體外循環(huán)肺損傷機制與肺保護策略研究進展

常 影，劉澤雄，季曉鵬，劉鐵成*，任 姍

（1.吉林大學第二醫(yī)院麻醉科，長春 130041；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六四醫(yī)院，長春 130061）

體外循環(huán)技術（CPB）作為心血管外科順利開展直視下心臟手術的一項重要支持技術，從誕生至今幫助外科醫(yī)生完成了許多高難度的心臟手術，挽救了無數(shù)患者的生命，隨著CPB 技術的不斷進步和手術技術的改進，心臟手術術后并發(fā)癥的發(fā)生率應該是很低的[1]。然而CPB 術后肺損傷的發(fā)生率卻相當高，達到了20%～35%。嚴重者會引起低氧血癥和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），死亡率高達37.5%[2-3]，常常預后不良，對患者造成持續(xù)的精神和身體負擔，嚴重影響生活質量。

1 CPB 肺損傷機制

CPB 肺損傷機制十分復雜，目前仍沒有準確答案。被廣泛接受的有全身炎癥反應綜合征（SIRS）、肺缺血-再灌注損傷（I/R injury）、氧自由基（ROS）。

1.1 全身炎癥反應綜合征（SIRS）

SIRS 是通過血小板、中性粒細胞和巨噬細胞以及級聯(lián)反應（凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)）的激活，導致內皮滲透性增加，造成血管和臟器實質損傷[4]。CPB 期間，血液與人工管道系統(tǒng)摩擦接觸、肝素的使用、以及手術刺激、麻醉對血液系統(tǒng)的損傷都可以激活補體系統(tǒng)。補體可以促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞對組胺等炎癥介質的釋放，導致肺上皮細胞通透性增加和血管擴張[5]，造成肺水腫。在白細胞介素（IL-8）的趨化作用和C5a 誘導下，中性粒細胞表面的CD18 和CD11b 粘附分子表達增加[6]。被激活的中性粒細胞釋放蛋白分解酶和無氧自由基，直接或間接損傷內皮細胞，加速了肺血管內皮細胞的凋亡，導致肺內分流增加和肺血管阻力增加，肺部通透性增加，出現(xiàn)肺間質水腫[7]。

1.2 肺缺血—再灌注損傷（I/R injury）

肺擁有肺動脈和支氣管動脈的雙重血液供應，這種生理結構也使得肺臟更容易發(fā)生I/R injury。據(jù)報道，在生理條件下支氣管動脈血流占肺部總血流量的3%～5%[8]。CPB 期間，來自肺動脈的血流被完全切斷，肺部的細胞代謝完全依賴于支氣管動脈的血液供應，肺臟處于一種供血不足的狀態(tài)；另外，CPB 的低溫處理使肺部溫度相對較高，ATP 和肺表面活性物質也會受到影響，最終，使肺部處于缺氧和相對高代謝狀態(tài)，內皮細胞容易受到損傷。升主動脈開放后，大量新鮮血液重新灌注肺部，血管內皮細胞產(chǎn)生大量細胞毒性酶，如髓過氧化物酶（MPO），大量氧自由基釋放，造成肺缺血-再灌注損傷[9]。有研究[10-11]表明，導致Na+泵失活和Ca2+過載的缺血-再灌注損傷是引發(fā)肺組織損傷的重要因素。除此之外，缺血—再灌注損傷導致的NO合成減少也可以介導肺實質細胞的損傷[12]。

1.3 氧自由基（ROS）

SIRS、手術創(chuàng)傷和缺血后的再灌注在氧化應激反應中發(fā)揮著重要作用，它們啟動了一系列生化反應，產(chǎn)生了大量的氧自由基[13]。ROS 水平的迅速升高會導致脂質、蛋白質和DNA 等各種細胞分子的實質性損害[14]。另外，ROS 也會導致細胞色素C（CytC）的產(chǎn)生和線粒體膜的破壞，破壞肺泡屏障，導致肺泡上皮細胞的凋亡[15]。

