肛門鱗狀細(xì)胞癌的治療研究進(jìn)展

何純剛，王帥，陳利生

1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科 廣西 南寧 530021

2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科 廣西 南寧 530021

肛門鱗狀細(xì)胞癌（anal squamous cell carcino?ma，ASCC）是一種罕見的惡性腫瘤。美國的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，ASCC 發(fā)病率僅占胃腸道惡性腫瘤的2.5%[1]，但該病的發(fā)病率在近年來呈上升趨勢[1-2]。ASCC 的主要危險因素包括人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染，性別（女性），多個性伴侶，有肛交史，有宮頸癌、外陰癌或陰道癌病史，與實(shí)體器官移植相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)，合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤，合并自身免疫性疾病及吸煙等[3]。其中，大部分ASCC 患者的發(fā)病與HPV 感染相關(guān)，特別是高危型HPV[3-4]。肛門上皮內(nèi)瘤變（anal intraepithelial neoplasia，AIN）被認(rèn)為是ASCC 的癌前病變，約有10%的AIN 3 級患者在確診后的5年內(nèi)發(fā)展為ASCC[5]。

腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（abdominal perineal resec?tion，APR）+永久性結(jié)腸造口術(shù)曾是侵襲性肛門鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，然而，即便是APR 術(shù)后，患者5年的生存率也僅為40%～70%[1]。1974年，Nigro 等的病例報道顯示出化療在非轉(zhuǎn)移性肛門鱗狀細(xì)胞癌的臨床治療中具有重要作用，且在后續(xù)的前瞻性研究中得到證實(shí)[1]。放療+化療的治療模式對于包括ASCC在內(nèi)的肛門癌是有效的，也是局限性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，在T1N0期患者中可觀察到較為理想的5年生存預(yù)后[6-7]，Gunder?son 等[8]研究結(jié)果提示放療+5-氟尿嘧啶（5-FU）/絲裂霉素（mitomycin，MMC）方案可作為優(yōu)選。目前臨床上關(guān)于ASCC的誤診及非標(biāo)準(zhǔn)化治療等問題仍然存在，對于醫(yī)患雙方而言，均有必要加強(qiáng)疾病相關(guān)知識的普及工作，以期達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的[9]。本文圍繞ASCC的治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 ASCC的放療

放療是ASCC的標(biāo)準(zhǔn)治療內(nèi)容之一，但目前認(rèn)為包括放射劑量、放療方式、照射靶區(qū)、毒性反應(yīng)的控制等問題仍需要進(jìn)一步探討。ESMO 2021年的肛門癌診療指南推薦放射劑量大于50 Gy（Ⅲ類B級推薦），但最佳劑量尚無定論[10]。更大的放射劑量（如，大于55 Gy）可能與更好的局部控制有關(guān)，但需要將毒性反應(yīng)納入考量[11]。

調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）相比三維適形放療而言，在放射劑量分布方面更具優(yōu)勢，也由此減少了部分胃腸道、皮膚及血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)[12]，IMRT 及容積調(diào)強(qiáng)弧形放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）的應(yīng)用有助于實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的治療[13-15]。Jethwa等[13]納入127例ASCC 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，對患者4年的總生存率、無結(jié)腸造口術(shù)生存率、無進(jìn)展生存率，以及復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示IMRT的應(yīng)用與更好的長期療效及更為理想的毒性反應(yīng)發(fā)生情況相關(guān)，該研究結(jié)果支持IMRT 作為ASCC 患者的優(yōu)選治療。Murchison 等[14]納入273 例采用IMRT 或VMAT治療的ASCC 患者進(jìn)行分析，中位放射劑量為54 Gy（范圍50～60 Gy），中位隨訪時間為41.3個月，研究結(jié)果顯示IMRT、VMAT 的療效與既往研究報道的結(jié)果相近，且僅有1%的患者因治療相關(guān)的毒性反應(yīng)需接受結(jié)腸造口術(shù)，該研究結(jié)果提示最大放射劑量控制在54 Gy 是安全的、可耐受的，但大于54 Gy 的放射劑量的安全性仍需要進(jìn)一步探討。

雖然目前已有多項(xiàng)關(guān)于IMRT 治療ASCC 的綱領(lǐng)性的臨床指導(dǎo)意見，也為臨床治療的開展提供了有力的參考依據(jù)，但是這些指導(dǎo)意見對于一些概念的定義仍然是不夠清晰的，比如選擇性淋巴結(jié)照射的臨床靶體積（clinical target volume，CTV）邊緣[15]。而對于未累及腹股溝淋巴結(jié)的ASCC患者，進(jìn)行預(yù)防性腹股溝淋巴結(jié)照射的必要性也存在爭議，這需要考慮到治療相關(guān)的毒性反應(yīng)可能會對患者的治療依從性造成負(fù)面的影響[16]。此外，由于現(xiàn)代放療技術(shù)（modern radiotherapy techniques，MRTs）的放射劑量遞增問題所導(dǎo)致的潛在遠(yuǎn)期不良事件（如，組織纖維化、肛門括約肌功能障礙）仍需要繼續(xù)關(guān)注[14]。

