定量腦電圖對腦小血管病患者認(rèn)知功能損害的評估作用研究

孫曉燕 朱衡亞 邱晶晶 楊湘燕

腦小血管病是血管性認(rèn)知障礙的最常見原因[1]，占血管性癡呆的36%～67%[2-3]。一些先進(jìn)技術(shù)如正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）、MRI 和腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物等，已被用于認(rèn)知障礙的早期診斷，但上述檢查手段存在價格昂貴、應(yīng)用門檻高，或具有侵入性的缺陷，此外在測量大腦功能激活時，因大腦時間解析度相對有限，不能滿足人們對于工作狀態(tài)的大腦網(wǎng)絡(luò)的實時觀測。定量腦電圖作為一種非侵入性和經(jīng)濟有效的新型診斷技術(shù)，可通過對大腦電活動的定量分析來研究患者腦電活動的變化，以此反映腦皮質(zhì)功能的改變。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者的靜息態(tài)腦電圖慢波活動增多[4-5]，伴有癡呆的帕金森病（Parkinson's disease，PD）患者腦電功率明顯慢于認(rèn)知功能正?；颊遊6-7]，且認(rèn)知功能下降和腦網(wǎng)絡(luò)功能連接異常有關(guān)[8-9]。目前對腦小血管病患者認(rèn)知障礙的電生理研究很少[10]。本研究探討定量腦電圖在腦小血管病患者認(rèn)知功能損害評估中的作用，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2020 年1 月至2022 年6 月湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦小血管病患者40 例為觀察組，男22 例，女18 例，年齡53～80（68.70±8.46）歲。另擇同院35 名健康體檢者作為對照組，男18 名，女17 名，年齡56～80（69.17±7.35）歲。對照組均行顱腦MRI 檢查排除腦小血管病。兩組對象一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015 年《中國腦小血管病診治共識》中對腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，經(jīng)顱腦MRI檢查證實。腦白質(zhì)病變的定義標(biāo)準(zhǔn)符合Wardlaw 等[12]提出的血管變化的報告標(biāo)準(zhǔn)；簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分≥25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，如顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、多發(fā)性硬化、PD、癲癇等；合并精神分裂癥、焦慮抑郁癥等精神疾病者；2 周內(nèi)服用對檢測有影響的精神活性藥物；合并嚴(yán)重內(nèi)科急癥，如心、肺、肝、腎功能衰竭、中重度貧血、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：202207004-01）。兩組對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知功能評估 兩組對象在測試前至少安靜休息30 min，在測試前24 h 禁止飲用含咖啡因、茶堿的飲料。由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生采用MMSE和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對兩組對象進(jìn)行認(rèn)知功能評估。MMSE 分屬項目包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶力及語言能力。MoCA 分屬項目包括視空間及執(zhí)行力、命名、注意力與計算力、語言、抽象思維、延遲記憶和定向力。MMSE 最高分30 分，總分≤27分認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙。MoCA 對受教育年限≤12 年者加1 分，以校正教育程度的偏差[13]，最高分30 分，總分≤26 分認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙。

1.2.2 定量腦電圖檢查 采用日本光電腦電圖儀（EEG-1200C）和美國凱威多功能腦電圖儀（EasysⅢ）記錄兩組對象清醒和閉眼靜息態(tài)腦電圖。采用國際10～20 系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)安放23 個頭皮電極。設(shè)定電極阻抗≤5 kΩ，采樣頻率為250 Hz，時間常數(shù)為0.3 s，濾波器設(shè)置為帶通濾波1～30 Hz。須至少記錄到30 min 無干擾的腦電圖。兩個腦電圖信號處理和分析 工 具M(jìn)atlab（MathWorks，R2013b）和EEGLAB（2014_1_0b）用于預(yù)處理。記錄4 個頻段的功率譜值：α（8.0～12.9 Hz）、β（13～30 Hz）、θ（4～7.9 Hz）、δ（1.5～3.9 Hz）。1 個選定電極區(qū)域的相對功率比值（[delta+theta]/ [alpha+beta]ratio，DTABR）定義為（δ+θ）/（α+β）頻段絕對功率的比值。分別計算出額區(qū)（F3+F4+F7+F8+Fz）、顳區(qū)（T3+T4+T5+T6）、頂區(qū)（P3+P4+Pz）、中央?yún)^(qū)（C3+C4+Cz）和枕區(qū)（O1+O2）的DTABR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 秩相關(guān)分析患者認(rèn)知功能與DTABR 的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象認(rèn)知功能比較 兩組對象MMSE 總分及分屬項目比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組MoCA 總分、視空間及執(zhí)行力、命名、注意力與計算力、延遲記憶評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組對象其他項目評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組對象認(rèn)知功能比較（分）

