基于中醫(yī)傳承輔助平臺分析布魯氏菌病瘀血阻絡(luò)證的用藥規(guī)律?

王鼎盛，趙天瑩，何 瓊，席進孝，王小榮，關(guān) 宏，周曉艷，趙 琦

1 甘肅省疾病預防控制中心,甘肅 蘭州 730000； 2 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730020

布魯氏菌病（以下簡稱布?。┦怯刹剪斒暇鷮俚募毦秩霗C體，引起的人獸共患的傳染性變態(tài)反應(yīng)性疾?。?-2］。《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定報告的乙類傳染病。人主要通過接觸病畜及其產(chǎn)品或污染物而感染。人感染后，其臨床癥狀特點為長期乏力、發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)炎、睪丸炎、附睪炎等癥狀。該病屬中醫(yī)學“濕溫”“痹癥”“虛損”“癘氣”“疫毒”等范疇。當前西醫(yī)治療布魯氏菌病主要以對癥治療，抗生素療法，激素治療，免疫調(diào)節(jié)等方法為主［3］，但對于慢性期布病患者，治療效果一直不理想。中醫(yī)藥在治療慢性期布病患者方面取得了較好的療效［4-12］。為探究祖國傳統(tǒng)醫(yī)學治療瘀血阻絡(luò)證型的布病用藥規(guī)律，本研究收集有關(guān)中醫(yī)藥治療瘀血阻絡(luò)證型的布菌病文獻，通過整理梳理，規(guī)范條文中所涉及的中藥名稱、藥物歸類、性味、歸經(jīng)等內(nèi)容，進一步數(shù)據(jù)化、電子化處理，并對可查到的有關(guān)布病文獻中所涉及的消瘀血阻絡(luò)證型進行提煉，運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件及現(xiàn)代信息技術(shù)和數(shù)據(jù)挖掘方法，從新的角度總結(jié)出布?。鲅杞j(luò)證）中藥物的應(yīng)用特點及規(guī)律等信息，旨在為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與方劑來源 使用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索，進入檢索頁面，點擊“高級檢索”，以“布病瘀血阻絡(luò)證”為主題，時間限定設(shè)置為1982 年1 月1 日至2020 年1 月31 日，以此為基礎(chǔ)進行方劑篩選。同時為了保證醫(yī)案的完整性和權(quán)威性，對已出版的有關(guān)中醫(yī)治療布魯氏菌病的有關(guān)著作中的醫(yī)案進行了收集和整理。

1.2 納入標準納入：1）明確診斷為布魯氏菌病的醫(yī)案；2）以中藥湯劑為主進行治療的醫(yī)案；3）進行了辨證論治分型及方劑中有明確藥味組成及用量的醫(yī)案（包括自擬方及加減方）；4）明確提出有治療效果或者癥狀減輕的醫(yī)案；5）復診時因癥狀改變而進行調(diào)整的方劑作為新的醫(yī)案進行輸入。

1.3 排除標準排除：1）詳細藥物記載不清的醫(yī)案；2）不符合布病瘀血阻絡(luò)證辨證論治者；3）綜述類文獻；4）方劑用藥及劑量不明者；5）運用針灸、按摩或中西醫(yī)結(jié)合進行治療的醫(yī)案；6）復診時藥物完全相同的處方僅選用初診醫(yī)案；7）納入的患者中合并嚴重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥的醫(yī)案。

按照檢索要求初步納入醫(yī)案76 例，對醫(yī)案進行初步整理和歸納后進行全文閱讀根據(jù)納入標準和排除標準共收集醫(yī)案64例。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范對得到的數(shù)據(jù)進行特征整理、語言規(guī)范、質(zhì)量控制。建立規(guī)范化數(shù)據(jù)庫并整理方藥的特征。

