烏司奴單抗治療克羅恩病肛瘺的研究進(jìn)展*

張莉，孫薛亮，張兆征，楊筱，文科△

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽 合肥 230038

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科 江蘇 蘇州 215007

克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎性疾病，病變呈節(jié)段性分布，累及腸壁全層，以末段回腸和右半結(jié)腸多見，該病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。CD以年輕人多見，兒童及老年人的發(fā)病率相對較低。近年來，我國CD發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。在CD進(jìn)展的過程中，常出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔、消化道出血及瘺管形成等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可危及生命。肛瘺是瘺管形成最主要的表現(xiàn)形式，肛瘺的發(fā)生是CD預(yù)后不良和術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。CD 患者肛瘺的發(fā)生率為14%～38%[1]，且此類患者的瘺管多為復(fù)雜性瘺管，手術(shù)治療的難度較大，治療后容易復(fù)發(fā)，極大地影響了患者的生活質(zhì)量。

《克羅恩病肛瘺診斷與治療的專家共識意見》[2]認(rèn)為CD肛瘺應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科進(jìn)行綜合治療，早期積極藥物治療，必要時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)，以達(dá)到緩解臨床癥狀，促進(jìn)瘺管愈合，降低直腸切除率，提高患者生活質(zhì)量的目的。目前治療CD肛瘺的常用藥物主要有抗生素、免疫抑制劑及生物制劑等。外科手術(shù)應(yīng)在不影響肛門功能的前提下盡可能切除病灶，以使肛瘺長期閉合。近年來，隨著生物制劑聯(lián)合外科手術(shù)的廣泛應(yīng)用，CD肛瘺患者的治療緩解率明顯提高，但仍有部分CD肛瘺患者對生物制劑原發(fā)或者繼發(fā)性失應(yīng)答，導(dǎo)致肛周瘺管持續(xù)無法閉合。烏司奴單抗（Ustekinumab，UST）作為一種新型的生物制劑，是以IL-12 和IL-23 的共同亞基p40 為靶點(diǎn)的全人源單克隆抗體制劑。UST 于2016年被美國FDA批準(zhǔn)用于CD 的治療，我國于2020年批準(zhǔn)用于成人CD的治療。多項(xiàng)臨床研究表明，UST可促進(jìn)CD肛瘺的瘺管閉合，且具有良好的安全性及長期穩(wěn)定性[3-4]。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，就UST治療CD肛瘺的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 UST單藥治療

1.1 一線治療

UST作為一線生物制劑治療CD肛瘺是指選擇UST作為CD肛瘺治療的首選方案。2021年美國胃腸病學(xué)會（American Gastroenterological Association，AGA）關(guān)于CD肛瘺治療的指南中指出UST可用于伴有活動(dòng)性肛瘺成人CD 患者的誘導(dǎo)與維持治療[5]。一項(xiàng)使用UST 與安慰劑對照治療CD 肛瘺患者的研究表明，UST 治療8 周后，CD 肛瘺患者的瘺管癥狀緩解率高于安慰劑組（25%vs.14%），治療44周后瘺管癥狀緩解率分別為80%、46%[6]。Sands等[7]研究表明，UST用于一線維持治療CD肛瘺患者65周后，61%（119/191）的患者處于臨床緩解期。Yao等[3]首選UST治療CD肛瘺患者的研究中，52.6%（20/38）的患者的瘺管無分泌物，臨床癥狀得到緩解；25 例接受肛周MRI 檢查的患者中，14例患者T2序列無高信號，即獲得影像學(xué)緩解。此外，研究還顯示，以UST 作為一線生物制劑治療的CD肛瘺患者的臨床緩解率高于曾使用過其他生物制劑治療的患者（P=0.003）。目前，國內(nèi)外將UST作為治療CD肛瘺的一線生物制劑的相關(guān)研究較少，這可能與其上市較晚、臨床經(jīng)驗(yàn)相對于其他生物制劑較少有關(guān)。

