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    羥考酮用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

    2023-08-20 22:22:33陳麗麗韓翠翠馮善武袁紅梅
    中國(guó)醫(yī)藥指南 2023年20期
    關(guān)鍵詞:阿片羥考酮激動(dòng)劑

    陳麗麗 王 銀 韓翠翠 馮善武 袁紅梅

    (南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院),江蘇 南京 210004)

    羥考酮化學(xué)名為4,5α-環(huán)氧基-14羥基-3甲氧基-17甲基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽,是從生物堿蒂巴因提取物合成的純阿片受體激動(dòng)劑,主要通過(guò)激動(dòng)μ、κ阿片受體起作用,屬于強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥物。自1917年其首次在臨床使用以來(lái),因鎮(zhèn)痛效果良好、不良反應(yīng)少、生物利用度高等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于中重度急性疼痛的治療中[1]。近年來(lái),越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道將其用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛中,對(duì)分娩疼痛及剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛的顯著效果。但其對(duì)胎兒的影響尚未明確,本文結(jié)合羥考酮的藥理學(xué)及臨床應(yīng)用,對(duì)其在產(chǎn)科鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述,以期進(jìn)一步深入探討其有效性及安全性。

    1 阿片受體

    阿片受體由一系列小分子包括嗎啡衍生物和阿片配體組成,還能由各種肽類激活產(chǎn)生,是一類具有7個(gè)跨膜區(qū)域的G蛋白耦聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCRs)。不同受體間約60%的氨基酸結(jié)構(gòu)相同[2]。到目前為止,發(fā)現(xiàn)的阿片受體有μ、κ、δ、σ、孤啡肽等13種亞型。經(jīng)典的阿片受體分型包括μ阿片受體、κ阿片受體、δ阿片受體。

    1.1 μ阿片受體 μ阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如海馬、額葉、下丘腦、杏仁核等區(qū)域分布密度較高,在外周神經(jīng)系統(tǒng)如消化道、肝臟等也有分布,其內(nèi)源性配體為內(nèi)啡肽。μ阿片受體可分為μ1、μ2兩種亞型。這兩種亞型的功能存在差異:μ1受體與脊髓上鎮(zhèn)痛、肌陣攣、體溫降低等有關(guān),μ2受體與呼吸抑制、惡心嘔吐、心率減慢、血壓降低、腸蠕動(dòng)抑制有關(guān)。μ阿片受體激動(dòng)劑的經(jīng)典代表藥物為嗎啡,雖然鎮(zhèn)痛作用強(qiáng),但是不良反應(yīng)明顯,包括胃腸功能障礙、精神障礙、呼吸抑制等。多項(xiàng)基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí),阿片類藥物的耐受與成癮與μ阿片受體的激活和調(diào)節(jié)相關(guān)[3-5]。

    1.2 κ阿片受體 κ阿片受體是基底前腦阿片受體的主要表現(xiàn)形式。含有κ阿片受體的結(jié)構(gòu)包括屏狀核、內(nèi)梨狀皮層、嗅結(jié)節(jié)、紋狀體(尾狀殼核和伏隔核)、視前區(qū)、下丘腦和垂體[7]。κ阿片受體的內(nèi)源性配體為強(qiáng)啡肽,分為κ1、κ2兩種亞型。激動(dòng)κ阿片受體可以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、縮瞳、利尿等作用,且無(wú)明顯呼吸抑制、胃腸道抑制、成癮耐受等不良反應(yīng),這與μ阿片受體激動(dòng)劑功能明顯不同,與其主要分布于外周神經(jīng)系統(tǒng)中有關(guān)。雖然κ阿片受體激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)眾多,但明顯的與劑量相關(guān)的致焦慮、致幻等不良反應(yīng)限制了其在臨床上的應(yīng)用。目前,國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí),κ阿片受體與內(nèi)臟痛密切相關(guān),其具體機(jī)制尚不完全清楚,可能與κ阿片受體抑制了傷害性刺激的傳入神經(jīng)纖維及內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)有關(guān)[6-9]。

