經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)中人工瓣膜連合對齊技術(shù)的研究進(jìn)展及應(yīng)用

張晨淼 郭宇超 劉先寶 王建安

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）手術(shù)適應(yīng)證已擴展至低危人群，越來越多的低齡、低?；颊呓邮躎AVR 治療[1]。低齡低?；颊哳A(yù)期壽命長，需要尤其關(guān)注TAVR 術(shù)后冠狀動脈（下稱冠脈）介入、瓣膜衰敗以及再次TAVR 問題[2-7]。傳統(tǒng)外科手術(shù)可將生物瓣接合柱精準(zhǔn)縫合在原生瓣膜連合處，在重建解剖結(jié)構(gòu)的同時以達(dá)到避免冠脈阻塞的效果，從而實現(xiàn)連合對齊。近年來隨著TAVR 手術(shù)技術(shù)進(jìn)展，也可在微創(chuàng)介入過程中實現(xiàn)連合對齊[4，8-9]。研究證據(jù)表明，實現(xiàn)連合對齊對瓣膜血流動力學(xué)及TAVR 術(shù)后冠脈介入通路有著積極意義[3，10-11]。

1 概述

根據(jù)ALIGN-TAVR 研究定義，連合對齊為原生瓣膜連合與人工瓣膜連合對齊（連合夾角錯位＜15°）[12]。其中連合定義為原生或者人工瓣葉相鄰的接合處。而連合錯位根據(jù)與原生瓣膜連合角度的偏差分為輕度（15.1°～30.0°）、中度（30.1°～45.0°）和重度（45.1°～60.0°）。冠脈對齊指的是將人工瓣膜連合置于左右冠脈開口的中點。其中冠脈開口與人工瓣膜連合之間的夾角＜20°定義為重度冠脈重疊，20°～35°為中度冠脈重疊，＞35°則認(rèn)為無冠脈重疊風(fēng)險[13]。

上述定義適用于瓣葉對稱的三葉式主動脈瓣。而對于二葉式主動脈瓣患者以及存在原生瓣葉不對稱性、冠脈開口偏心的患者，上述定義應(yīng)用存在局限性。對于Type 0 型二葉瓣，由于原生瓣葉只有兩瓣，連合對齊概念并不適用。瓣葉對稱性評估主要參考瓣葉兩側(cè)連合與中心點連線所成最大夾角（3 個夾角中取最大者）：對稱（120.0°～125.0°），輕度不對稱（125.1°～130.0°），中度不對稱（130.1°～135.0°），重度不對稱（＞135.0°）。通過測量瓣葉中心點與冠脈開口所成夾角，可將冠脈開口偏心程度分為4 級：居中（0～10.0°）、輕度偏心（10.1°～20.0°）、中度偏心（20.1°～30.0°）、重度偏心（＞30.0°）[12]。見圖1。

圖1 相關(guān)概念的定義（A：連合對齊；B：冠脈偏心；C：瓣葉對稱）[12]

2 連合對齊的意義

2.1 對冠脈的影響 連合對齊可減少TAVR 術(shù)中冠脈閉塞的可能性。此外，對于TAVR 術(shù)后患者，由于部分動脈粥樣硬化患者合并冠心病，后期需要冠脈介入治療，連合對齊可減少TAVR 術(shù)后冠脈通路不良的發(fā)生率[4]。

冠脈閉塞是TAVR 術(shù)中少見但病死率較高的并發(fā)癥，冠脈閉塞的危險因素主要有冠脈開口過低、瓣葉過長、瓣葉增厚、瓦氏竇過小、人工瓣膜選型不恰當(dāng)、釋放位置過高等[6，14-15]。其中如果存在重度的連合錯位，使得瓣膜連合柱或者連合區(qū)三角遮擋冠脈開口，直接可能導(dǎo)致冠脈閉塞。因此TAVR患者實現(xiàn)連合對齊可減少冠脈閉塞發(fā)生率[16]。

TAVR 術(shù)后冠脈通路是否易于再介入，主要由原始冠脈開口與人工瓣膜結(jié)構(gòu)和被推起的原始瓣葉的相對位置決定。如TAVR 術(shù)后原始冠脈開口前無人工瓣膜或者原始瓣葉結(jié)構(gòu)遮擋，則術(shù)后冠脈介入難度較低[17]。影響冠脈通路的危險因素包括原始瓣葉結(jié)構(gòu)和人工瓣膜設(shè)計兩方面：冠脈開口被裙邊遮擋，冠脈開口被裙邊上連合區(qū)三角遮擋，冠脈開口被推起的原始瓣葉遮擋，人工瓣膜相對于瓦氏竇過小到時瓣膜與冠脈距離過近[16-18]。