首先，證型的規(guī)范化，由于醫(yī)案的來源較廣且時間跨度大，為了數(shù)據(jù)整理的規(guī)范化，在尊重客觀事實的情況下參考《中醫(yī)診斷學》《中醫(yī)臨床常見證候名》統(tǒng)一證候名稱，如：瘀血證、血瘀證、瘀血阻滯、瘀血兼濕、血瘀脈絡(luò)、瘀血阻絡(luò)統(tǒng)一為瘀血阻絡(luò)。其次，按照《中醫(yī)診斷學》中給出的標準癥狀術(shù)語及中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 中自帶的癥狀數(shù)據(jù)庫進行綜合整理，如：大量汗出、汗多、身熱汗易出等不規(guī)范的詞語統(tǒng)一規(guī)范為多汗，以便于數(shù)據(jù)整理挖掘。對于描述不清的癥狀，結(jié)合整體醫(yī)案表達的語意給予保存或者標準化規(guī)范。第三，藥物的規(guī)范以《中華人民共和國藥典》為標準將收集的中藥規(guī)范化，統(tǒng)計時將中藥名稱進行統(tǒng)一，例如“官桂”統(tǒng)一為“肉桂”； “仙靈脾”等統(tǒng)一為“淫羊藿”。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計方法在Microsoft office 2010 中將已經(jīng)規(guī)范化處理后的條目內(nèi)容依次錄入，建立術(shù)語文件夾，隨后進入中醫(yī)輔助傳承平臺V2.5 中的臨床采集-診斷治療，輸入電子化數(shù)據(jù)，構(gòu)建出布?。鲅杞j(luò)證）的條文數(shù)據(jù)庫。運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件中的“方劑分析”功能對布病的常見證型進行用藥頻次、藥對、藥組化及潛在新方的統(tǒng)計分析。中醫(yī)輔助傳承平臺擁有證候分析、方劑分析、類方分析、用量分析及方證分析等幾個模塊，主要以方劑分析為突破點，集成規(guī)則分析、改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，從而實現(xiàn)數(shù)據(jù)錄入-數(shù)據(jù)管理-數(shù)據(jù)查詢-數(shù)據(jù)分析-分析結(jié)果輸出-網(wǎng)絡(luò)的可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 癥狀頻次運用中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5軟件中的數(shù)據(jù)分析功能對布病醫(yī)案進行醫(yī)案分析，其中瘀血阻絡(luò)的癥狀出現(xiàn)74條，總頻次為398次，其中頻次在10 以上的14 條，共出現(xiàn)248次，占總數(shù)的62.3%，其中前10種為：關(guān)節(jié)疼痛（34）、乏力（30）、肌肉疼痛（25）、刺痛（20）、舌暗紅（19）、舌紫暗（15）、痛有定處（15）、精神不振（14）、多汗（14）、苔白（14）、肢體麻木（13）、脈沉澀（13）、舌有瘀點（11）、關(guān)節(jié)腫脹（11）。見表1。

表1 瘀血阻絡(luò)證癥狀統(tǒng)計

2.2 關(guān)聯(lián)癥狀規(guī)則將瘀血阻絡(luò)證癥狀進行規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)度設(shè)置為14，置信度設(shè)置為0.5。出現(xiàn)24 條數(shù)據(jù)，包含7 種癥狀。進行規(guī)則分析后共發(fā)現(xiàn)56 條規(guī)則，現(xiàn)將規(guī)則分析進行降序排列和可視化網(wǎng)絡(luò)展示，見表2、圖1。

圖1 瘀血阻絡(luò)證工作分析可視化網(wǎng)絡(luò)圖

表2 關(guān)聯(lián)癥狀規(guī)則分析

由圖1 可知瘀血阻絡(luò)證布病以關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛為核心，伴隨癥狀主要是痛有定處、刺痛、精神不振、舌暗紅。

2.3 用藥頻次運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件中的“數(shù)據(jù)分析”模塊，輸入布病不同的證型名稱，如“瘀血阻絡(luò)證”，符合要求的共41 例醫(yī)案。再運用“方劑分析”模塊中的藥物“頻次統(tǒng)計”功能，便可得出瘀血阻絡(luò)證的用藥頻次。對瘀血阻絡(luò)證的處方進行藥物頻次統(tǒng)計分析，共涉及藥物味64，現(xiàn)將瘀血阻絡(luò)證藥物按照頻次進行降序排列，見表3。

表3 瘀血阻絡(luò)證用藥統(tǒng)計

布病醫(yī)案中治療瘀血阻絡(luò)證的藥物頻次統(tǒng)計表結(jié)果顯示，涉及藥物種類 64 種，累計頻次486次。其中頻次在10以上的藥物共14味，其中桃仁（37）、川芎（37）、當歸（35）、紅花（33）、秦艽（28）、地龍（28）、丹參（26）、穿山甲（25）、甘草（23）、香附（23）、羌活（14）、牛膝（12）、蒼術(shù)（11）、桂枝（10）?？梢钥闯鲳鲅杞j(luò)證的高頻藥物主要以補血活血，疏經(jīng)行氣通絡(luò)為主，見表3。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件的“組方規(guī)律”模塊分析瘀血阻絡(luò)證的所有方劑。設(shè)置“支持度個數(shù)”為25，即在瘀血阻絡(luò)證的首方劑中出現(xiàn)次數(shù)大于25次的藥物組合，置信度為化0.5，得出39 條數(shù)據(jù)，包含藥物8味。其中藥對18組，3味藥藥組16組，4 味藥藥組5 組，現(xiàn)將瘀血阻絡(luò)證前10 組的藥組、規(guī)則分析及可視化網(wǎng)絡(luò)圖進行展示，詳見表4—9、圖2。