    1.3 δ阿片受體 δ阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)密集分布于嗅球、皮質(zhì)、紋狀體、杏仁核,其內(nèi)源性配體為甲硫氨酸腦啡肽,亮氨酸腦啡肽,分為δ1、δ2兩種亞型。δ阿片受體激動(dòng)劑不僅具有鎮(zhèn)痛作用,還具有抗焦慮、抗抑郁的作用,且與免疫調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)、減少阿片類藥物成癮等相關(guān)。近年來(lái),其器官保護(hù)作用也得到了越來(lái)越多的重視。盡管δ阿片受體激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)眾多,但明顯的致驚厥作用極大地限制了其在臨床上的運(yùn)用。Normandin等[10]使用體內(nèi)電生理學(xué)方法評(píng)估脊髓水平μ阿片受體和δ阿片受體的激活對(duì)于熱和機(jī)械誘導(dǎo)的彌漫性傷害的抑制作用,證實(shí)脊髓水平的μ和δ選擇性受體激動(dòng)劑都能夠減弱熱和機(jī)械誘導(dǎo)的傷害感受。另有多項(xiàng)研究顯示,μ阿片受體的表達(dá)對(duì)于δ阿片受體激動(dòng)劑的功能起著至關(guān)重要的作用[11-13]。

    2 羥考酮的藥理學(xué)

    羥考酮主要作用于脊髓和大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng),其次作用于平滑肌,為中樞類鎮(zhèn)痛藥物,雖然結(jié)構(gòu)上類似于可待因,但藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)類似于嗎啡。

    2.1 藥動(dòng)學(xué) 羥考酮口服生物利用度高,為60%~87%,可能與其化學(xué)結(jié)構(gòu)式3甲氧基取代物抑制了大部分首過(guò)消除反應(yīng)相關(guān),15 min左右起效,達(dá)峰時(shí)間1 h,血漿清除率0.7~1.0 L/min。羥考酮靜脈給藥2~3 min后起效,達(dá)峰時(shí)間為5 min,半衰期為3.5 h左右。該藥主要與血清白蛋白結(jié)合,在生理pH及體溫狀態(tài)下,其平均蛋白結(jié)合率為(45.1±0.4)%[14],表觀分布容積為(2.5±0.8)L/kg,具有低脂溶性,廣泛分布于骨骼肌、肝臟、胃腸道、脾臟、腦組織中。Okura等[15]證實(shí)羥考酮可通過(guò)一種能量依賴性內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體穿透血腦脊液屏障進(jìn)入腦組織,腦脊液羥考酮的濃度為血漿羥考酮濃度的數(shù)倍。

    羥考酮在體內(nèi)大部分由肝臟代謝,主要通過(guò)肝藥酶P450系統(tǒng)代謝,受肝臟首過(guò)消除效應(yīng)影響。約80%的羥考酮通過(guò)N位去甲基化經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4,CYP3A5代謝為去甲嗎啡酮,另一部分約10%通過(guò)O位去甲基化經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP2D6代謝為羥嗎啡酮。這兩種代謝產(chǎn)物可進(jìn)一步氧化為脫氧嗎啡酮[16]。這些代謝產(chǎn)物均具有μ阿片類受體結(jié)合活性,會(huì)影響羥考酮的鎮(zhèn)痛作用。約19%的羥考酮以原型經(jīng)腎排出,在中重度腎功能損傷(肌酐清除率<60 mL/min)的患者中,羥考酮及去甲羥考酮的血漿峰濃度相對(duì)于正?;颊咴黾?0%和20%,濃度時(shí)間曲線下面積會(huì)相對(duì)地增加60%和50%,清除半衰期也會(huì)相應(yīng)地增加,因此在這類患者中需要謹(jǐn)慎使用羥考酮[17]。

    2.2 藥效學(xué) 羥考酮為μ、κ受體雙激動(dòng)劑,目前二者所占的比例并不清楚,具有鎮(zhèn)痛起效快的特點(diǎn),且無(wú)封頂效應(yīng),可根據(jù)疼痛的進(jìn)展增加給藥劑量。臨床上常將羥考酮與經(jīng)典的阿片類鎮(zhèn)痛藥物嗎啡相比,靜脈使用等效鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的1.6倍,口服給藥等效鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1.5~2.0倍,這與其口服生物利用度比嗎啡高的特點(diǎn)是一致的。Meert和Vermeirsch[18]通過(guò)從大鼠足底注射福爾馬林,先皮下給予生理鹽水,測(cè)量10 min、50 min后大鼠的退縮距離,后皮下給予羥考酮和嗎啡,測(cè)量10 min、50 min后大鼠的退縮距離,發(fā)現(xiàn)大鼠的退縮距離明顯縮短,證實(shí)羥考酮比嗎啡的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)。這一結(jié)果與Lemberg等[19]的研究結(jié)果是相符的。羥考酮在炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛表現(xiàn)出比嗎啡更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用似乎與羥考酮向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生的變化有關(guān)。1項(xiàng)κ受體基因敲除大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和多項(xiàng)對(duì)比κ受體激動(dòng)劑和μ、δ受體激動(dòng)劑在內(nèi)臟痛模型中作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),κ受體激動(dòng)劑對(duì)于減輕內(nèi)臟疼痛具有重要的作用[20-22]。