自膨脹瓣膜多采用環(huán)上瓣設(shè)計，連合柱最上方的菱形格高于瓣葉對合區(qū)，形成一個較大面積的覆蓋瓣膜組織的連合區(qū)三角，此處易遮擋冠脈開口，此外瓣膜連合柱、裙邊區(qū)域均可能影響后續(xù)冠脈介入。Ochiai 等[19]發(fā)表的研究分析了兩款瓣膜Evolut R/PRO 和SAPIEN3 的術(shù)后CT，將冠脈開口位于裙邊區(qū)域以及連合柱之后的情形定義為冠脈通路不良，并且發(fā)現(xiàn)左冠脈發(fā)生率顯著高于右冠脈（Evolut R/PRO 組：34.8%比25.8%；SAPIEN3 組：15.7%比8.1%）。這可能是因為左冠脈高度通常低于右冠脈且右冠脈經(jīng)常向上開口。Evolut R/PRO 組中，冠脈開口被連合柱遮擋比裙邊區(qū)域遮擋更常見（左冠脈：22.7%比12.1%；右冠脈：22.7%比3.0%）。冠脈通路不良往往發(fā)生在連合區(qū)三角（左冠脈：22.7%比34.8%；右冠脈：21.2%比25.8%）。自膨脹瓣膜高連合柱的設(shè)計是為了減輕瓣葉壓力，改善瓣膜耐久性，卻可能影響冠脈通路。而對于環(huán)中瓣設(shè)計的球囊擴張瓣如SAPIEN3 而言，由于瓣架較短，連合柱低，連合區(qū)三角面積小，其對于冠脈通路影響較小[20]。

正確的連合對齊可有效確保TAVR 術(shù)后冠脈通路。Tarantini 等[3]發(fā)表的ALIGN-ACCESS 研究共納入206 例患者。研究發(fā)現(xiàn)SAPIEN3 瓣膜無法通過術(shù)中的旋轉(zhuǎn)實現(xiàn)連合對齊，而自膨脹瓣膜組中85.9%的使用Evolut R/PRO 患者實現(xiàn)連合對齊，ACURATE neo 中為69.4%。盡管SAPIEN3 組無法實現(xiàn)連合對齊，但其短瓣架設(shè)計使得選擇性冠脈造影成功率比自膨脹瓣膜組更高（SAPIEN3 組95%，對齊組71%，錯位組46%，P＜0.01）。未實現(xiàn)連合對齊患者有11%一側(cè)冠脈無法再次介入，而實現(xiàn)連合對齊組僅為3%。由此可見，連合對齊可提高自膨脹瓣膜術(shù)后冠脈介入的成功率。

2.2 對血流動力學(xué)的影響 多項研究表明連合對齊可能有利于改善血流動力學(xué)模式，減少瓣葉壓力，減少主動脈竇內(nèi)血流淤滯，理論上可以減少血栓形成、延緩瓣膜衰敗、增加瓣膜壽命[21-22]。

RESOLVE 研究分析了324 例使用球囊擴張瓣患者，研究發(fā)現(xiàn)連合錯位是30 d 內(nèi)平均跨瓣壓差增加超過50%的獨立預(yù)測因子。此外，F(xiàn)uchs 等[23]指出，植入中度或重度連合錯位的人工瓣膜與輕度主動脈瓣中心反流發(fā)生率顯著增高相關(guān)。

SAPIEN3 低?；颊哐芯康淖诱n題研究了低密度瓣葉增厚（hypo attenuated leaflet thickening，HALT）發(fā)生的解剖特點。結(jié)果顯示發(fā)生HALT 的26 例患者中，人工瓣膜植入更淺[（2.6±1.1）mm 比（3.3±1.8）mm，P＜0.05]，且HALT 組中連合錯位的發(fā)生率更高（40%比28%，P＞0.05）。另一項Jung 等[11]發(fā)表的回顧性研究通過分析術(shù)后CT，發(fā)現(xiàn)在發(fā)生HALT 的患者中錯位角度更大[36°、四分位間距（inter quartile range，IQR）31°比29°、IQR 29°，P＜0.05]，而且在嚴(yán)重對合錯位中，HALT 發(fā)生率更高（37%比20%，P＜0.05）。目前關(guān)于連合對齊與瓣葉血栓以及瓣膜耐久性的相關(guān)證據(jù)仍較少，還需更多、更長期的研究來探究連合對齊與瓣葉血栓之間的相關(guān)性。

