阻塞性睡眠呼吸暫停合并高血壓患者心率變異性的研究進展

陳 潔 黃曉渝

（廣東醫(yī)科大學，廣東 湛江 524000）

睡眠呼吸暫停綜合癥（sleep apnea syndrome，SAS）是危害人類健康的公共衛(wèi)生疾病之一，以阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）為主要的病理生理變化[1]，主要表現(xiàn)為睡眠紊亂，如夜間打鼾、白天嗜睡、記憶力下降等[2-3]。OSA 患者在夜間睡眠時會出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構失調等，導致多器官多系統(tǒng)損傷，是心血管系統(tǒng)的獨立危險因子[4-5]。研究表明OSA 在高血壓和其他心血管病包括心律失常的發(fā)病機制有著密切的關聯(lián)[6]。目前對于OSA 與高血壓患者的心率變異性相關性的研究較少，研究其相關機制對指導OSA 合并高血壓患者的綜合治療具有重要意義。本文就OSA 與高血壓患者心率變異性的相關性研究進展進行綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停的概述

OSA 是因上氣道解剖結構的異常和功能的異常而引起的，多導睡眠/便攜式睡眠呼吸監(jiān)測儀上顯示胸腹運動，但無氣流或呼吸振幅（≥50%）[7-8]。近年來研究表明OSA 普遍存在，一項Wisconsin 大型睡眠隊列研究報道，年齡在30-60 歲的參與者（n=1280）中，約25%至少有輕度SAS，而5%和4%分別有中、重度SAS，其中男性分別占71%和75%[9]。這種綜合癥引起嚴重的低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠障礙，引起白天嗜睡、精神萎靡、工作和學習能力降低，導致高血壓、缺血性心臟病、腦血管意外、惡性心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生[11-12]，特別是對心血管系統(tǒng)有很大的影響，甚至可能發(fā)生夜間睡眠期間猝死[13]。目前OSA 與心血管疾病的相關性研究成為醫(yī)學領域研究熱點之一。

2 OSA 與高血壓

2.1 OSA 與高血壓（hypertension，HTN）的流行病學關聯(lián)

根據(jù)《中國高血壓防治指南2018 版》對高血壓的定義是：18 歲及其以上的成年人在未使用任何降壓藥物下，在同一天內三次測量發(fā)現(xiàn)收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg。患者既往有高血壓病史，且目前正在使用降壓藥物，即使測量血壓不高于140/90 mmHg，仍考慮診斷為高血壓[14]。OSA 和高血壓密切關聯(lián)，共同威脅著人類的身心健康[15-16]。OSA 在一般人群中占9%-38%，30%-50% 的HTN 患者伴有OSA[17]。尤其是頑固性高血壓患者中高達80%[13]。

2.2 OSA 對高血壓患者血壓的影響及特點

OSA 是高血壓的獨立危險因素，與高血壓發(fā)生呈負相關[18]。其中重復喚醒引起的睡眠碎片化為OSA 的標志之一，與高血壓有著密切的關聯(lián)。Re 等基于社區(qū)的研究中，測定了10102 名OSA 患者和1614 名原發(fā)性打鼾者，發(fā)現(xiàn)睡眠過程中反復覺醒的OSA 患者與高血壓有一定的獨立相關性，且研究發(fā)現(xiàn)有覺醒的呼吸事件比無覺醒的呼吸事件對血壓的影響更大[19]。這些結果支持了睡眠連續(xù)性在高血壓發(fā)生發(fā)展中的保護作用。

正常血壓在一天內表現(xiàn)為晝高夜低的節(jié)律性變化規(guī)律，也稱為杓型血壓。OSA 對高血壓的影響，則使其24 h 正常血壓節(jié)律性變化發(fā)生改變，即出現(xiàn)夜間血壓降低10%以下，稱為非杓型血壓改變。Kario等人研究發(fā)現(xiàn)OSA 和高血壓之間存在雙向互為因果關系[20]，表現(xiàn)為OSA 對夜間血壓升高有顯著相關性，使高血壓節(jié)律呈非勺型模式改變和出現(xiàn)異常的血壓變異性，與心血管疾病的發(fā)生率升高有關[20-22]。高血壓合并OSA 患者主要表現(xiàn)為血壓正常節(jié)律的紊亂，導致其預后比單純高血壓患者預后差，對心臟、腎臟及腦血管系統(tǒng)等靶器官損傷更多[23]。

