與水痘、化膿性等盆腔炎密切相關(guān)，其的引發(fā)亦與其他感染病史具有密切的相關(guān)性，但其發(fā)病機(jī)制并不清楚[27]。

1.5 代謝障礙、心理因素

有研究[28]發(fā)現(xiàn)，17α-羥化酶缺乏癥與POF 發(fā)生有關(guān)，性激素的合成具有一定的障礙，主要是17，20-裂解酶的缺乏所致，高促性腺激素血癥主要因反饋性所致，這種情況下，使得卵泡閉鎖處于加快狀態(tài)，進(jìn)而引起半乳糖血癥[29]，半乳糖代謝障礙之所以發(fā)生，主要是因?yàn)榘肴樘?1-磷酸鹽尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）的缺乏，卵巢組織發(fā)生纖維化，卵子數(shù)量對(duì)應(yīng)減少，這時(shí)容易發(fā)生POF。POF 與抑郁、焦慮等負(fù)面情緒密切相關(guān)。一項(xiàng)國(guó)外研究[30]顯示，約43%的POF 患者報(bào)告有抑郁病史，其中26%在POF 診斷前5 年發(fā)生過(guò)抑郁。這一臨床證據(jù)表明，慢性心理應(yīng)激，包括焦慮和抑郁，可能損害了女性卵巢功能導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢功能軸紊亂，引起生殖內(nèi)分泌水平紊亂。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家[31]表示，女性容易患上POF，可能與從事腦力勞動(dòng)密切相關(guān)，高學(xué)歷也是誘發(fā)POF 的危險(xiǎn)因素，根本原因在于女性的精神長(zhǎng)期處于緊張狀態(tài)下，生活方面極度不規(guī)律。黃青霞等[32]對(duì)職業(yè)女性POF 患者進(jìn)行影響因素調(diào)查發(fā)現(xiàn)，精神質(zhì)、任務(wù)模糊和任務(wù)界限不清為職業(yè)女性POF 的危險(xiǎn)因素。

2 中醫(yī)POF 病因病機(jī)及臨床治療進(jìn)展

2.1 中醫(yī)POF 病因病機(jī)

腎之精血充盈乃是月經(jīng)來(lái)潮的根本?！度f(wàn)氏婦人科》云“女子無(wú)子，多因經(jīng)候不調(diào)……此調(diào)經(jīng)為女子種子緊要也?！保瑥?qiáng)調(diào)了月經(jīng)規(guī)律對(duì)女子孕育的重要性。陳素庵《婦科補(bǔ)解》記載：“婦人善怒多郁，肝氣郁而不舒故也……血隨氣以升降上下，安得不經(jīng)閉乎？”，肝藏血，腎藏精，精血同源，肝郁則腎郁，經(jīng)水逾期而不來(lái)?！短m室秘藏》云：“婦人脾胃久虛，或形贏氣血俱衰，而致經(jīng)水?dāng)嘟^不行?！逼楹筇熘荆瑲庋?，脾虛則生化無(wú)源，無(wú)以濡養(yǎng)先天之腎精，腎精匱乏則經(jīng)水無(wú)源而斷。古代醫(yī)家運(yùn)用臟腑理論，注重疏肝、健脾以滋腎，使腎精溢、經(jīng)水按時(shí)以來(lái)、而孕育成。現(xiàn)代醫(yī)家在借鑒古代醫(yī)家認(rèn)識(shí)“不孕”“閉經(jīng)”“血枯”等病機(jī)的理論基礎(chǔ)上，認(rèn)識(shí)到腎虛是POF 的基本病機(jī)。夏桂成教授[33]根據(jù)其多年臨床經(jīng)驗(yàn)提出了“心不寧則腎不實(shí)”“心不靜則陰不足”的理論認(rèn)識(shí)，認(rèn)為“心腎不交”是POF 的主要病機(jī)，治療以“交濟(jì)心腎，調(diào)心為主”的原則，為POF 治療開(kāi)辟了新的思路。柴松巖教授[34]則表示，POF 的病理根源是腎虛，持續(xù)病理狀態(tài)為脈絡(luò)瘀滯，并提出了“補(bǔ)肺啟腎”的理論認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)POF 的臨床治療。尤昭玲教授[35]獨(dú)創(chuàng)冰山理論，認(rèn)為POF 患者卵巢中的擔(dān)當(dāng)卵泡雖已凋亡耗竭，但位于卵巢基質(zhì)的始基卵泡，猶如沉睡于冰山之下，尚有調(diào)泡喚泡之機(jī)，先天之本已盡，而后天之本可資也。強(qiáng)調(diào)以脾胃受納運(yùn)化之水谷精微，轉(zhuǎn)化為精血，彌補(bǔ)先天之腎精不足，暖巢養(yǎng)泡，通補(bǔ)兼施。張玉珍教授[36]又認(rèn)為腎脾虧虛，肝郁血瘀是POF 病因病機(jī)的本質(zhì)，使腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能早衰。肖承悰教授[37]也提出腎虛為POF 之根源，血虛為之基礎(chǔ)，沖脈虛衰為本病之關(guān)鍵的理論認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)代醫(yī)家從臨床癥狀、臟腑理論、病理基礎(chǔ)出發(fā)，認(rèn)識(shí)到POF 病因病機(jī)的復(fù)雜性，在強(qiáng)調(diào)腎虛為其基本病因病機(jī)的基礎(chǔ)上，考慮其他臟腑功能失調(diào)、病理因素對(duì)腎臟的影響。