2.3 對再次TAVR 和TAVR-in- 外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic value replacement，SAVR）的影響 由于TAVR 逐漸年輕化，部分患者需要再次TAVR 手術(shù)，再次TAVR 會導(dǎo)致前次TAVR 人工瓣膜瓣葉翻起，從而形成瓣竇隔離，完全封堵第一個瓣膜連合區(qū)三角最高點以下的冠脈通路。再次TAVR 的冠脈阻塞的風(fēng)險將顯著升高，使用Evolut R/PRO 行再次TAVR 時冠脈堵塞發(fā)生率高達(dá)45.5%[18]。若兩次手術(shù)都使用Evolut 或者CoreValve 瓣膜，53%的患者將會因連合錯位而使得冠脈通路更加復(fù)雜，27%的患者將無法再進(jìn)行冠脈介入[24]。多項研究通過分析CT 指出，首次TAVR 選擇使用SAPIEN3 瓣膜，可降低瓣中瓣的冠脈閉塞可能，同時如果在再次TAVR 中使用球囊擴張瓣，那無論對于第一次TAVR 使用自膨脹瓣膜還是球擴瓣，術(shù)后冠脈通路不良發(fā)生率均可降低[24-26]。因此通過在首次TAVR中選擇球擴瓣，兩次TAVR 均實現(xiàn)連合對齊可最大化確保冠脈通路。對于外科瓣膜術(shù)后行TAVR-in-SAVR 治療也存在同樣的風(fēng)險，外科瓣膜設(shè)計（瓣架高度、瓣葉長度）、原始瓦氏竇大小及高度、植入的瓣膜到冠脈的距離均與冠脈堵塞發(fā)生相關(guān)[27-29]。在血流動力學(xué)方面，研究發(fā)現(xiàn)有效的對齊外科瓣膜與經(jīng)導(dǎo)管瓣膜可減少中心反流的發(fā)生[30]。

相關(guān)瓣葉修飾技術(shù)如BASILICA、ShortCut 等技術(shù)已被證實能夠有效避免冠脈阻塞[31-33]。但應(yīng)注意對于初次TAVR 中存在嚴(yán)重冠脈重疊患者，即便行瓣葉修飾也無效，人工瓣膜連合區(qū)三角仍會遮擋冠脈。因此，首次TAVR 中實現(xiàn)連合對齊對于低齡患者尤為重要。

3 連合對齊的實現(xiàn)

多項研究表明，目前已上市的SAPIEN 系列瓣膜無法通過術(shù)中操作實現(xiàn)連合對齊[4]，正在開發(fā)中的下一代SAPIEN X4 通過設(shè)計改進(jìn)可實現(xiàn)連合對齊。以下介紹幾款常用瓣膜實現(xiàn)連合對齊的方法。

3.1 Evolut 系列瓣膜 Evolut 系列瓣膜在連合柱之一的遠(yuǎn)心端有一在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA） 下顯影的標(biāo)志，稱為“C-paddle”，在輸送系統(tǒng)處有一類似的定位標(biāo)志，稱為“Hat”（圖2A）。安裝瓣膜時，“C-paddle”與“Hat”呈順時針90°。輸送系統(tǒng)以沖洗孔朝遠(yuǎn)離術(shù)者的3點鐘方向進(jìn)入體內(nèi)。在瓣葉重疊投照角度下，以此角度，輸送系統(tǒng)的“Hat”能夠在釋放時更好地旋轉(zhuǎn)到正前方。此時，“C-paddle”應(yīng)指向小彎側(cè)[4，9]。

Tang 等[4]分析了采用上述方法的378 例患者和采用傳統(tǒng)12 點鐘方向入路的121 例患者術(shù)后數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)連合對齊比例提高到了80.4%。冠脈重度重疊發(fā)生率也大大降低，左冠脈從31.4%降至14.3%（P＜0.01），右冠脈從20.7%降至14.3%（P＞0.05），雙側(cè)冠脈重疊從14.0%降至5.3%（P＜0.01），一側(cè)或雙側(cè)冠脈重疊從38.0%降至23.3%（P＜0.01）[4，9，35]。由于Evolut 系列傳送系統(tǒng)設(shè)計中包含兩根硬質(zhì)骨架，不容易旋轉(zhuǎn)，輸送系統(tǒng)跨瓣后無法通過旋轉(zhuǎn)改善連合對齊，只能調(diào)整至降主動脈進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。