3 心率變異性

3.1 心率變異性（heart rate variability，HRV）

HRV 是總體心臟病死亡率的一個臨床預測因子，是一種簡單、可靠的無創(chuàng)反映心臟自主神經功能情況的技術。目前已被廣泛應用于心臟性猝死的預測，并對其活動、平衡和相關病理情況進行評估[24-26]。

3.2 心率變異性與血壓

HRV 是指一定時期內動態(tài)竇性心律周期性改變，體內外的環(huán)境的變化可引起生理反射變化，反映了自主神經系統(tǒng)對心臟和血管的調控[27]。在王倩敏的研究中，發(fā)現(xiàn)心率、血壓晝夜節(jié)律與高血壓伴室性心律失?；颊呙芮邢嚓P。因此，臨床可將心率震蕩、動態(tài)心率震蕩、血壓晝夜節(jié)律作為評價此類患者的自主神經功能損害程度的指標[28]。研究者發(fā)現(xiàn)高血壓患者的自主神經功能損害嚴重程度與惡性心律失?；蜮里L險呈正相關[29-30]。在余巧等研究人員發(fā)現(xiàn)高血壓合并頻發(fā)右心室流出道型室性期前收縮患者，存在自主神經紊亂且較單純高血壓患者與HRV呈正相關[31]。綜上分析高血壓患者HRV 及其相關指標，在預測心律失常，甚至惡性心律失常及猝死等方面有重要作用。

3.3 心率變異性與睡眠

健康人群自主神經活動有明顯的晝夜周期性變化。在生理性睡眠的非快動眼期中，交感神經對心率、血壓、心輸出量的影響隨深度睡眠而降低，而在快動眼期階段則有明顯的增強。Ewing 等研究者的一項研究報告了一組健康人的HRV，發(fā)現(xiàn)夜間工作白天睡眠的人HRV 呈現(xiàn)日高夜低，說明被剝奪睡眠的人在24 h HRV 雖然正常，但晝夜節(jié)律的變化消失了[32]。在有關動態(tài)心電圖的研究顯示，正常人時域指標表現(xiàn)為晨降暮高，即凌晨3-5 時達峰值，覺醒前后迅速降低，日間10-12 時降至谷值[33]。在Lombardi 等通過24 h 動態(tài)心電圖研究顯示，在呼吸暫停事件期間出現(xiàn)了急性的自主神經改變，特別是交感神經過度活躍，這些與心血管疾病發(fā)生有密切關系[34]。孫平發(fā)現(xiàn)高血壓合并OSA 患者常規(guī)降壓治療效果欠佳，可能與OSA 引起低氧血癥，促使交感神經系統(tǒng)興奮，引發(fā)血壓升高及心率增強相關，研究發(fā)現(xiàn)通過生活干預、氧療、改善通氣聯(lián)合降壓藥物治療效果較為顯著，明顯降低患者血壓及心腦血管疾病不良預后[35]。綜上，OSA 不僅影響高血壓患者的血壓節(jié)律改變，同時也會導致心率變異性的改變，導致惡性心律失常和其他心腦血管疾病的發(fā)生。

4 OSA 對高血壓患者HRV 的相關性

4.1 OSA 對高血壓患者HRV 的影響特點

阻塞性睡眠呼吸暫停對高血壓患者的影響，主要由缺氧、胸內負壓的改變、體循環(huán)及肺循環(huán)高壓、炎癥、氧化應激、微血栓及體液因素等機制多種病理生理機制的共同參與。同時使交感-副交感神經功能紊亂，易誘發(fā)心律失常，甚至引起心臟猝死[36]。

在黃楠等人關于OSA 對健康和高血壓人兩組人群影響的研究中，發(fā)現(xiàn)OSA 不僅增加高血壓病患者血壓晝夜節(jié)律異常，同時影響了心率的變異性，增加了此類人群發(fā)生心律失常、心血管疾病及腦血管疾病的發(fā)病率及病死率[37]。徐少東等人發(fā)現(xiàn)隨睡眠呼吸暫停的加劇，老年高血壓合并0SA 研究人群的交感和迷走神經力各指標發(fā)生變化，如SDN、PNN50、SDANN、LF 等均增高，提示老年高血壓合并OSA 患者的睡眠呼吸暫停程度與自主神經功能損害之間存在正相關性[38]。同時，在孫哲等人研究中發(fā)現(xiàn)OSA 導致高血壓患者夜間睡眠出現(xiàn)反復缺氧及頻發(fā)微覺醒，使交感神經占主要優(yōu)勢，引起心率變異性大，較單純高血壓患者更易導致室性早搏、室性心動過速等惡性心律失常發(fā)生[39]。

