生物制劑在兒童銀屑病中的應(yīng)用進(jìn)展

李亞婷，楊曉璐，郜玉玲

（青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266011）

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性復(fù)發(fā)性皮膚病，是在多基因遺傳背景下由T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，可發(fā)生于任何年齡，在兒童中也較為常見，兒童銀屑病患病率約0.5%[1]，從1～18 歲，患病率呈近似線性增長[2]，對(duì)兒童的生活質(zhì)量、自尊心及自我意識(shí)有不同程度影響[3]。有數(shù)據(jù)顯示，約1/3～1/2 成年銀屑病患者初次發(fā)病是在兒童時(shí)期[4]。以往兒童銀屑病的傳統(tǒng)治療包括外用藥、光療，部分中重度患兒可采用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維甲酸類藥物口服。近年來，隨著生物制劑的大量問世，生物制劑已成為治療銀屑病的主要方法之一，在成人銀屑病中取得了非常好的療效，部分生物制劑也開始用于兒童?，F(xiàn)將生物制劑在兒童銀屑病中的應(yīng)用綜述如下。

1 依那西普（Etanercept）

依那西普是一種重組的人源化腫瘤壞死因子（TNF）受體IgG 融合蛋白，可與TNF-α 特異性結(jié)合，競(jìng)爭性抑制細(xì)胞表面的受體與TNF-α 的結(jié)合，進(jìn)而阻斷炎性因子聚集。2009 年于歐洲獲批用于≥6 歲的患兒，2016 年于美國及加拿大獲批用于≥4歲患兒。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的依那西普的適應(yīng)證主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、關(guān)節(jié)病型銀屑病和斑塊型銀屑病。兒童的推薦劑量為每周0.8 mg/kg，每周最高不超過50 mg。

依那西普臨床應(yīng)用時(shí)間較長，國內(nèi)外學(xué)者通過大樣本、長時(shí)間的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，其有效率高，不良反應(yīng)發(fā)生率低。Duarte 等[5]應(yīng)用依那西普治療斑塊型銀屑病患兒，治療12 周時(shí)患兒的皮損明顯改善，效果明顯優(yōu)于安慰劑。發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為感染，且依那西普治療的兒童感染的發(fā)生率較安慰劑稍高，但其他不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑基本相似，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨訪至264 周時(shí)，仍有36%的患兒病情穩(wěn)定，未見明顯的不良反應(yīng)，也沒有死亡或惡性腫瘤的發(fā)生。Paller 等[6]對(duì)211 例銀屑病患者（4～17 歲）進(jìn)行一項(xiàng)48 周的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，治療12周時(shí)，依那西普治療組和安慰劑組銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)達(dá)到75（PASI 75）應(yīng)答率分別為57%和11%，依那西普療效明顯優(yōu)于安慰劑。研究中發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染（37.6%）、鼻咽炎（26.0%）和頭痛（21.5%），無機(jī)會(huì)性感染或惡性腫瘤發(fā)生。Hawrot 等[7]報(bào)道9 例環(huán)孢素聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）治療失敗的重癥膿皰型銀屑病患兒，在接受依那西普治療后，其中7 例有持續(xù)的癥狀改善，3 例患兒的皮疹在3 個(gè)月內(nèi)完全消退。

2 阿達(dá)木單抗（Adalimumab）

阿達(dá)木單抗是全人源抗TNF-α 單克隆抗體，通過與TNF-α 結(jié)合從而抑制其與受體的結(jié)合來發(fā)揮抗銀屑病的作用。阿達(dá)木單抗于2015 年在歐洲獲批用于4 歲以上的銀屑病患兒，但在美國及加拿大仍未批準(zhǔn)。我國于2020 年批準(zhǔn)其用于4 歲以上的銀屑病患兒，這是唯一在中國獲批的可用于兒童的生物制劑。目前推薦在第0 和第1 周，0.8 mg/kg進(jìn)行皮下注射，此后每隔1 周重復(fù)用藥1 次，每次最大劑量為40 mg。