2 ASCC的化療

對于非轉(zhuǎn)移性肛門鱗狀細(xì)胞癌，有學(xué)者推薦5-FU+MMC，或卡培他濱+MMC，或5-FU+順鉑方案[1]，ESMO 2021年的肛門癌診療指南推薦5-FU+MMC（Ⅰ類A 級推薦）或卡培他濱+MMC 方案（Ⅲ類B 級推薦）[10]。對于不可切除或轉(zhuǎn)移性肛門鱗狀細(xì)胞癌，推薦卡鉑+紫杉醇作為一線化療方案[1,10]；也有文獻(xiàn)報道FOLFCIS 方案（本質(zhì)上是順鉑替代奧沙利鉑的FOLFOX方案）療效確切且安全性良好，可作為晚期患者的一線化療方案選擇[17]。一項(xiàng)多中心、單臂、Ⅱ期試驗(yàn)探討了多西他賽+順鉑+5-FU 的標(biāo)準(zhǔn)方案（DCF）與改良方案（mDCF）治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部復(fù)發(fā)性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者（ECOG評分為0～1 分，化療初治）的療效，其中36 例接受DCF、30例接受mDCF，結(jié)果顯示兩者的無進(jìn)展生存情況相近，但mDCF 治療后的3～4 級毒性反應(yīng)發(fā)生率較低（53%vs.83%），mDCF 具有良好的患者耐受性及更為長效的治療反應(yīng)[18]。另一項(xiàng)多中心、Ⅱ期、隨機(jī)試驗(yàn)納入轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部復(fù)發(fā)性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者（ECOG 評分為0～2 分）以探討卡鉑+紫杉醇方案或順鉑+5-FU 方案的療效，最終各納入39例、35 例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩者的客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）相近，但卡鉑+紫杉醇治療后的總體毒性反應(yīng)較少，且與更好的長期預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)[19]。基于前述文獻(xiàn)認(rèn)為，對于轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部復(fù)發(fā)性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者，mDCF相比DCF或可為患者帶來更多獲益，但總體而言，卡鉑+紫杉醇方案的有效性具有更多的證據(jù)支持。此外，有研究者嘗試在現(xiàn)有的放化療方案基礎(chǔ)上進(jìn)行改良以進(jìn)一步提升治療效果，比如在非轉(zhuǎn)移性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者接受放化療之前增加誘導(dǎo)化療，但相關(guān)研究結(jié)果未體現(xiàn)此方案帶來額外獲益，而維持化療的應(yīng)用效果亦如此[1]。關(guān)于ASCC 患者的化療方案及其聯(lián)合放療的應(yīng)用，應(yīng)如何優(yōu)化方案以減少毒性反應(yīng)、增強(qiáng)療效，仍有待進(jìn)一步研究。

3 ASCC的手術(shù)治療

放療+化療對于ASCC 的療效確切，但存在較為突出的毒性反應(yīng)問題，也由此影響患者的生活質(zhì)量[20]。此外，由毒性反應(yīng)導(dǎo)致中斷或暫停治療的比例為40%～60%[21]。對于Ⅰ期ASCC患者，已有部分研究探討了手術(shù)/消融術(shù)的療效[7-8,20]。Deshmukh 等[6]研究結(jié)果顯示，接受手術(shù)/消融術(shù)，或放化療，或放療的T1N0期肛門癌患者的生存預(yù)后相近，且接受手術(shù)/消融術(shù)治療的所需費(fèi)用更少；Chai 等[7]研究結(jié)果顯示，對于T1N0M0期ASCC患者，接受手術(shù)治療與接受放化療治療的總體生存情況相近，且接受手術(shù)治療的治療成本更低，但研究者認(rèn)為手術(shù)治療的有效性仍有待深入探討。Gao等[20]認(rèn)為對于腫瘤直徑不超過1 cm且腫瘤分化程度良好的Ⅰ期ASCC患者，局部切除術(shù)是可選的治療方案，但是需要注意復(fù)發(fā)問題。在Leon等[22]的研究中，研究者對比了單純手術(shù)治療（59例患者）與手術(shù)+放療/放化療（34例患者）對于Tx/T1～2N0M0期ASCC患者的療效，結(jié)果顯示單純手術(shù)治療與局部復(fù)發(fā)率高及生存率低相關(guān)，而術(shù)后放療/放化療可改善局部控制情況和生存情況。由此認(rèn)為，局部切除術(shù)的療效可能受到入組患者具體病情的影響，包括但不限于腫瘤大小及腫瘤分化程度。ESMO 2021年的肛門癌診療指南僅推薦T1N0M0期肛門周圍癌患者考慮采用局部切除術(shù)治療（Ⅳ類C級推薦），且如果組織學(xué)切緣≤1 mm，建議追加低劑量放化療（Ⅳ類B級推薦）[10]。筆者認(rèn)為，對于不能耐受放化療的Ⅰ期ASCC患者，如果評估后認(rèn)為采用手術(shù)治療可以達(dá)到R0切除且較好保護(hù)肛門括約肌功能，那么局部切除術(shù)可能是一個治療選擇，但是術(shù)后需要定期隨訪以觀察是否復(fù)發(fā)并予以及時干預(yù)。此外，術(shù)前新輔助治療+手術(shù)R0 切除的治療模式對于早期肛門鱗狀細(xì)胞癌的療效或可作為后續(xù)的一個研究方向。