圖2 組方規(guī)律分析可視化網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 瘀血阻絡(luò)證2味藥藥組頻次統(tǒng)計

從表4 可以看出，瘀血阻絡(luò)證布病高頻藥對多為活血藥與活血藥、活血藥與補血藥、活血藥與祛風濕藥、活血藥與通絡(luò)藥之間的配合。其藥物組合多以“相須”“相使”為主。

從表5 可知，瘀血阻絡(luò)證用藥規(guī)則以紅花、川芎、丹參、桃仁、當歸、地龍、秦艽之間的配合為主，其置信度均在0.8 以上，紅花→川芎，丹參→紅花，紅花→桃仁，丹參→川芎，秦艽→川芎，地龍→川芎，丹參→桃仁，秦艽→桃仁之間置信度為1，在上面組合中川芎出現(xiàn)頻次最多。

表5 瘀血阻絡(luò)證2味藥藥組規(guī)則分析

從表6—9及圖2可以看出瘀血阻絡(luò)證的用藥主要圍繞當歸、川芎、桃仁、秦艽、紅花、丹參、地龍等之間配伍組合，而他們正是身痛逐瘀湯的核心藥物組成。

表6 瘀血阻絡(luò)證3味藥藥組頻次統(tǒng)計

表7 瘀血阻絡(luò)證3味藥藥組規(guī)則分析

表8 瘀血阻絡(luò)證4味藥藥組頻次統(tǒng)計

表9 瘀血阻絡(luò)證4味藥藥組規(guī)則分析

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合、新方分析運用改進的互信息法分析藥物之間的關(guān)聯(lián)度，基于方劑數(shù)量、經(jīng)驗判斷、不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀，最終設(shè)置相關(guān)的為8，懲罰度為2，進行聚類分析，在改進的互信息法分析出藥物相關(guān)度的基礎(chǔ)上，受相關(guān)度和懲罰度的約束，運用復雜系統(tǒng)熵聚類，演變出下列3味藥的用藥核心，詳見表10。

表10 瘀血阻絡(luò)證用藥核心組合

運用無監(jiān)督熵層次聚類進行新處方的分析：在取得的藥物核心組合的基礎(chǔ)上進行無監(jiān)督的熵層次聚類算法得出7個新的處方，見表11、圖3。

圖3 新處方可視化網(wǎng)絡(luò)展示圖

表11 瘀血阻絡(luò)證新方組合

在布病瘀血阻絡(luò)證證型新的處方中，處方1橘核、穿山龍、丹參、牛膝活血理氣，通絡(luò)散結(jié)止痛為主的藥物組合，處方2 桃仁、雞血藤、獨活、大棗為補血活血，祛濕通絡(luò)止痛，方3-7 為祛濕通絡(luò)，行氣止痛的組合。

3 討論

中醫(yī)古代文獻中沒有關(guān)于布魯氏菌病的明確記載，后世醫(yī)家根據(jù)布病的發(fā)病特點將其歸為濕溫、疫癘、痹癥、虛損、癘氣、疫毒等范疇。中醫(yī)對布病的認識不完全一致，一般認為急性期屬于外感病，系感受濕熱病邪為患；慢性期一般是由急性期失治、誤治而來，病邪久羈，臟腑氣血津液俱虧，正氣損傷，衛(wèi)陽不固，氣血被阻，絡(luò)脈凝瘀或濕邪留經(jīng)，復感風、寒、濕邪，內(nèi)外合襲而成經(jīng)絡(luò)阻滯之證。符合中醫(yī)“久病入絡(luò)，經(jīng)脈澀滯，形成瘀血”的理論。慢性期布病病機為瘀血阻絡(luò)，氣血不暢，臨床上多表現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛癥狀。因此，中醫(yī)治療以活血化瘀，祛風除濕為主，兼以養(yǎng)血、疏經(jīng)行氣通絡(luò)為治療思路。

本研究通過對布病瘀血阻絡(luò)證癥狀頻次和規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀以關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛為核心，伴隨癥狀主要為痛有定處、刺痛、精神不振、舌暗紅，苔白，脈象多沉澀。