2 CPB 非藥物肺保護策略

2.1 肺保護性通氣

肺保護性通氣（lung protective ventilation，LPV）指低潮氣量和呼氣末正壓通氣，最初是應用于ICU 治療患者肺功能不全的通氣手段。近年來，出于對治療與預防CPB 肺損傷的目的，越來越多臨床醫(yī)生開始將其應用于術前肺功能正常的外科患者[16]。LPV 主要通過個體化、適當?shù)暮魵饽┱龎和獗苊庵芷谛苑闻菟荩S持肺開放，防止肺容量減少[17]，但也可能導致通氣的肺泡在塌陷的肺泡交界處循環(huán)開啟和關閉，從而增加遠端空氣通道和肺泡的剪切應力損傷。DANIEL 等[18]的研究結果顯示，呼氣末正壓通氣有助于改善肺順應性，提高氧和指數(shù)，降低低氧血癥的發(fā)生率。LPV 同樣也可安全應用于接受CPB 的兒童當中，可有效改善嬰兒的氧合與肺泡通氣，減少肺內分流，對術后肺部并發(fā)癥及預后影響小[19]。但也有不少研究[20-21]顯示，CPB 期間LPV 保護策略與常規(guī)雙肺塌陷相比較，沒有顯示出任何優(yōu)勢，反而提出了更高的技術要求。

2.2 肺動脈灌注

CPB 期間的肺動脈灌注已被證明可改善術后氧合和肺順應性，減少炎癥反應，并對血流動力學有積極影響，可縮短插管時間和ICU 停留時間[22]。為了完成肺動脈灌注，常需要額外一根或兩根插管（肺動脈或肺靜脈）[23]。低溫組氨酸-色氨酸-酮戊二酸（HTK）溶液是一種細胞外的保存溶液，用于器官移植[24]，還可以用作停搏劑。CPB 期間HTK 肺灌注可能提供一些必要的底物，以抵消缺血-再灌注損傷，防止嚴重的能量消耗，并改善ROS 的產(chǎn)生。

2.3 麻醉方式的選擇

揮發(fā)性麻醉藥的使用已被證實具有心肌保護作用，2019 年歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）/歐洲心胸麻醉學協(xié)會（EACTA）/歐洲心血管灌注委員會（EBCP）建議在CPB 手術期間使用揮發(fā)性麻醉藥進行麻醉管理[25]。有研究[26]表明，七氟醚后處理可以通過激活PI3K/Akt 減輕細胞凋亡，從而保護肺結構和功能。NO 同樣具有減輕肺臟缺血-再灌注損傷的能力[27]，使用吸入性NO 可以在CPB 手術中保護心臟和肺免受損傷。PICHUGIN 等[28]采用新技術使用吸入性NO，包括在整個CPB 期間輸送，以及肺動脈灌注和通氣，證實在臨床上對心臟和肺部具有顯著的保護作用。

3 CPB 藥物保護策略

3.1 右美托咪定

右美托咪定是一種α2 腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和一定的鎮(zhèn)痛作用，對呼吸功能有輕微抑制[29]。最初被批準應用于成人患者的ICU鎮(zhèn)靜，但在最近這幾年中的臨床實踐當中，應用范圍逐漸擴大。右美托咪定可以通過下調Caspase-3 蛋白表達，緩解腸缺血-再灌注損傷，并且呈現(xiàn)出一定的劑量依賴性[30]。既往也已經(jīng)有研究[31]表明，右美托咪定能夠減輕大鼠肺組織的缺血-再灌注損傷，可能與抑制炎癥反應與氧化應激有關。曹舸等[32]研究同樣得出了右美托咪定可以有效減輕CPB 期間肺損傷的結論，并推測PI3K/Akt 信號通路相關的Caspase-3/9 蛋白可能是重要的作用靶點。