2.2 兩組對象定量腦電圖比較 觀察組額區(qū)θ 頻段功率譜值大于對照組，頂區(qū)、枕區(qū)α 頻段功率譜值小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組δ頻段和β 頻段功率譜值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組頂區(qū)和枕區(qū)DTABR 大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3、4。

表3 兩組對象定量腦電圖功率譜值比較（Hz）

表4 兩組對象定量腦電圖DTABR 比較

2.3 觀察組DTABR 與認(rèn)知功能評分的相關(guān)性分析MMSE 記憶力評分與中央?yún)^(qū)的DTABR 呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.407，P＜0.05），總分及其余分屬項目評分與各腦區(qū)DTABR 均不相關(guān)。MoCA 總分與額區(qū)、頂區(qū)、中央?yún)^(qū)及枕區(qū)的DTABR 均呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.670～-0.397，均P＜0.05）。視空間及執(zhí)行力和注意力評分與額區(qū)、頂區(qū)及枕區(qū)的DTABR 均呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.678～-0.575，均P＜0.01）。抽象思維評分與中央?yún)^(qū)的DTABR 呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.522，P＜0.01）。其他分屬項目評分與各腦區(qū)DTABR 不相關(guān)。見表5。

表5 觀察組DTABR 與認(rèn)知功能評分的相關(guān)性分析

3 討論

腦小血管病是指顱內(nèi)小血管的多種病變導(dǎo)致的認(rèn)知功能、影像特征、臨床癥狀與體征以及病理表現(xiàn)異常的一種綜合征[14]。腦小血管病患者認(rèn)知障礙的特征主要是注意力和執(zhí)行功能下降[15]。由于起病隱匿，常被忽視，導(dǎo)致早期識別重視不足。傳統(tǒng)的神經(jīng)心理量表評估耗時較長，需要患者配合才能完成，且存在主觀性強、干擾因素多等缺點，而大型影像學(xué)檢查價格昂貴、門檻高。因此，一種新的補充性檢查手段用于早期腦小血管病認(rèn)知障礙的診斷具有重要的臨床價值。

定量腦電圖通過數(shù)字化、定量分析系統(tǒng)來提供有關(guān)大腦功能的定量信息，例如功率頻譜及腦網(wǎng)絡(luò)連接，目前已被用于研究各種不同類型的認(rèn)知障礙[16]。在比較不同程度認(rèn)知障礙的患者時，靜息態(tài)腦電圖的特征是低頻化。研究發(fā)現(xiàn)MMSE 正常的PD 患者多項神經(jīng)心理學(xué)量表評分及DTABR 低于對照組，提示定量腦電圖對發(fā)現(xiàn)無明顯認(rèn)知缺陷的PD 患者早期認(rèn)知損害可能有一定的臨床意義[7]；Benz 等[17]還發(fā)現(xiàn)在PD 和AD 早期可以觀察到腦電波頻譜減慢。上述研究說明了定量腦電圖在認(rèn)知障礙中的“可預(yù)測性”和“敏感性”。