2.2 中醫(yī)治療POF 臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

2.2.1 中藥治療POF 在POF 臨床治療中，經(jīng)典名方如左歸丸、二仙湯等運(yùn)用較多，晏文娉等[38]臨床研究顯示，加味左歸丸聯(lián)合克齡蒙在改善POF 患者中醫(yī)癥候積分，促卵泡生成素（FSH）、雌激素（E2）、黃體生成素（LH）性激素水平有較好的療效，并降低了臨床不良事件的發(fā)生率。徐晗[39]研究二仙湯加味治療更年期綜合征，治療后E2、FSH、LH 水平均明顯改善，血管舒縮癥狀、心理狀態(tài)、生理狀態(tài)評(píng)分均明顯下降，提高了臨床治療效果，改善了患者生活質(zhì)量。除對(duì)經(jīng)典名方的運(yùn)用之外，中藥循期陰陽(yáng)序貫療法[40]也是臨床治療POF 的方法之一，以“陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)”“藏瀉理論”為基礎(chǔ)，月經(jīng)周期在每一個(gè)階段均遵循者陰陽(yáng)消長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化的基本特點(diǎn)。連方教授[41]認(rèn)為，卵巢早衰所具有的病機(jī)包括腎虛沖任失養(yǎng)，多兼肝郁、血虛，治療上以補(bǔ)腎調(diào)肝、養(yǎng)血活血為原則。月經(jīng)周期自身遵循著陰陽(yáng)消長(zhǎng)的規(guī)律，根據(jù)此規(guī)律加以主方隨癥加減有助于促進(jìn)卵泡發(fā)育，使得月經(jīng)周期得以恢復(fù)正常。在輔助生殖治療不孕癥中可以有效提高卵泡發(fā)育同步性及卵母細(xì)胞質(zhì)量，減少患者在輔助生殖中促性腺激素（Gn）用量及Gn使用天數(shù)，增加獲卵數(shù)及胚胎利用率，獲得較好的治療結(jié)局。趙麗娜等[42]總結(jié)崔曉萍教授運(yùn)用左歸丸、右歸丸陰陽(yáng)貫療法治療卵巢早衰，經(jīng)后期（卵泡期）用左歸丸加減，補(bǔ)腎滋陰；經(jīng)間期（排卵期）自擬補(bǔ)腎助陽(yáng)、活血理氣方藥；經(jīng)前期（黃體期）用右歸丸加減，補(bǔ)腎助陽(yáng)、陽(yáng)中求陰；月經(jīng)期（子宮內(nèi)膜脫落期）用桃紅四物湯加減，溫通化瘀、引血下行。在卵巢早衰及卵巢儲(chǔ)備功能低下的臨床治療上取得了一定的療效。吳海燕等[43]對(duì)40 例POF 患者應(yīng)用補(bǔ)腎活血疏肝湯治療后，患者的總有效率高達(dá)95%，臨床性欲下降、陰道干澀、腰骶酸軟疼痛癥狀明顯低于治療前，半年內(nèi)的月經(jīng)復(fù)潮率可達(dá)45%。提示補(bǔ)腎活血疏肝湯能夠緩解腎虛肝郁型POF 患者的臨床癥狀，提高月經(jīng)復(fù)潮率，整體療效提高。沈莉麗[44]運(yùn)用補(bǔ)腎疏肝方聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療20 例腎虛肝郁證型POF 患者的臨床對(duì)照研究顯示，其對(duì)患者月經(jīng)情況具有很好的改善效果，緩解患者臨床癥狀，能夠改善性激素水平，對(duì)卵巢功能可起到較好的修復(fù)作用，患者的心理狀態(tài)佳。

2.2.2 針灸治療POF 針灸治療POF 的研究不僅僅是從臨床癥狀，性激素水平的改善，POF 病理機(jī)制改善的研究。姚敏等[45]臨床研究顯示，針刺能夠促使POF 患者月經(jīng)來(lái)潮，能有效調(diào)控患者LH、FSH、E2的水平，改善垂體及卵巢內(nèi)分泌。張毅敏等[46]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療可以上調(diào)POF 大鼠PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路的相關(guān)蛋白表達(dá)量，E2分泌恢復(fù)至正常水平，恢復(fù)卵巢功能。張琴等[47]研究發(fā)現(xiàn)，針刺對(duì)Th1/Th2 的比值具有明顯的調(diào)控意義，能夠使細(xì)胞免疫與體液免疫相互平衡。針灸治療POF 的機(jī)制研究也證實(shí)了可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢（Hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）軸功能，提高卵巢儲(chǔ)備功能等[48]。

