多巴胺聯(lián)合左卡尼汀對急性心肌梗死患者PCI 術后缺血再灌注損傷的影響

程江華 鄭寒 滕旭升 孔來法 毛云 馬旭燦

急性心肌梗死是指由于冠狀動脈（下稱冠脈）閉塞引起血流中斷，導致其相應支配區(qū)域的心肌細胞發(fā)生嚴重的缺血性壞死，常伴有劇烈而持久的胸骨后疼痛，發(fā)病急且病死率高[1]。據(jù)統(tǒng)計，目前全球每年約有1 700 萬人死于心血管疾病，其中超過一半的患者死于急性心肌梗死[2]。另有資料顯示，我國每年約有54 萬人死于急性心肌梗死，且隨著老齡化趨勢的加重和該病發(fā)病率的增長每年的病死人數(shù)仍不斷增長[3]。急診經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前急性心肌梗死臨床治療中最常用的方案，可及時開通閉塞血管，最大程度上挽救瀕死心肌[4]。當閉塞血管再通后，可發(fā)生缺血再灌注損傷，如梗死面積增加、心肌頓抑、心律失常，嚴重時可危及患者生命[5]。左卡尼汀和多巴胺在減輕缺血再灌注損傷中均具有一定作用，在既往報道中治療效果均得到肯定和認可[6-7]。本研究觀察左卡尼汀聯(lián)合多巴胺治療急性心肌梗死PCI 術后缺血再灌注損傷的療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018 年2 月至2020 年3 月金華市中心醫(yī)院收治的急性心肌梗死行急診PCI 的患者106 例，男66 例，女40 例，年齡42～85（56.06±14.01）歲，合并高血壓46 例、高血脂33 例、糖尿病27 例，Killip 分級：2 級33 例、3 級52 例、4 級21 例，支架個數(shù)1～5（1.38±0.25）個，發(fā)病至PCI 時間1.6～6.0（3.60±0.69）h，罪犯血管左前降支51 例、左旋支30 例、右冠脈25 例。按病案號尾數(shù)奇偶數(shù)將患者分為觀察組和對照組各53 例。觀察組在PCI 術后常規(guī)治療基礎上給予多巴胺聯(lián)合左卡尼汀治療；對照組在PCI 術后治療基礎上給予左卡尼汀治療。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。納入標準：符合關于急性心肌梗死的診斷標準：缺血性胸痛臨床病史、心電圖的動態(tài)演變、血清心肌壞死標志物水平的動態(tài)改變（至少具備兩項）[8]；符合急診PCI 術指征；術中使用缺血后適應技術。排除標準：既往行心臟移植術、心臟起搏器植入術、血管重建術；伴有心肌病、心臟瓣膜疾病、風濕性心臟病；肝腎功能嚴重不全；有PCI 術禁忌證；伴有腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、各種急慢性感染；對左卡尼汀或多巴胺藥物過敏；急診PCI 術中術后使用尼可地爾和替羅非班。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審查通過（批準文號：2017-352）。兩組患者或家屬均知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者在PCI 術后均給予鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗血小板聚集、抗凝、抗動脈硬化及改善預后等常規(guī)藥物治療。觀察組在常規(guī)藥物治療的基礎上給予多巴胺（規(guī)格：20 mg/2 mL，國藥準字：H42020915，武漢久安藥業(yè)有限公司）聯(lián)合左卡尼?。ㄒ?guī)格：1 g/5 mL，國藥準字：H20041372，山東瑞陽制藥有限公司）治療，多巴胺微泵注射，用量為1～3 μg·kg-1·min-1，1 次/d，連續(xù)治療7 d；左卡尼汀3 g溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)治療7 d。對照組在常規(guī)藥物治療的基礎上給予左卡尼汀治療，用法和治療天數(shù)與觀察組相同。