本研究納入的觀察組MMSE≥25 分，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而觀察組MoCA 總分及執(zhí)行力、注意力、延遲記憶和命名亞組評分均低于對照組，提示腦小血管病患者存在早期認(rèn)知功能損害，尤其體現(xiàn)在執(zhí)行功能與注意力方面，這與既往研究一致，可能與腦白質(zhì)病變引起的前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路功能障礙有關(guān)[15，18]。但患者的認(rèn)知受損不易被MMSE識別，尤其是對于執(zhí)行功能的判斷較差[19]；而MoCA雖然對于單個認(rèn)知域受損的輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者的篩查更敏感，但需要患者具有一定的文化水平，且耗時較長，受教育程度低的患者完成度及配合度會降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組后頭部（頂葉和枕葉區(qū)域）的α 頻段功率譜值低于對照組，表明雖然腦小血管病患者后頭部背景節(jié)律仍在正常范圍內(nèi)，但與正常人相比已開始減慢，提示腦小血管病患者的大腦功能可能存在相對隱匿的下降。研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)α頻段的改變和膽堿能系統(tǒng)系統(tǒng)的損害有關(guān)[20]。AD 早期，膽堿能神經(jīng)元丟失，進(jìn)而影響腦電圖節(jié)律和α頻段頻率的減慢。Babiloni 等[21]研究了遺忘性MCI患者的靜息態(tài)腦電圖節(jié)律與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)后頭部腦電圖功率在健康受試者中最大，在膽堿能通路受損較輕的MCI 患者中中等，而在膽堿通路受損嚴(yán)重的MCI 患者中最低，也印證了這一假設(shè)，即膽堿能系統(tǒng)損傷與MCI 患者腦電圖節(jié)律改變有關(guān)。在腦小血管病患者中也有類似的發(fā)現(xiàn)，且這些變化由于膽堿能神經(jīng)元缺血性損傷導(dǎo)致[20]。還有研究認(rèn)為腦電圖的減慢與整體和特定認(rèn)知域的損害有關(guān)，尤其是減慢的α 頻段和增加的θ 頻段被認(rèn)為與認(rèn)知障礙相關(guān)，并能預(yù)示將來的認(rèn)知下降[22-23]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組額區(qū)θ 頻段功率譜值高于對照組，說明與正常人比較，觀察組的腦功能已經(jīng)開始下降，整體認(rèn)知儲備減少，未來發(fā)展成癡呆的風(fēng)險更大。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組之間δ 頻段和β 頻段存在顯著差異，可能與本研究中觀察組整體認(rèn)知程度并不嚴(yán)重，為MCI 有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組不同腦區(qū)的DTABR均高于對照組，特別是頂區(qū)和枕區(qū)。原因可能是后頭部（頂葉和枕區(qū)）的α 頻段功率譜值低于對照組，也佐證了腦小血管病患者認(rèn)知障礙可能起源于后頭部（頂葉和枕區(qū)）這一可能性，這與Sheorajpanday等[24]的研究結(jié)論相似。其他研究也有類似結(jié)果，認(rèn)為腦小血管病伴認(rèn)知障礙的患者定量腦電圖DTABR增加，并且定量腦電圖對近期的缺血性病變敏感[25-26]。

針對AD、PD 和癲癇患者的研究均發(fā)現(xiàn)，定量腦電圖慢波化、DTABR 增加和患者認(rèn)知障礙存在相關(guān)性，且MCI 患者的定量腦電圖特征介于正常認(rèn)知組和癡呆組之間，提示定量腦電圖對于診斷早期認(rèn)知功能障礙具有臨床價值[6，27]。本研究通過進(jìn)一步的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，腦小血管病患者M(jìn)oCA 總分與額區(qū)、頂區(qū)及枕區(qū)的DTABR 呈負(fù)相關(guān)，提示DTABR值越高，患者認(rèn)知功能越差，說明腦小血管病患者的大腦進(jìn)行信息處理過程中動員的有效資源越少,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活躍度越低。這與既往研究結(jié)果一致[28]。MoCA 多項亞認(rèn)知域評分與不同腦區(qū)DTABR 均呈負(fù)相關(guān)性，尤其是視空間和執(zhí)行能力及注意力的損害呈負(fù)相關(guān)。Huijts 等[29]的研究也提示腦小血管病患者影像學(xué)變化的嚴(yán)重程度可預(yù)測腦微結(jié)構(gòu)損傷的程度,主要表現(xiàn)為視空間與執(zhí)行能力受損明顯。原因可能是，腦血管于末梢血管閉塞導(dǎo)致的缺血性改變十分敏感；缺血性腦白質(zhì)病變可通過累及側(cè)腦室周圍的神經(jīng)通路，影響與執(zhí)行能力、記憶有關(guān)的前額葉皮質(zhì)下環(huán)路[30-32]，以及與情緒、記憶有關(guān)的邊緣系統(tǒng)內(nèi)側(cè)邊緣環(huán)路和基底外側(cè)邊緣環(huán)路等[33]。遠(yuǎn)端腦區(qū)的失聯(lián)導(dǎo)致腦網(wǎng)絡(luò)受損，功能性腦組織網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)可能是認(rèn)知能力下降的潛在機制。這一系列的病理過程導(dǎo)致腦小血管病患者認(rèn)知功能下降，從而使其特征區(qū)別于AD[26]?？傊?，腦小血管病患者定量腦電圖的DTABR 在不同腦區(qū)間存在不均衡性和差異性，且這種差異性和認(rèn)知障礙存在相關(guān)性，也說明定量腦電圖的DTABR 在一定程度上可反映腦小血管病患者的認(rèn)知損害，具有潛在的臨床運用價值。

綜上所述，腦小血管病患者存在以執(zhí)行功能和注意力下降為特點的認(rèn)知損害，且這一損害和定量腦電圖DTABR 呈負(fù)相關(guān)，提示DTABR 可用于腦小血管病患者認(rèn)知損害的早期篩查，具有一定的臨床價值，但本研究存在樣本量少，可能導(dǎo)致偏倚的局限性，今后需增加樣本量繼續(xù)深入研究。