3.2 ACURATE-neo2 瓣膜 與Evolut 系列相似，ACURATE-neo2 也是一款環(huán)上結(jié)構(gòu)的自膨脹式瓣膜。該瓣膜在瓣膜連合處設(shè)計了3 個DSA 下可見的標(biāo)記，同時在其下方也設(shè)計了“無網(wǎng)格區(qū)”，在DSA下可見游離的瓣架支柱，以供辨認(rèn)（圖2B）。輸送系統(tǒng)較Evolut 靈活，旋轉(zhuǎn)可達(dá)60°，在跨瓣后仍可進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。

ACURATE-neo2 瓣膜聯(lián)合對齊的實現(xiàn)，可先將沖洗孔朝向6 點鐘方向進(jìn)入股動脈，不做任何調(diào)整，跨過主動脈弓，將透視標(biāo)記送到5-F 豬尾管上端。在左右竇重疊角度下評估瓣膜方向。理想的角度是其中兩個標(biāo)記重合，另一個標(biāo)記朝向小彎側(cè)，同時也能在小彎側(cè)看到翼狀凸起的游離支架，即2∶1。隨機轉(zhuǎn)向右竇中心位，理想的角度應(yīng)是一個標(biāo)記在正前方，另兩個標(biāo)記分列兩旁，可見兩個翼狀支架，即1∶1∶1。若看到的是2∶1 的狀態(tài)，則順時針旋轉(zhuǎn)導(dǎo)管。反之，若看到的是1∶2 的狀態(tài)，則逆時針旋轉(zhuǎn)導(dǎo)管。再次回到左右竇重疊角度，確認(rèn)為2∶1 的狀態(tài)后可繼續(xù)釋放步驟[8，35]（圖2B）。

來自瑞典的一項研究連續(xù)納入了170 例使用ACURATE-neo2 瓣膜的患者，使用上述方法以達(dá)到連合對齊。最終，97%的患者達(dá)到滿意的對齊（≤輕度錯位），80%的患者達(dá)到連合對齊，患者死亡率為1.8%，卒中率為1.2%。該研究證實了連合對齊在ACURATE-neo2 瓣膜中是可實現(xiàn)的，并且增加的操作并不會增加患者不良事件發(fā)生率[35]。

3.3 Portico/Navitor 瓣膜 與上述兩款瓣膜不同，Portico/Navitor 瓣膜采用環(huán)中瓣結(jié)構(gòu)。盡管在血流動力學(xué)方面，環(huán)上瓣有明顯優(yōu)勢，但有研究指出，環(huán)中瓣結(jié)構(gòu)較環(huán)上瓣在術(shù)后冠脈介入方面更有優(yōu)勢[3，6]。然而Portico/Navitor 瓣膜同時又采用自膨脹的方式展開，其較長的連合柱依舊是冠脈入路困難的危險因素。

先前研究指出，將FlexNav 輸送系統(tǒng)的沖洗孔調(diào)整至12 點鐘方向可最大可能實現(xiàn)連合對齊（圖2C）。因此，對于Portico/Navitor 瓣膜，目前并無特別方法在入路時就給出最佳方向，可在展開瓣膜時通過觀察瓣膜連合部位的標(biāo)記來判斷此時瓣膜方向，并通過微調(diào)達(dá)成連合對齊[8]。

3.4 國產(chǎn)瓣膜 國產(chǎn)瓣膜如VenusA 與Evolut 系列類似，瓣膜頂部有3 個“Hat”，在瓣膜底部有3 個顯影標(biāo)記點，3 個顯影標(biāo)記點均位于人工瓣葉連合區(qū)對側(cè)（圖3）[36]，因此在展開瓣膜時可觀察顯影標(biāo)記位置判斷瓣膜方向，必要時回收指降主動脈調(diào)整。目前尚無明確在入路時調(diào)整連合對齊的方法，可經(jīng)驗性推薦使用左右竇重疊的投照角度，并且沖洗孔朝3 點鐘方向。微創(chuàng)VitaFlow 一代二代產(chǎn)品設(shè)計無主動調(diào)節(jié)標(biāo)識，目前僅能經(jīng)驗性調(diào)節(jié)，推薦在裝瓣時單夾片朝下，雙夾片朝上，即將人工瓣膜連合區(qū)指向6 點鐘方向，此時夾片位置不正對冠脈開口，冠脈堵塞風(fēng)險降低。

圖3 國產(chǎn)Venus A 瓣膜標(biāo)記點[36][A：瓣膜（23 mm）出口平面；B：入口平面；C：26、29、32 mm 瓣膜出口平面；D：入口平面]