1.2.2 心肌酶譜學檢測 兩組患者均于PCI 術后24～48 h 內及藥物治療7 d 后采集靜脈血2 mL，置于抗凝管中，3 000 r/min 離心15 min，取上清液并分裝保存于-80 ℃冰箱待檢。使用鄭州安圖生物工程股份有限公司TBA-120FR 型全自動生化分析儀檢測血清中心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB），α- 羥丁酸脫氫酶（αhydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartic acid aminotransferase，AST）水平。

1.2.3 超聲心動圖檢查 使用美國飛利浦超聲公司EPIQ7 型心臟彩色多普勒超聲儀檢對兩組患者行超聲心動圖檢查，記錄左心室舒張末期內徑（1eft ven tricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室收縮末期內徑（1eft ventricular end systolic diameter，LVESd）和左心室射血分數(shù)（1eft ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.2.4 隨訪 出院后隨訪3 個月，觀察兩組患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生情況：包括再發(fā)心肌梗死、心源性休克、惡性心律失常、心源性猝死等，并計算MACE 發(fā)生率。MACE 發(fā)生率=（再發(fā)心肌梗死例數(shù)+心源性休克例數(shù)+惡性心律失常例數(shù)+心源性猝死例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者心肌酶學指標比較 兩組患者治療前血清LDH、CK、CK-MB、AST、α-HBDH、cTnT 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。觀察組治療后上述指標低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組患者治療后上述指標低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心肌酶學指標比較

2.2 兩組患者超聲心動圖指標比較 兩組患者治療前LVEDd、LVESd、LVEF 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。觀察組治療后LVEDd、LVESd 低于對照組，LVEF 高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組患者治療后LVEDd、LVESd 均低于治療前，LVEF 高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者超聲心動圖指標比較

2.3 兩組患者預后情況比較 隨訪期間，觀察組發(fā)生MACE（1 例，1.89%），為惡性心律失常。對照組發(fā)生MACE 8 例（15.09%）。其中再發(fā)心肌梗死3 例、心源性休克1 例、惡性心律失常2 例、心源性猝死2例。觀察組MACE 發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.371，P＜0.05）。

3 討論

急性心肌梗死的發(fā)生大多數(shù)是在冠脈粥樣硬化的基礎上，不穩(wěn)定斑塊破潰，觸發(fā)血小板聚集，血栓形成，導致冠脈狹窄甚至完全閉塞[9]。研究表明，冠脈閉塞后20～30 min，其供血的部分心肌即出現(xiàn)壞死，1～2 h 其絕大部分心肌呈凝固性壞死，造成心肌不可逆損害，因此越早開通靶血管，心肌壞死就越少[10]。急診PCI 術是目前臨床中治療急性心肌梗死的重要手段，但閉塞血管再通后對心肌細胞造成的缺血再灌注損傷不可避免[11]。缺血再灌注損傷是指缺血組織或器官重新獲得血供后，其功能和結構破壞不但未減輕，反而加重的一種病理現(xiàn)象[12]。目前認為細胞內鈣超載、脂肪酸堆積、大量氧自由基生成、炎性細胞浸潤和細胞凋亡等多種因素均可導致缺血再灌注損傷，大量心肌細胞損傷壞死后，可引起心律失常、心力衰竭、心源性休克等嚴重疾病的發(fā)生[13]。近年來，急診PCI 術時實施缺血后適應，即開通閉塞血管后給予一系列短暫的阻斷-恢復冠脈血流，能有效阻抑缺血-再灌注性心肌損傷的發(fā)生，改善急性心肌梗死患者預后。因此，近年對如何最大限度減輕PCI 術后缺血再灌注損傷的治療受到高度重視。