20%～30%的肛門癌患者需要面臨放化療治療失敗的問題，此類患者接受挽救性APR 治療有機(jī)會獲得治愈，但通常也是以期改善生存情況的唯一治療選擇[23]。會陰的廣泛切除通常會導(dǎo)致較大的會陰缺損，加之局部受到術(shù)前大劑量放射線影響，導(dǎo)致女性患者的會陰缺損通常需要借助肌皮瓣重建[24]。筆者認(rèn)為，對于女性患者，在有條件保留子宮的情況下，或可考慮將子宮下拉至缺損區(qū)覆蓋盆底，并在臀部制作游離皮瓣關(guān)閉會陰切口；對于男性患者，可考慮游離臀大肌肌皮瓣關(guān)閉盆底。需要指出的是，挽救性APR術(shù)后復(fù)發(fā)的ASCC患者預(yù)后較差，即使重復(fù)挽救性手術(shù)，也難以獲得治愈[23]。

4 ASCC的靶向治療

靶向治療已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的臨床治療，相關(guān)的藥物研發(fā)及用藥方案也處于進(jìn)一步的探索當(dāng)中。對于ASCC，目前已有關(guān)于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的相關(guān)研究報道。Paliga 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在ASCC 的癌組織樣本中，超過90%的樣本表達(dá)EGFR，K-ras及EGFR的突變率低，提示EGFR抑制劑可能具有潛在的靶向治療價值。Garg等[26]研究結(jié)果提示，Ⅰ～Ⅲ期ASCC患者在接受放化療治療（化療藥物為順鉑+5-FU）的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗可降低局部區(qū)域治療失?。╨ocoregional failure，LRF）的概率，Sparano等[27]研究結(jié)果支持類似的治療方案對于HIV相關(guān)的ASCC患者的有效性，但是此類治療方案所導(dǎo)致的毒性反應(yīng)是不可忽視的，由此認(rèn)為需要進(jìn)一步探討更為有效且安全的治療方案。一項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)評估了帕尼單抗聯(lián)合放化療治療（化療藥物為5-FU+MMC）在非轉(zhuǎn)移性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者中的有效性和安全性，結(jié)果顯示帕尼單抗導(dǎo)致治療相關(guān)的毒性反應(yīng)增加，且未能改善患者的預(yù)后[28]。這些研究提示ASCC的靶向治療應(yīng)用效果需要進(jìn)行更多的探討，關(guān)于生物標(biāo)記物的鑒定也還需要開展更多的探究，以制定更有臨床應(yīng)用價值的靶向治療策略。

5 ASCC的免疫治療

ASCC患者應(yīng)用免疫治療的相關(guān)研究內(nèi)容已有報道。研究顯示[29-30]，56%～74%的肛門癌患者的癌組織樣本陽性表達(dá)PD-L1，而PD-L1高表達(dá)與更高的PD-1抑制劑抗腫瘤活性密切相關(guān)[30]。2021年，Spehner等[31]報道約有20項(xiàng)針對局灶性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者及晚期肛門鱗狀細(xì)胞癌患者的PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行當(dāng)中。Ott 等[30]研究結(jié)果提示，帕姆單抗在陽性表達(dá)PD-L1 的晚期肛門癌患者（非初治）當(dāng)中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，在ASCC 患者中ORR 為17%（4/24）。Morris等[32]開展了一項(xiàng)多中心、單臂、Ⅱ期試驗(yàn)探討尼魯單抗對于難治性轉(zhuǎn)移性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者的療效，結(jié)果顯示患者耐受性良好，24%（9/37）的患者存在治療應(yīng)答。這些研究結(jié)果為后續(xù)開展針對免疫（聯(lián)合）治療對于ASCC患者的有效性的研究提供了較為有力的臨床數(shù)據(jù)支持，同時也期待更多的免疫（聯(lián)合）治療應(yīng)用效果的研究結(jié)果發(fā)布。

6 小結(jié)

ASCC雖罕見，但高危人群特征較為明顯，早期開展針對性的臨床干預(yù)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。對于ASCC，放療+化療是優(yōu)選的治療模式，開展優(yōu)化治療方案的研究或有助于減少治療相關(guān)的不良事件，而局部手術(shù)/消融術(shù)在早期肛門鱗狀細(xì)胞癌中的應(yīng)用效果及術(shù)后復(fù)發(fā)問題仍是需要繼續(xù)探討的內(nèi)容。此外，相信隨著腫瘤生物信息學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，有望發(fā)現(xiàn)更多的分子靶點(diǎn)及免疫檢查點(diǎn)，這可為優(yōu)化ASCC的靶向治療方案或免疫治療方案提供有力的幫助，為患者帶來福音。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。