3 西醫(yī)治療POF 臨床研究進(jìn)展

3.1 激素替代治療

激素替代療法（HRT）模擬生理周期，補(bǔ)充雌孕激素作用于靶器官，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟，恢復(fù)排卵功能。月經(jīng)周期恢復(fù)，改善雌激素缺乏相關(guān)癥狀，可降低心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等POF 并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，HRT 主要依靠垂體的反饋機(jī)制，從而影響垂體促性腺激素的分泌，對(duì)生殖內(nèi)分泌功能起到較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。但不能有效恢復(fù)卵巢功能，患者停藥后病情易復(fù)發(fā)[49]，且長(zhǎng)期使用可能會(huì)增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[50]。

3.2 促排卵治療

對(duì)于一些年輕患者而言，其往往有生育需求，對(duì)其進(jìn)行HRT 治療的同時(shí)需要使用外源性促性腺激素，增加卵巢敏感性，促進(jìn)卵泡的發(fā)育成熟及排出。促排卵療法會(huì)增加POF 患者的妊娠率，但也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如多胎妊娠，或高排卵率而低受孕率的情況[27]。也會(huì)增加原始卵泡的消耗，進(jìn)一步加重卵巢功能的衰退。

3.3 干細(xì)胞移植

干細(xì)胞治療有望恢復(fù)POF 患者的卵巢功能和生育能力，干細(xì)胞具有自我更新能力，可無(wú)限增殖、分化未分化細(xì)胞[51]。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是從多種組織中分離出來(lái)的成體干細(xì)胞（ASC）的一個(gè)亞群，包括骨髓、脂肪組織、經(jīng)血、臍帶、羊水和胎盤(pán)[52]。干細(xì)胞治療POF 的機(jī)制可能是干細(xì)胞通過(guò)歸巢、分化和旁分泌刺激發(fā)揮其治療作用。趙淑穎等[53]研究顯示，人臍間充質(zhì)干細(xì)胞有助于改善POF 小鼠的AMH 水平，降低FSH 水平，能對(duì)卵泡的生長(zhǎng)起到促進(jìn)作用，能有效的修復(fù)卵巢內(nèi)分泌功能。

3.4 其他療法

對(duì)于年輕的腫瘤患者，借助冰凍技術(shù)對(duì)患者的生殖功能進(jìn)行保留。但冷凍后的復(fù)蘇以及移植后療效還有待進(jìn)一步研究評(píng)估。對(duì)于遺傳因素造成的POF 患者，可借助基因工程技術(shù)向靶細(xì)胞或靶組織中導(dǎo)入外源基因片段，使致病基因缺陷得到糾正和填補(bǔ)，有效抑制異?；虻谋磉_(dá)，從而延緩POF進(jìn)程?；蛑委烶OF 還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，贈(zèng)卵療法是目前有效的方法。有研究[51]顯示，體外活化（IVA），線粒體活化，外泌體治療，生物材料和卵巢內(nèi)輸注富血小板血漿（PRP）等新技術(shù)，可能會(huì)成為POF突破性治療的新方法。但都處于實(shí)驗(yàn)階段，其療效和安全性須在臨床治療選擇之前得到證實(shí)。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療POF 不僅能提高治療的整體效果，還可以減少激素類(lèi)藥物使用的劑量，減少不良反應(yīng)。董曉英等[54]研究顯示，在POF 患者的治療中應(yīng)用毓麟珠配合激素加以治療，患者的全身癥狀得到明顯改善，患者的卵巢功能能夠得到修復(fù)，臨床效果理想。方曉紅等[55]研究清心滋腎湯輔助激素治療心腎不交型POF 患者臨床顯示，可有效緩解臨床癥狀，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)，并有助于改善血清激素水平。

5 小結(jié)

隨著現(xiàn)代社會(huì)的高速發(fā)展，女性人群工作、生活壓力增大，生活環(huán)境中有害物質(zhì)增多，女性生育年齡推遲等因素影響，女性卵巢功能減退、不孕癥的發(fā)病率在逐年上升。POF 屬于婦科內(nèi)分泌疾病，臨床治療困難，療效不佳。西醫(yī)對(duì)POF 發(fā)病機(jī)制的深入研究為其治療提供了多種選擇，但臨床運(yùn)用難度大，且大多還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床治療方法有限。中醫(yī)認(rèn)為POF病因病機(jī)以腎虛為主，兼以肝郁、脾虛、血瘀。臨床治療以補(bǔ)腎填精為主，兼以疏肝、健脾、活血、寧心等，恢復(fù)月經(jīng)周期，改善臨床癥狀。中西醫(yī)結(jié)合治療是目前選擇最多的，也是臨床療效較好的方案。POF 病因病機(jī)復(fù)雜，可供選擇的方案受到經(jīng)濟(jì)、倫理技術(shù)等各方因素限制，但隨著中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)、輔助生殖技術(shù)、生物工程技術(shù)的發(fā)展，POF 患者的治療前景是可期的。