3.2 烏司他丁

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可以抑制全身炎癥細胞因子的升高，促進抗炎因子的釋放，對心、肺、腎等主要器官產(chǎn)生保護作用[33]。大劑量烏司他丁可改善主動脈瓣手術患者CPB 術后及ICU 早期的肺氧合[34]，降低血漿促炎細胞因子水平，提高抗炎細胞因子水平，縮短插管時間和機械通氣時間[33]。姚雷等[35]的研究結果顯示，烏司他丁可降低CPB 患者術后IL-6、IL-8 水平，推測烏司他丁能夠改善術后氧合，減輕CPB肺損傷可能與減輕氣道炎癥反應相關。

3.3 多巴胺

多巴胺常在CPB 術后用低至中等劑量來增加心排血量，改善術后心臟功能。除此之外，多巴胺還被證實可以通過降低支氣管平滑肌張力來改變肺力學，從而降低氣道阻力[36]。在最新的一項研究[37]中發(fā)現(xiàn)，多巴胺對于氣道功能的有利影響可能與改變了通氣血流比（V/Q）有關，多巴胺在不影響生理性死腔或肺內分流的情況下，可以有效改善CPB 引起的有害的肺力學變化，緩解氣道壓力，改善通氣。

3.4 糖皮質激素

糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制、抗過敏等作用，因此也被用于改善CPB 肺損傷，通過減輕SIRS 來降低肺損傷[38]。但全身應用糖皮質激素會引起免疫抑制和高血糖，所以仍舊存在爭議[39]。在實驗研究中，發(fā)現(xiàn)吸入布地奈德可減少IL-6 的全身表達，減少急性肺損傷[40]。在GAO 等[41]的研究中，布地奈德可以顯著改善CPB 后的呼吸力學，降低肺泡灌洗液和血清中促炎因子的水平，增加抗炎因子的水平，縮短機械通氣時間，有效改善CPB 后的呼吸功能。

3.5 中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑

常用的西維來司鈉，具有清除ROS、減輕炎癥反應的作用。NICOLE 等[42]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，在CPB 開始前給予中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑和內皮屏障調節(jié)劑可以有效減輕CPB 后水腫，尤其是肺水腫。

3.6 其他藥物

目前，也有研究嘗試將不同的藥物應用于CPB肺保護的進程中來。血必凈注射液被證實對CPB 術后患者的肺損傷具有保護作用，其作用機制可能與下調炎癥介質，減少中性粒細胞浸潤從而減輕SIRS有關[43]。也有研究[44]提出左西孟旦對右心室進行正性肌力支持并且有舒張肺循環(huán)血管的作用，聯(lián)合全身抗利尿治療可能是治療CPB 術后新發(fā)肺動脈高壓和急性右心功能不全的有效選擇。

4 小結

CPB 肺損傷機制目前仍不清楚，學界主流觀點為全身炎癥反應綜合征、肺缺血-再灌注損傷與氧自由基的大量生成。血液與人工管道接觸摩擦，激活補體系統(tǒng)，導致了大量炎癥介質的釋放，造成了肺血管內皮細胞的損傷。

目前的CPB 肺保護策略主要分為兩個方面：1）非藥物方面?？蛇x擇肺動脈灌注的方式，對于灌注液的選擇目前仍然沒有最佳答案，仍有很多研究學者進行這方面的探索研究；肺保護性通氣已有不少研究證實其可行性，但也有研究得出了不同的結果，認為其對比傳統(tǒng)肺萎陷并不具有優(yōu)勢；揮發(fā)性麻醉藥的使用也已經(jīng)證實可以保護CPB 術后肺功能，縮短插管時間和ICU 停留時間，更好的應用策略也一直在探索。2）藥物保護方面。烏司他丁和右美托咪定在臨床中應用逐漸廣泛，并且也得到了臨床醫(yī)生的認可；糖皮質激素也具有減輕SIRS 的效果，但由于其副作用，需要更多臨床試驗來進一步優(yōu)化使用方案；多巴胺作為CPB 術后心臟支持常用藥物，也具有改善CPB 術后肺功能的作用，可作為輔助用藥。

CPB 術后肺損傷嚴重影響患者預后，延長機械通氣時間和ICU 停留時間，繼續(xù)深入研究CPB 肺損傷機制、更新肺保護策略，對于提高臨床患者生存質量，具有重要意義。