阿達(dá)木單抗在兒童中的應(yīng)用報(bào)道較多，這為臨床應(yīng)用提供了大量數(shù)據(jù)支持。Papp 等[8]和Tha?i 等[9]將114 例4～17 歲慢性斑塊型銀屑病患者隨機(jī)分為2 組，分別給予阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg 和MTX 0.1～0.4 mg/kg，治療16 周時(shí)，阿達(dá)木單抗治療組PASI 75應(yīng)答率為57.9%，PASI 100 應(yīng)答率為18.4%，而MTX組分別為32.4%和2.7%，阿達(dá)木單抗療效明顯優(yōu)于MTX。共觀察52 周，未發(fā)現(xiàn)明顯感染及腫瘤。Di Lernia 等[10]應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療54 例4～17 歲嚴(yán)重斑塊性銀屑病患者，16 周時(shí)PASI 90 應(yīng)答率達(dá)29.6%，PASI 75 應(yīng)答率為55.5%，24 周時(shí)PASI 90和PASI 75 應(yīng)答率分別為55.5%和74.0%，所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重感染。眾所周知，甲銀屑病及頭皮銀屑病對(duì)常規(guī)治療是抵抗的，且易反復(fù)發(fā)作，Lanna 等[11]發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗可明顯改善甲、頭皮、掌跖和生殖器部位的銀屑病皮損。

Callen 等[12]報(bào)道1 例17 歲的關(guān)節(jié)病型銀屑病患者，前期使用MTX、環(huán)孢素等治療均失敗，給予阿達(dá)木單抗治療后，其關(guān)節(jié)癥狀和皮疹均明顯改善，治療5 個(gè)月時(shí)皮疹基本消退，關(guān)節(jié)無明顯腫痛。Horneff 等[13]對(duì)577 例接受阿達(dá)木單抗治療的兒童患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染（24.3%）、鼻咽炎（17.3%）和頭痛（19.9%）。嚴(yán)重感染中肺炎最常見，發(fā)病率達(dá)0.6%，并未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，無藥物相關(guān)死亡病例。Burness 等[14]也證實(shí)阿達(dá)木單抗在兒童中的應(yīng)用耐受性普遍良好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 烏司奴單抗（Ustekinumab）

烏司奴單抗是全人源白細(xì)胞介素-12（IL-12）/IL-23（p40）抑制劑，可以特異性結(jié)合IL-12 和IL-23 的共有亞基p40，阻斷IL-12 及IL-23 的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制銀屑病的發(fā)生。美國、加拿大及歐洲已批準(zhǔn)將其用于治療12 歲以上青少年銀屑病。推薦第0 和第4 周，0.75 mg/kg（體質(zhì)量≤60 kg）、45 mg（體質(zhì)量60～100 kg）或90 mg（體質(zhì)量＞100 kg）皮下注射，此后每12 周重復(fù)用藥1 次。

Landells 等[15]將110 例12～17 歲慢性斑塊型銀屑病患者隨機(jī)分為2 組，12 周時(shí)烏司奴單抗治療組患者PASI 75 應(yīng)答率達(dá)80.6%，而安慰劑組為10.8%。上呼吸道感染是最常見的不良反應(yīng)（25%），8.3%的患者出現(xiàn)頭痛，觀察至60 周未見惡性腫瘤、機(jī)會(huì)性感染或過敏反應(yīng)發(fā)生。Philipp 等[16]用烏司奴單抗治療了44 例（4～12 歲）患者，12 周時(shí)PASI 75應(yīng)答率為77.3%，PASI 90 應(yīng)答率為63.6%，認(rèn)為其療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療。最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎、咽炎和上呼吸道感染，無死亡、惡性腫瘤或重大心血管不良事件發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核、機(jī)會(huì)性感染、過敏反應(yīng)或血清病樣反應(yīng)。Pescitelli 等[17]用烏司奴單抗治療22 例紅皮病銀屑病患者，其中5 例是9～15 歲的青少年，治療4 周后PASI 50 應(yīng)答率達(dá)50%以上，治療16 周后PASI 75 應(yīng)答率達(dá)66.7%，治療28 周后PASI 90、PASI 75 和PASI 50 應(yīng)答率分別為68.2%、86.3%和90.9%。在用藥期間，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無患者因感染等原因終止治療，且青少年患者對(duì)藥物的敏感度及耐受性方面，與成人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 司庫奇尤單抗（Secukinumab）