本研究通過對治療布病瘀血阻絡(luò)證常見藥物的分析發(fā)現(xiàn)，按藥物使用頻次由高到低排序，前8味藥依次為桃仁、川芎、當歸、紅花、秦艽、地龍、丹參、穿山甲、甘草、香附。中醫(yī)認為慢性布病多由于瘀血阻滯脈絡(luò)，氣血運行不暢，所謂“不通則痛”。因此在治療過程中常用桃仁、川芎、當歸、紅花、丹參活血祛瘀止痛；桃仁善泄血滯，祛瘀力強，為治療多種瘀血阻滯病癥的要藥；川芎為血中氣藥，當歸為血中氣藥，養(yǎng)血活血，治一切風、氣、血病，善止肌肉關(guān)節(jié)神經(jīng)痛；地龍、穿山甲透絡(luò)通痹，引眾藥入血分；羌活、秦艽祛風掣痛；牛膝助祛瘀活血，并引血下行；香附為氣分要藥，疏通經(jīng)髓，與大量活血化瘀藥相伍，使經(jīng)絡(luò)暢達，氣血調(diào)和，瘀滯消散，從而病痛消除，通則不痛。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是表現(xiàn)數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)項之間潛在關(guān)系的規(guī)則［13］，可挖掘出大量數(shù)據(jù)中預先未知和隱藏的關(guān)系［14］。本研究中，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到常用藥物組合39 個，包含藥物8 味。其中藥對18組，3 味藥藥組16 組，4 味藥藥組5 組。其圍繞當歸、川芎、桃仁、秦艽、紅花、丹參、地龍等之間配伍組合?！堆C論》說?！疤撊烁惺芡怙L，客于脈分則為血痹”。故臨床見有風、寒、濕某氣之偏勝及血瘀勝者。這些高頻藥對組合多為活血藥與活血藥、活血藥與補血藥、活血藥與祛風濕藥、活血藥與通絡(luò)藥之間的配合，相互間多以“相須”“相使”為主。而這正是身痛逐瘀湯的核心藥物的組成。身痛逐瘀湯配伍秦艽、羌活、地龍長于活血通絡(luò)，宣痹止痛，當用于瘀阻脈絡(luò)之肢體痹痛或關(guān)節(jié)疼痛等癥。

利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，運用無監(jiān)督的熵層次聚類法［15］，得到14 個核心組合并演化出7首新處方。這些核心組合是有效利用文獻資料，挖掘中藥新方的核心來源，因此熵聚類法對挖掘中藥新方具有重要價值。從用藥結(jié)果上看，選方多為活血通絡(luò)之方，藥物多為活血化瘀，宣痹行氣止痛之品。處方1 由橘核、穿山龍、丹參、牛膝組成，為活血養(yǎng)血理氣，通絡(luò)散結(jié)止痛為主的藥物組合。其中丹參、牛膝同為活血化瘀藥，既能可活血祛瘀通經(jīng)，又能補益肝腎，強筋健骨止痛。穿山甲配伍橘核，既能祛風除濕，舒筋通絡(luò)，又能活血行氣止痛。四藥互相配合，共奏活血通絡(luò)，宣痹止痛之功效。處方2 由雞血藤、桃仁、大棗、獨活組成，為活血化瘀，祛濕通絡(luò)、兼以理氣止痛為主的藥物組合。其中桃仁配伍雞血藤，大棗，既能增加活血化瘀通絡(luò)之功效，又能養(yǎng)血榮筋活血補血。獨活因主入腎經(jīng)，性善下行，與桃仁、雞血藤配伍共奏活血化瘀，通痹止痛之功效。處方3-7 為祛濕通絡(luò)，行氣止痛的組合。按照中醫(yī)病癥日久，傷及氣血、累及肝腎的理論，以秦艽、蒼術(shù)祛風濕止痹痛，續(xù)斷補肝腎強筋骨，陳皮、桂枝、甘草、香附補中理氣健脾，諸藥互相配合，健脾補腎，散諸經(jīng)血結(jié)氣聚，共奏祛濕通絡(luò)，行氣止痛之效。

綜上所述，本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺，分析得到了治療布魯氏菌病瘀血阻絡(luò)證的常用中藥及核心藥物組合及新處方，并明確了本病證的辨治思路，對臨床用藥有重要的指導意義，為中醫(yī)辨證論治提供了科學依據(jù)，但其臨床價值尚需進一步進行深層次的臨床及實驗驗證。