OSA 引起夜間缺氧程度對高血壓患者HRV 的影響可能呈正相關。近期研究發(fā)現(xiàn)，Panza 等人發(fā)現(xiàn)使用連續(xù)15 d 家庭連續(xù)式氣道正壓呼吸機對OSA合并高血壓者進行治療，使其15 d 內每天暴露于輕度間歇性低氧（MIH），結果發(fā)現(xiàn)血壓和心率變異分析的改變，伴隨著OSA 合并高血壓者組副交感神經活動的增加和交感神經活動的減少而減少，提示MIH 有益于男性OSA 合并高血壓患者心血管和自主神經的預后[40]。

5 OSA 對高血壓患者HRV 影響的可能機制

目前OSA 對高血壓患者HRV 影響的機制可能有：（1）OSA 的長時效應即對自主神經的長期損害，是引起心律失常最重要的原因[41]。OSA 患者在清醒、正常通氣和常氧條件下表現(xiàn)出較高的SNA 水平，導致高血壓、心率變異性改變和器官損害。Salo 等分析OSA 合并高血壓者、輕至中度高血壓者、正常健康人與HRV，三組的HRV 指標分別有明顯差異性。研究發(fā)現(xiàn)在患有OSA 超重者中，自主神經測試的異常反應是高血壓的特征。機制可能是由于過度和長時間的交感神經刺激導致自主神經退縮或末端器官受體過飽和引起[42]。OSAS 對自主神經功能長期損害在心腦血管等系統(tǒng)并發(fā)癥形成過程中起著重要的作用。（2）OSA 患者頻發(fā)喚醒，睡眠連續(xù)性結構被破環(huán)，持續(xù)交感神經活性增加，導致持續(xù)高血壓的形成及HRV 晝夜節(jié)律改變[18-19]。（3）OSA 夜間周期性呼吸暫停的影響，即與AHI 指數(shù)和血氧飽和度（SaO2）有關。夜間出現(xiàn)的反復覺醒/反復呼吸暫停、SaO2降低、缺氧負擔/夜間低氧血癥，導致血壓升高、HRV晝夜節(jié)律紊亂等自主神經功能異常[43-44]。

綜上，OSA 長時效應、夜間缺氧、反復呼吸受阻及睡眠連續(xù)性結構被破環(huán)的影響，導致自主神經功能的長期損害，以及與呼吸周期相關的交感-迷走神經張力失衡，是OSA 對高血壓等HRV 改變的可能機制。

6 心率變異性的改善與心血管獲益

近年來心率變異性被認為預測心血管疾病的危險因素之一。Tsuji 等人在調整復合相關危險因素后（如年齡、性別、吸煙、糖尿病、左心室肥大等其他），幾乎所有HRV 測量都與心臟事件的風險顯著相關。其中通過動態(tài)監(jiān)測評估心率變異性提供的預后信息超過了傳統(tǒng)心血管疾病危險因素的評估[45]。Azarbarzi 等探索了在冠狀動脈疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥患者中，使用持續(xù)氣道正壓療法對心血管的獲益情況。研究中隨機干預患有冠狀動脈疾病合并OSA 的呼吸事件的脈搏反應（ΔHR），發(fā)現(xiàn)ΔHR 較高的患者在CPAP 治療中表現(xiàn)出更大的心血管益處，改善了不良的心血管預后[46]。

關于改善阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓患者的心率變化：能否揭示CPAP 對心血管有益的線索？Pamidi 等人在一項隨機對照研究中，首次證明了在夜間最佳使用CPAP 治療時，可降低阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）和糖尿病前期的患者白天的靜息心率，具有積極的心血管結轉效應。這些發(fā)現(xiàn)表明更好地識別心率變化和治療OSA 可能對心血管疾病的預防具有重要的臨床意義[47]。對于OSA 合并高血壓患者，應該早起識別分析心率變異性情況積極改善睡眠呼吸受阻、反復缺氧、頻發(fā)覺醒等情況，不僅有效改善血壓，還可保護機體重要靶器官，降低心腦血管事件發(fā)生率。

目前關于OSA 合并高血壓患者心率變異性變化的研究相對較少，對OSA 合并高血壓進行干預以及治療后，能否改善HRV 或心血管獲益情況的研究尚未報道。我們期待有更多的研究者對心率變異性這一項重要的指標進行研究，有更多證據(jù)表明HRV 在減少心腦血管事件發(fā)生率和改善患者預后效果有著重要參考價值。