    3 羥考酮在產(chǎn)科鎮(zhèn)痛方面的臨床應(yīng)用

    羥考酮目前在臨床上主要用于中重度急性疼痛、癌性疼痛及慢性非癌性疼痛的治療中。作為一種雙受體阿片類藥物,羥考酮抑制宮縮痛的效果好,且用藥后呼吸抑制反應(yīng)少。但其在產(chǎn)科分娩鎮(zhèn)痛及剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用,目前仍處于探索階段。羥考酮可在孕婦中使用,但是孕婦的特殊生理狀態(tài)及分娩時(shí)的壓力改變都會(huì)對(duì)羥考酮的代謝產(chǎn)生影響,而目前尚無(wú)這方面的系統(tǒng)研究。

    3.1 羥考酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛主要包括手術(shù)切口痛和子宮生理性收縮痛。有研究報(bào)道,在剖宮產(chǎn)術(shù)后使用羥考酮進(jìn)行靜脈自控鎮(zhèn)痛相較于舒芬太尼可以提供更好的鎮(zhèn)痛效果,且對(duì)新生兒母乳喂養(yǎng)沒(méi)有影響,可能是由于子宮收縮痛屬于內(nèi)臟痛,而羥考酮相比單純的μ受體激動(dòng)劑,對(duì)于內(nèi)臟痛的治療具有更好的鎮(zhèn)痛效果[23-24]。國(guó)外的1項(xiàng)前瞻性研究表明,剖宮產(chǎn)術(shù)后口服或者靜脈注射羥考酮疼痛程度輕,壓宮底引起的疼痛抑制效果好,且均未出現(xiàn)嚴(yán)重母嬰并發(fā)癥[25]。有關(guān)羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)發(fā)生方面的研究發(fā)現(xiàn),羥考酮相比其他阿片類藥物,不良反應(yīng)發(fā)生率更低[26]。

    3.2 羥考酮在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 椎管內(nèi)麻醉是目前分娩鎮(zhèn)痛應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)痛方式。但是對(duì)于有椎管內(nèi)穿刺操作存在禁忌的產(chǎn)婦,靜脈鎮(zhèn)痛成為了分娩鎮(zhèn)痛的一種可行性補(bǔ)充途徑。Kokki等[27]的開放性對(duì)照研究中,試驗(yàn)組從第一產(chǎn)程開始,經(jīng)靜脈注射羥考酮1 mg用于分娩鎮(zhèn)痛,累積使用量不超過(guò)5 mg,對(duì)照組運(yùn)用椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)痛,但不使用羥考酮或全身性使用其他任何阿片類藥物,采集產(chǎn)婦靜脈血清標(biāo)本及胎兒臍動(dòng)脈、臍靜脈血清標(biāo)本進(jìn)行羥考酮藥代動(dòng)力學(xué)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和試驗(yàn)組胎兒的Apgar評(píng)分和神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分并沒(méi)有差異,產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛效果及產(chǎn)程未發(fā)現(xiàn)差異,證實(shí)分娩鎮(zhèn)痛中小劑量使用羥考酮是安全的,同時(shí)母體血清中羥考酮濃度和胎兒臍動(dòng)靜脈血中羥考酮濃度是相似的。Sandner-Kiesling等[28]用大鼠子宮頸膨脹模型模擬分娩過(guò)程中第一產(chǎn)程中的疼痛,發(fā)現(xiàn)κ受體激動(dòng)劑能夠有效抑制內(nèi)臟傷害性刺激,證實(shí)了κ受體激動(dòng)劑能用于分娩鎮(zhèn)痛。

    4 小結(jié)與展望

    羥考酮作為一種新型的阿片受體雙激動(dòng)劑,用于剖宮產(chǎn)的鎮(zhèn)痛效果理想、不良反應(yīng)少,用于分娩鎮(zhèn)痛對(duì)母體及新生兒無(wú)明顯不良影響,是產(chǎn)科麻醉中非常有前途的阿片類藥物。但是羥考酮能通過(guò)乳汁分泌,其胎盤通過(guò)率暫無(wú)文獻(xiàn)可以查證,在產(chǎn)科麻醉與鎮(zhèn)痛中的安全性還需要進(jìn)一步研究。不過(guò)隨著研究的深入,羥考酮在產(chǎn)科中的應(yīng)用會(huì)有更加廣闊的前景。

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