3.5 二葉式主動脈瓣 二葉式主動脈瓣（以下簡稱二葉瓣）患者相對年輕，更應(yīng)該考慮到其術(shù)后長期管理。然而，二葉瓣解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，比如嚴(yán)重鈣化，瓣環(huán)過大，合并升主動脈擴張，冠脈開口高，存在融合嵴等。一項研究顯示，1 型二葉瓣（即存在一條嵴）重度瓣葉不對稱發(fā)生率顯著高于三葉瓣（52.5%比2.5%，P＜0.01）[37]。二葉瓣出現(xiàn)連合錯位的可能性很高。但同時，考慮到特殊情況，對于左右融合的1 型二葉瓣，那么只需讓連合柱朝向嵴即可。對于左無融合或者右無融合類型，目標(biāo)也是將人工瓣膜連合置于左右竇之間。對于此類二葉瓣，通常將Evolut 瓣膜的沖洗口置于6～9 點鐘方向[12]。對于冠脈偏心的二葉瓣，冠脈對齊可能有助于避免冠脈重疊。

有不少研究關(guān)注二葉瓣的投照角度。Chen 等[36]分析了術(shù)后患者的CT 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對于二葉瓣，一側(cè)冠脈重疊的發(fā)生率高于三葉瓣，而兩側(cè)冠脈均重疊的發(fā)生率卻要小于三葉瓣，故提出“Commissuremiddle”的方法。由于二葉瓣無法做到與三葉瓣類似的連合對齊，該方案提出對齊一側(cè)連合即可。對于左右冠脈開口不融合的二葉瓣，選擇與冠脈開口所成較小夾角的一側(cè)，對于左右冠脈開口融合的二葉瓣，選擇與冠脈開口所成較大夾角的一側(cè)。并由此確定投照角度。將VenusA 瓣膜下端的3 個標(biāo)記依次排開，根據(jù)不同類型確定中間的標(biāo)記在前或是后，完成連合對齊。該方法能夠?qū)⒁粋?cè)冠脈重疊發(fā)生率降至20%。但該研究樣本數(shù)較少，需要后續(xù)更多研究佐證。

注：C-paddle 為瓣膜支架上的定位標(biāo)志；post 為結(jié)合柱上標(biāo)記；free stent strut 為游離的瓣架支柱；Hat-center front 為輸送系統(tǒng)上的定位標(biāo)志；“Hat”在中心位時達(dá)成連合對齊

4 冠脈對齊

有研究指出，無論是二葉瓣還是三葉瓣，右冠脈開口偏心性顯著高于左冠脈，并且對于大多數(shù)TAVR 患者，手術(shù)使用左右竇重疊位，在滿足連合對齊的情況下，也能滿足冠脈對齊[37]。而另一項研究基于BASILICA 的效果將100 例三葉瓣患者分為3組，無冠脈重疊風(fēng)險（冠脈開口與瓣葉連合所稱夾角＞35°），中度風(fēng)險（＞20°，≤35°），重度風(fēng)險（≤20°）。研究發(fā)現(xiàn)右冠脈偏心明顯高于左冠脈[18.5°（IQR：3.3°～22.8°）比6.5°（IQR：3.3°～12.8°），P＜0.01]。32 例患者盡管達(dá)到理想的連合對齊，但仍存在冠脈重疊風(fēng)險[13]。因此，在實現(xiàn)連合對齊的同時，也需關(guān)注冠脈對齊，以便術(shù)后得到最佳的冠脈通路。

為此，有研究提出以左右冠脈重疊來代替左右冠竇的重疊來確定投照角度。但這往往意味著更大角度的右足位，操作上可能不可行[13，37]。也有研究取左右冠脈開口的角平分線偏右冠脈30°，來確定投照角度。這樣左右冠脈開口在DSA 下分列兩邊，同時也能更好地觀察到ACUTRATE-neo2 瓣膜上的標(biāo)記[38]。

5 展望

目前新一代自膨脹瓣膜已實現(xiàn)可回收功能，在瓣膜選型、瓣周漏管理、植入深度控制等方面已經(jīng)積累較多經(jīng)驗，但是目前連合對齊技術(shù)實現(xiàn)仍依賴于進(jìn)口器械。當(dāng)代國產(chǎn)瓣膜的連合對齊技術(shù)仍處于經(jīng)驗積累階段，因此亟待通過技術(shù)革新和產(chǎn)品迭代，更好提高國人TAVR 術(shù)中連合對齊程度，為越來越年輕的TAVR 患者實現(xiàn)更好的預(yù)后并應(yīng)對越來越多的TAVR 術(shù)后冠脈介入需求。