LDH 是一種糖酵解酶，對乳酸氧化具有催化作用，當心肌細胞損傷或死亡后LDH 可大量被釋放，血清LDH 水平則顯著升高；CK 主要存在于心肌組織、平滑肌以及骨骼肌等，心肌損傷、心臟手術、心腦血管事件等均可導致其水平升高[14]；CK-MB 屬于CK 的一種同工酶，是心肌損傷的重要指示指標，也可用于評估急性心肌梗死患者的預后[15]；AST 主要存在于心肌組織、肝臟組織等，當上述組織細胞受損后細胞膜的通透性增加可導致其中的AST 被大量釋放入血液，也是常用的心肌損傷標志物；α-HBDH 主要存在于心肌組織，可催化α-羥丁酸使其氧化為α-酮丁酸，在心肌損傷判斷中也有重要的意義[16]。上述血清指標均是臨床常用的心肌酶譜指標，均可用于評估急性心肌梗死患者的病情，且與心功能、預后均有密切關系，因此在此類患者治療期間臨床醫(yī)師應當積極控制其水平。

本研究結果顯示，兩組患者治療后LDH、CK、CK-MB、AST、α-HBDH 水平均不同程度降低，并且觀察組下降更明顯，提示多巴胺聯(lián)合左卡尼汀能夠更有效降低患者的心肌酶譜水平，從而減輕心肌損傷；觀察組治療后LVEDd、LVESd 明顯低于對照組，LVEF 高于對照組，提示兩者聯(lián)合用藥能夠更有效地減輕心室重構，從而改善心功能。左卡尼汀主要通過減少脂肪酸堆積、促進脂肪代謝的途徑減輕缺血再灌注損傷，其具有協(xié)助長鏈脂肪酰輔酶A 進入線粒體內進行β 氧化而產生三磷酸腺苷的功能，為心臟活動的能量主要來源。人體心肌在正常情況下含有的左卡尼汀水平較高，而當心肌缺血壞死時左卡尼汀含量降低，造成脂肪酸堆積在細胞內堆積，繼而心肌細胞能量代謝發(fā)生障礙，且加重細胞毒性作用。補充外源性左卡尼汀可以使脂肪代謝順利進行，為缺血心肌提供能量，從而修復損傷缺血心肌細胞膜，恢復心肌收縮功能[17]。多巴胺則主要通過減少體內氧自由基含量、鈣含量和細胞凋亡來減輕缺血再灌注損傷，多巴胺通過與冠脈及周圍血管中的D2 受體結合后，不僅可以增強機體內氧自由基清除系統(tǒng)功能，進而減少體內氧自由基的含量，還可以降低脂質過氧化產物丙二醛含量，降低血清LDH、CK 活性，進而減輕心肌損傷。此外多巴胺與D2 受體結合后，還可以抑制腺苷酸環(huán)化酶的激活，下調環(huán)磷酸腺苷水平，然后抑制蛋白激酶A 的激活，抑制L 型電壓門控通道，進而降低細胞內鈣水平，減少細胞凋亡[18]。因此，左卡尼汀聯(lián)合多巴胺能夠協(xié)同作用，共同保護受損心肌，改善心功能。

此外，本研究通過出院后3 個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組預后不良發(fā)生率為1.89%，低于對照組的15.09%，提示左卡尼汀聯(lián)合多巴胺能夠更好地改善急性心肌梗死PCI 術后的預后情況。左卡尼汀與多巴胺合用可協(xié)同發(fā)揮治療作用，在改善心肌細胞結構的同時減輕心肌損傷，增強機體的抗氧化活性，控制應激反應對心功能造成的損害，還有助于改善微循環(huán)狀態(tài)。因而患者的預后效果也可得到顯著改善，推測很可能是通過上述途徑發(fā)揮作用的。

綜上所述，左卡尼汀聯(lián)合多巴胺能夠發(fā)揮協(xié)同作用，共同減輕急性心肌梗死PCI 術后缺血再灌注對心肌的損傷，改善心功能和預后。本研究屬于單中心研究，樣本量有限，未對多巴胺的負面影響進行深入研究，存在一定缺陷，且隨訪時間較短，缺乏遠期預后的隨訪數(shù)據(jù)，需進一步研究以全面觀察該方案的實踐作用和應用價值。