1.2 非一線治療

非一線治療是指其他生物制劑，如維多珠單抗（Vedolizumab，VDZ）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab，ADA）、英夫利西單抗（Infliximab，IFX）等治療無應(yīng)答或出現(xiàn)繼發(fā)性失效后，更換UST用于CD肛瘺的治療。2020年，國外炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）研究組專家一致認(rèn)為，對于初始多模式綜合治療（包括抗生素、瘺管/膿腫引流、IFX+硫唑嘌呤）失敗的CD肛瘺患者，建議使用UST或抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）藥物進(jìn)行治療[8]。有研究表明，對于抗TNF藥物無反應(yīng)、有禁忌證或其他生物制劑治療失敗的患者，UST 可作為二線治療的選擇方案[4]。Yao等[3]的回顧性研究中納入了20 例CD 肛瘺患者（17 例接受過抗TNF 藥物治療），所有患者在UST治療后肛周病變活動(dòng)指數(shù)評分（PDAI）降低，7例患者在UST治療20周后獲得了臨床緩解，有8 例患者在UST 治療后行肛周MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)其中有3例實(shí)現(xiàn)了瘺管閉合。丹麥的一項(xiàng)雙中心研究采用UST對既往接受過生物制劑治療的18例CD肛瘺患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，3例患者在首次注射UST后出現(xiàn)瘺管癥狀緩解，在UST治療52周后，63.6%的患者瘺管癥狀得到緩解[9]。法國的BioLAP 多中心研究結(jié)果表明，在207 例CD 患者（其中99%的患者經(jīng)歷過一種抗TNF藥物治療失?。┲?，有57例活動(dòng)性CD肛瘺患者使用UST 治療后達(dá)到臨床緩解[10]。研究顯示，對221例CD患者（98.6%的患者既往接受抗TNF藥物治療）應(yīng)用UST治療24周后，28例的活動(dòng)性CD肛瘺患者中有10（35.7%）例患者達(dá)到了臨床緩解[11]。在接受UST 治療的31 例CD 肛瘺患者中，96.8%的患者曾接受抗TNF 藥物治療，54.8%的患者使用過兩種抗TNF 藥物治療，27 例患者隨訪6 個(gè)月，61.5%的患者C 反應(yīng)蛋白水平正常；9 例患者隨訪1年，5 例患者的肛周分泌物明顯減少，2 例患者無肛周疼痛和瘺管分泌物[12]。在一項(xiàng)納入167 例CD患者的多中心研究中，159（95.2%）例患者抗TNF藥物治療失敗，117（70.1%）例既往至少兩種生物制劑治療失敗，所有患者均行UST治療，隨訪6個(gè)月后，有45例CD肛瘺患者的瘺管反應(yīng)率和臨床癥狀緩解率分別為48.9%和26.7%[13]。Khorrami 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，18例CD肛瘺患者（至少1種抗TNF藥物治療失?。┙?jīng)UST 治療后，其中11 例患者的肛周癥狀得到改善。Bar-Gil Shitrit 等[15]研究顯示，20 例接受過至少1 種生物制劑治療的CD 肛瘺患者中，8 例患者經(jīng)UST 治療24 周后肛周癥狀緩解。上述研究表明，對于生物制劑治療失敗的CD肛瘺患者，選用UST治療是一種相對有效的選擇。

2 UST聯(lián)合治療

2.1 UST聯(lián)合免疫抑制劑

臨床上可根據(jù)生物制劑在人體內(nèi)的血藥濃度及抗藥抗體的效價(jià)來決定是否聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。與使用抗TNF 藥物相比，UST 的血藥濃度不受聯(lián)合使用的免疫抑制劑的影響。Feagan等[16]的耐藥試驗(yàn)檢測結(jié)果顯示，在UNITI 試驗(yàn)中，1 154 例患者中只有2.3%的患者產(chǎn)生了抗UST 的抗體。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)或維持CD患者緩解方面，UST聯(lián)合免疫抑制劑并不比單獨(dú)應(yīng)用UST更有效[17]。此外，荷蘭的一項(xiàng)研究也表明，UST 聯(lián)合免疫抑制劑與單獨(dú)使用UST 治療CD 患者的治療效果相比沒有顯著差異[11]。目前還缺少UST聯(lián)合免疫抑制劑與單獨(dú)使用UST治療CD肛瘺患者的臨床研究，未來可進(jìn)行相關(guān)研究來證實(shí)UST治療CD肛瘺患者是否應(yīng)聯(lián)合免疫抑制劑使用。

