血清尿酸水平對(duì)血液透析患者全因死亡及心血管死亡率的影響

張啟龍 王菁 劉劍飛 盧會(huì)麗 李成林 柳億

尿酸是嘌呤核苷酸在體內(nèi)代謝的終末產(chǎn)物，高尿酸血癥由尿酸產(chǎn)生和（或）排泄不平衡導(dǎo)致，其中絕大多數(shù)由腎臟對(duì)尿酸的排泄受損造成。生理狀態(tài)下尿酸發(fā)揮抗氧化作用，然而不同臨床病理狀態(tài)下觀察到的尿酸作用并不一致。有報(bào)道顯示透析患者全因死亡率是一般人群的6.5～7.9 倍[1]。尿酸在內(nèi)環(huán)境復(fù)雜多變的血液透析患者體內(nèi)發(fā)揮不同作用，其與血液透析患者生存率關(guān)系也錯(cuò)綜復(fù)雜。目前關(guān)于血液透析患者血清尿酸水平與全因死亡及心血管死亡關(guān)系的結(jié)論存在爭(zhēng)議[2-5]。有研究認(rèn)為血清尿酸水平升高與較低的死亡率相關(guān)，也有研究報(bào)道的結(jié)論與之相反。本研究分析血清尿酸水平對(duì)血液透析患者全因死亡及心血管死亡的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2001 年10 月至2021 年6 月在安吉縣人民醫(yī)院行血液透析治療的患者472 例，男279例，女193 例，年齡21～93（64.0±14.7）歲，高血壓375 例，糖尿病167 例，痛風(fēng)54 例。依據(jù)血清尿酸水平將患者分為觀察組191 例（血清尿酸≥420 μmol/L）和對(duì)照組281 例（血清尿酸＜420 μmol/L）。另根據(jù)血清尿酸水平四分位數(shù)再將患者分為4 組：Q1 組（血清尿酸＜337.3 μmol/L），Q2 組（血清尿酸337.3～＜398.2 μmol/L），Q3 組（血清尿酸398.2～＜468.5 μmol/L），Q4 組（血清尿酸≥468.5 μmol/L）。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為慢性腎臟病5 期，經(jīng)評(píng)估需行腎臟替代治療，在本院行維持性血液透析治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)腹膜透析；轉(zhuǎn)外院治療或失訪；腎功能改善脫離透析；隨訪關(guān)鍵指標(biāo)缺乏。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：P20220901-1）。患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者性別、年齡、腎臟原發(fā)?。阅I炎、糖尿病腎病等），共患疾病情況（高血壓、糖尿病、痛風(fēng)等）并計(jì)算查爾森合并癥指數(shù)[6]。查爾森合并癥指數(shù)用于評(píng)估共患疾病對(duì)生存率影響，其數(shù)值由所有共患疾病分值相加獲得。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 所有患者均在首次血液透析前3 天內(nèi)，分別取空腹靜脈血3 mL，使用德國(guó)羅氏公司全自動(dòng)生化免疫分析儀檢測(cè)血清尿酸、尿素氮、肌酐、β2 微球蛋白、鉀、鈣、磷、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、脂蛋白α、白蛋白、總蛋白、堿性磷酸酶、血糖、同型半胱氨酸和甲狀旁腺激素。使用日本希森美康XN-2800 全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血紅蛋白和高敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）。使用美國(guó)普萊默斯公司Hb9210 分析儀，采用高效液相層析法檢測(cè)糖化血紅蛋白。

1.2.3 隨訪和年死亡率計(jì)算 所有患者通過(guò)血液透析門診每月隨訪，獲取隨訪時(shí)間、尿素清除指數(shù)（urea removal index，Kt/V）和尿素下降率（urea reduction rate，URR）。通過(guò)醫(yī)院病歷系統(tǒng)和（或）電話隨訪獲取全因死亡及心血管死亡信息，計(jì)算第1 年至第6 年的逐年全因死亡及心血管死亡率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 和GraphPad Prism 8.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用單因素Cox 回歸分析全因死亡及心血管死亡的影響因素。采用多因素Cox 回歸分析校正相關(guān)危險(xiǎn)因素，分析尿酸水平對(duì)全因死亡及心血管死亡率的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組男性比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者其他一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 觀察組血清尿酸、尿素氮、肌酐、磷、同型半胱氨酸高于對(duì)照組，鈣、HDL-C 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 兩組患者隨訪情況及年死亡率比較 所有患者總體隨訪時(shí)間25（9，55）個(gè)月，最長(zhǎng)者222 個(gè)月，全因死亡患者203 例，其中心血管死亡93 例。觀察組全因死亡率及心血管死亡率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。兩組患者Kt/V 和URR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表3。兩組患者隨訪1～6 年，觀察組隨訪第1 至3 年、第5 年全因死亡率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），第2～3 年心血管死亡率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組患者其他年份死亡率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者隨訪情況

表4 兩組患者年死亡率比較[例（%）]

2.4 患者死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 單因素Cox 回歸分析顯示，年齡、腎臟原發(fā)病、糖尿病、血清尿酸、肌酐、鉀、磷、LDL-C、TC、脂蛋白α、白蛋白、總蛋白、血糖、甲狀旁腺激素、血紅蛋白、hs-CRP、查爾森合并癥指數(shù)和血清尿酸≥420 μmol/L 與患者全因死亡及心血管死亡均有關(guān)（均P＜0.05）。痛風(fēng)僅與全因死亡有關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 患者死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

2.5 各組患者組間生存率比較 Kaplan-Meier 生存分析顯示，觀察組總體生存率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.725，P＜0.01）。觀察組心血管生存率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.807，P＜0.01），見(jiàn)圖1、2。Kaplan-Meier 生存分析顯示，四分位數(shù)分組組間總體生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=82.115，P＜0.01），心血管生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=55.588，P＜0.01），見(jiàn)圖3、4。