司庫奇尤單抗是全人源單克隆抗體，主要作用于IL-17A，高效靶向抑制IL-23/輔助性T 細(xì)胞17（Th17）通路，抑制銀屑病皮疹增殖及病情發(fā)展。2020 年在歐洲批準(zhǔn)用于≥6 歲的患兒。推薦治療方案為0、1、2、3、4 周，75 mg（體質(zhì)量＜25 kg）、150 mg（體質(zhì)量25～50 kg）或300 mg（體質(zhì)量≥50 kg）皮下注射，以后每4 周皮下注射1 次。

因其上市時(shí)間較短，目前應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)以個(gè)案報(bào)道居多，尚無大樣本臨床療效觀察。Ho 等[18]報(bào)道1 例6 歲的膿皰型銀屑病患兒，系統(tǒng)應(yīng)用MTX、阿維A、環(huán)孢素、依那西普、阿達(dá)木單抗均未獲得滿意療效，給予司庫奇尤單抗治療，1 周后皮疹消退超過50%，用藥3 周后皮疹基本消退，但停藥后4 個(gè)月皮疹出現(xiàn)反復(fù)，給予阿維A 20 mg/d 口服即可控制。K?stner等[19]報(bào)道1 例4 歲膿皰型銀屑病患兒，系統(tǒng)給予皮質(zhì)類固醇、MTX 和依那西普治療，改善微弱，給予司庫奇尤單抗75 mg/周，皮疹迅速好轉(zhuǎn)，2 個(gè)月后隨訪，患兒皮疹未見復(fù)發(fā)。Wells 等[20]報(bào)道1 例8 歲的關(guān)節(jié)型銀屑病患兒，口服MTX 無效，應(yīng)用依那西普、阿達(dá)木單抗均可改善皮疹及關(guān)節(jié)癥狀，但指甲損害無改善，給予司庫奇尤單抗治療3 個(gè)月后，近端出現(xiàn)正常指甲。

5 依奇珠單抗（Ixekizumab）

依奇珠單抗是人鼠嵌合的IL-17 抑制劑，有2%～5%的鼠源性，可以選擇性地與IL-17A 結(jié)合，從而阻斷IL-17A 同源二聚體和異二聚體與IL-17 受體的結(jié)合，進(jìn)而抑制下游的炎性反應(yīng)，最終達(dá)到治療銀屑病的作用。美國和加拿大已批準(zhǔn)將其用于治療6 歲以上銀屑病患兒。

Paller 等[21]在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，將171例6～18 歲的中重度斑塊型銀屑病患者隨機(jī)分為依奇珠單抗組（115）和安慰劑組（56），治療4 周時(shí)，2 組PASI 75 應(yīng)答率分別為89%和25%，依奇珠單抗療效明顯優(yōu)于安慰劑。最常見的不良反應(yīng)為感染，未見死亡報(bào)道。

以上是目前國內(nèi)外可用于兒童銀屑病的生物制劑，其中阿達(dá)木單抗已獲批在中國使用，依那西普、烏司奴單抗雖未在中國獲批，但在美國、加拿大及歐洲國家已得到較廣泛應(yīng)用。司庫奇尤單抗、依奇珠單抗2020 年獲批應(yīng)用于兒童，所以目前臨床應(yīng)用證據(jù)較少，其臨床應(yīng)用的安全性及有效性，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。感染是生物制劑應(yīng)用中最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，患兒在使用生物制劑前需完善血常規(guī)、肝腎功能、結(jié)核桿菌感染篩查及病毒血清學(xué)檢測(cè)，并密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。生物制劑的出現(xiàn)，為重型、難治型銀屑病提供了新的思路，但醫(yī)生們臨床中如何選擇適合患兒病情的生物制劑，尚需進(jìn)一步研究。