2.2 UST聯(lián)合其他生物制劑

對于部分原發(fā)性或繼發(fā)性治療失敗的CD肛瘺患者，單一生物制劑的使用已無法有效控制病情，聯(lián)合兩種及以上生物制劑治療不失為一種新的選擇。研究表明，不同作用機(jī)制的生物制劑聯(lián)合治療難治性IBD已被證明安全有效[18]。然而，UST聯(lián)合其他生物制劑治療CD 肛瘺的研究較少。Huff-Hardy 等[19]研究報(bào)道了1 例接受過手術(shù)治療且對所有抗TNF 藥物、VDZ、UST 單藥治療均無明顯療效的重度CD 肛瘺患者，在使用UST 聯(lián)合VDZ 治療后獲得了顯著的臨床癥狀改善。這提示UST聯(lián)合VDZ可能是治療CD肛瘺理想的聯(lián)合治療方案，但該研究的樣本量較小，且UST 聯(lián)合VDZ 使用的療程及使用過程中可能出現(xiàn)的副作用尚不明確，因此還需要更大樣本量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 UST強(qiáng)化劑量治療

對于初始使用UST治療失敗的CD肛瘺患者，可通過強(qiáng)化劑量治療緩解臨床癥狀。強(qiáng)化劑量治療的方式有縮短注射時(shí)間間隔、增加劑量及再次靜脈誘導(dǎo)等。Glass 等[20]對每8 周接受1 次UST 治療的38 例CD 肛瘺患者進(jìn)行強(qiáng)化劑量治療，其中28（74%）例每4 周治療1 次，10（26%）例每6 周治療1 次。強(qiáng)化劑量治療后，共有19（50%）例患者獲得癥狀改善。Godoy等[12]對8例UST治療（每8周注射1次）失應(yīng)答或不應(yīng)答的CD肛瘺患者進(jìn)行強(qiáng)化劑量治療，其中2例每6周治療1次，6例每4周治療1次，強(qiáng)化劑量治療后共有4例患者肛周癥狀得到改善。Kopylov等[21]的研究表明，對于每8周接受1次UST維持治療無應(yīng)答的CD肛瘺患者，可考慮縮短注射時(shí)間間隔以改善臨床癥狀。33例活動(dòng)性CD肛瘺患者中，14（42.4%）例患者縮短注射時(shí)間間隔后第16 周肛周癥狀有所改善。上述研究提示，對于UST治療效果不明顯的CD肛瘺患者，可考慮強(qiáng)化劑量治療。但如何根據(jù)臨床癥狀、疾病活動(dòng)度和藥物濃度調(diào)整UST 的使用仍缺乏高級別的證據(jù)支持，具體的使用方案仍有待探索和確定。

4 結(jié)語

目前CD肛瘺尚無可根治的方法?？股?、免疫抑制劑等治療CD肛瘺的效果相對有限，生物制劑的出現(xiàn)為患者帶來了新的希望。常用的抗TNF-α 藥物（IFX）對CD肛瘺具有良好的療效，部分患者存在原發(fā)性及繼發(fā)性失效問題。UST 靶向IL-12/IL-23 抑制炎性因子的分泌，使其成為CD肛瘺患者的一個(gè)新選擇，且長期皮下注射比靜脈輸注抗TNF-α 藥物方便[22]。但UST 治療CD 肛瘺的臨床應(yīng)用時(shí)間較短，且缺乏與其他生物制劑對比的療效研究，治療CD肛瘺的安全性和有效性還需要進(jìn)一步探索和研究。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。