圖3 四分位數(shù)分組患者總體生存率比較

圖4 四分位數(shù)分組患者心血管生存率比較

2.6 血清尿酸水平與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 校正患者性別、年齡、腎臟原發(fā)病、鉀、磷、LDL-C、TC、白蛋白、血糖、甲狀旁腺激素、血紅蛋白、hs-CRP、Kt/V、查爾森合并癥指數(shù)后，血清尿酸水平與全因死亡率及心血管死亡率之間均呈“U 形”關(guān)聯(lián)，見(jiàn)圖5、6。與Q2 組比較，Q1 組、Q4 組全因死亡率及心血管死亡率均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=8.909、12.021，10.673、18.909，均P＜0.01）。Q2、Q3 組全因死亡及心血管死亡率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=2.35、1.628，均P＞0.05）。

圖5 血清尿酸與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

圖6 血清尿酸與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)

3 討論

終末期腎臟病患者血清尿酸排泄水平取決于腎臟替代治療效果。研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量下血液透析和腹膜透析對(duì)血清尿酸清除效果相當(dāng)[7]。研究認(rèn)為高尿酸與非透析慢性腎臟病和腹膜透析患者全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[8-11]。然而關(guān)于血清尿酸水平與血液透析患者生存率的關(guān)系，目前研究尚未達(dá)成一致結(jié)論。

一項(xiàng)對(duì)最終進(jìn)入血液透析的慢性腎臟病患者最長(zhǎng)觀察19.5 年的研究表明，高尿酸與較高的死亡率直接相關(guān)[12]。也有研究表明高尿酸與血液透析患者更高的全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。本研究顯示，高尿酸血癥血液透析患者全因死亡率及心血管死亡率更高，與以上研究結(jié)論一致。另一方面，也有研究顯示低尿酸與血液透析患者的全因死亡密切相關(guān)，且對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[14-15]，血清尿酸水平升高與較低的全因死亡率及心血管死亡率相關(guān)[2，5]。納入10 項(xiàng)研究、超過(guò)26 萬(wàn)例血液透析患者的Meta 分析顯示，調(diào)整潛在混雜因素后，血清尿酸水平升高與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低密切相關(guān)[5]。Li等[16]研究顯示，血清尿酸水平降低與血液透析患者全因死亡率及心血管死亡率較高有關(guān)。

由此可見(jiàn)，血清尿酸水平與血液透析患者生存率關(guān)系尚不明確。基于此，本研究采用四分位數(shù)分組進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示血清尿酸水平與全因死亡及心血管死亡率之間呈“U 形”關(guān)聯(lián)。Tseng 等[17]對(duì)超過(guò)12 萬(wàn)老年人研究認(rèn)為血清尿酸水平與全因死亡率及心血管死亡率之間呈“U 形”關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)慢性腎臟病患者回顧性研究顯示，尿酸與全因死亡率之間呈“J 型”關(guān)聯(lián)，在3 個(gè)中間五分位組死亡風(fēng)險(xiǎn)最低[18]。另一項(xiàng)多中心血液透析患者研究顯示，血清尿酸水平與全因死亡率及心血管死亡率之間呈“U 形”關(guān)聯(lián)[19]。由此可見(jiàn)，以上研究與本研究結(jié)論一致。

血清尿酸水平與血液透析患者全因死亡及心血管死亡相關(guān)性的機(jī)制復(fù)雜。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道和本研究結(jié)論，可能有以下機(jī)制：（1）尿酸作為營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)影響生存率。Park 等[4]研究發(fā)現(xiàn)低尿酸與蛋白質(zhì)攝入低的血液透析患者更高的全因死亡率相關(guān)。Beberashvili 等[20]研究認(rèn)為尿酸是良好的營(yíng)養(yǎng)標(biāo)志物，也是全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且有研究顯示尿酸升高伴隨著營(yíng)養(yǎng)狀況的改善和死亡率的降低[21]。（2）尿酸通過(guò)氧化損傷及血管內(nèi)皮功能影響生存率。研究發(fā)現(xiàn)尿酸與抗氧化能力及氧化損傷有關(guān)[22]，且與血管內(nèi)皮功能顯著相關(guān)[23]，可通過(guò)抵消尿毒癥毒素的氧化損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙而影響生存率[24]。（3）尿酸通過(guò)炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化影響生存率。研究發(fā)現(xiàn)尿酸與血液透析患者多種炎癥介質(zhì)水平相關(guān)，是血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素[25]。（4）其他：三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G 超家族成員2 功能障礙影響尿酸排泄且是血液透析患者死亡的危險(xiǎn)因素，這可能是尿酸影響血液透析患者生存率的機(jī)制之一[26]。

綜上所述，本研究顯示高尿酸血液透析患者全因死亡率及心血管死亡率更高。血液透析患者血清尿酸水平與生存率相關(guān)，調(diào)整相關(guān)危險(xiǎn)因素后，其與全因死亡及心血管死亡率呈“U 形”關(guān)聯(lián)。血液透析患者血清尿酸水平控制在正?；蚵愿撸?37.3～＜468.5 μmol/L）有利于降低全因死亡率及心血管死亡率。本研究作為單中心、觀察性回顧性研究，校正相關(guān)混雜因素后仍可能有殘存混雜因素影響結(jié)果，這是本研究的不足之處。將來(lái)仍需多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究明確血清尿酸水平與血液透析患者生存率的關(guān)系，并且進(jìn)一步闡明其內(nèi)在的作用機(jī)制。