環(huán)孢素對再生障礙性貧血患者膽石癥形成的影響分析

吉桐瑩, 李功輝, 王映芬

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院, 廣東 廣州 510000)

再生障礙性貧血(Aplastic anemia,AA)是一種臨床較為常見的血液系統(tǒng)疾病,是由機體自體激活的T細胞攻擊自體骨髓造血干細胞引發(fā)的骨髓衰竭綜合征,以全血細胞減少為顯著特征[1]。在不干預(yù)治療的情況下,絕大多數(shù)患者進展為輸血依賴性的嚴(yán)重AA,常因一系列并發(fā)癥如出血、感染等而死亡[2]。世界范圍內(nèi),AA的年發(fā)生率約為7%,且病死率高,因此需要早期識別AA,并予以早期干預(yù)治療[3]。目前,以環(huán)孢霉素(Cyclosporine,CsA)為基礎(chǔ)的免疫抑制治療是AA的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,尤其是與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時可提高血液學(xué)反應(yīng)率[4]。CsA經(jīng)過肝臟代謝,主要通過膽道系統(tǒng)分段排出,這可能會影響膽汁的正常排泄,從而導(dǎo)致膽汁淤積。有研究表明,在心臟移植中,術(shù)后應(yīng)用CsA免疫抑制治療后,心臟移植患者膽石癥發(fā)生率高達35%[5]。但CsA在治療AA中是否可引起AA患者膽石癥的發(fā)生,目前尚未可知。本研究探討CsA對治療AA患者膽汁淤積及膽石癥形成的相關(guān)性,旨在為AA患者接受CsA治療時提供一定的預(yù)防理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性選取我院2016年1月至2022年5月收治的AA患者263例,按照基礎(chǔ)免疫抑制治療方案分為ATG組103例、CsA組160例。ATG組年齡在16～65歲之間,平均年齡(47.62±6.43)歲,其中男性62例,女性41例;CsA組年齡在20～70歲之間,平均年齡(48.44±7.12)歲,男性81例,女性79例。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者AA診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6],本研究所有患者均為輕型AA,且均為首次確診。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:全血細胞減少,網(wǎng)織紅細胞百分?jǐn)?shù)<0.01,淋巴細胞比例增高。多無肝、脾腫大等臨床表現(xiàn)。骨髓多部位增生減低,造血細胞減少,非造血細胞比例增高,骨髓小?？仗?。除外引起全血細胞減少的其他疾病,如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、急性白血病、惡性組織細胞腫瘤等。規(guī)定治療周期內(nèi),一般抗貧血治療無效。除外Camitta標(biāo)準(zhǔn)診斷的重型AA。②所有患者近1月內(nèi)均未接受其他相關(guān)治療。③未合并其他嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、多器官功能衰竭等。④所有患者對本研究表示支持,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者存在感染及自身免疫系統(tǒng)疾病。②合并惡性腫瘤或其他血液系統(tǒng)疾病。③孕期或哺乳期女性。

1.2方 法

1.2.1給藥方法:ATG組給予兔抗胸腺細胞球蛋白(生產(chǎn)廠家:Imtix-Sangstat Transplant Company,批準(zhǔn)文號:S20000004,規(guī)格:25mg/5mL/支),治療劑量為2.5mg·kg-1·d-1,連續(xù)治療5d為一個療程。CsA組給予環(huán)孢素(生產(chǎn)廠家:Catalent Germany Eberbach GmbH,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20140116,規(guī)格:25mg/粒),初始劑量為3～5mg/kg,2次/d,檢測血藥濃度調(diào)整藥物劑量。兩組治療均至少持續(xù)6個月,以此為時間節(jié)點。對于有感染的患者視情況酌情給予抗生素治療感染。

1.2.2生化功能指標(biāo):入院后第2天及抽取患者晨起空腹外周血,檢測所有患者血常規(guī)、肝功能,主要包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT);血脂主要包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)等。治療期間每周均給予抽取患者外周血檢查血生化指標(biāo),比較兩組患者治療前后血常規(guī)、肝功能及血脂代謝能力變化。本研究對比首次與隨訪末次實驗室生化檢查結(jié)果。

1.2.3腹部彩色多普勒超聲檢查:治療前及治療周期結(jié)束后兩組患者均行膽道超聲檢查,患者空腹?fàn)顟B(tài)下取平臥位或左側(cè)臥位,應(yīng)用德國西門子超聲診療系統(tǒng)(型號:ACUSON X300),輔助患者充分暴露其上腹部。在超聲探頭前涂抹適量耦合劑,超聲探頭掃描范圍從右側(cè)肋間、肋緣開始至劍突進行橫切、縱切等多切面掃描,囑患者改變體位,觀察和記錄膽囊形態(tài)大小、膽囊內(nèi)部回聲、膽囊壁厚度、病灶直徑、病灶基底情況等。檢查完畢后給予患者紙巾擦拭檢查所涂的耦合劑。膽囊結(jié)石超聲成像典型特征:膽囊內(nèi)強回聲及后方隨體位而改變的聲影;后方無聲影時常提示膽汁淤積。

2 結(jié) 果

2.1ATG組與CsA組患者一般資料比較:兩組患者在年齡分布、性別、個人史、肝功能、血脂等無明顯差異,資料具有可比性(P均>0.05)。見表1。

表1 ATG組與CsA組基線資料比較

2.2治療6個月后兩組患者膽道系統(tǒng)結(jié)石發(fā)生情況比較:經(jīng)過6個月治療后,ATG組患者6例腹部彩超發(fā)現(xiàn)膽汁淤積,2例膽囊結(jié)石,1例膽總管結(jié)石;CsA組患者35例出現(xiàn)膽汁淤積,21例出現(xiàn)膽囊結(jié)石,6例膽總管結(jié)石。ATG組患者膽汁淤積發(fā)生率為5.83%,結(jié)石發(fā)生率為2.91%;CsA組患者膽汁淤積發(fā)生率、結(jié)石總發(fā)生率均明顯高于ATG組(P<0.05,P<0.05);見表2。

表2 治療兩組患者膽道系統(tǒng)膽汁淤積及結(jié)石發(fā)生率比較n(%)

2.3治療3個月后兩組患者肝功能與血脂變化:治療后,ATG組患者肝功能中ALT、TBIL較治療前升高(P<0.05)、血脂中LDL較治療前升高(P<0.05)。余指標(biāo)較治療前無明顯差異變化(P>0.05);CsA組患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、ALP、TBIL明顯高于治療前(P<0.05),血脂中TC、LDL較治療前亦明顯升高(P均<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者肝功能與血脂比較

3 討 論

AA患者骨髓中具有造血細胞的紅骨髓被脂肪組織替代,所以AA患者的骨髓衰竭狀態(tài)以全血細胞減少和無效造血為主要的臨床表現(xiàn)[7]。未及時治療的AA具有較高的發(fā)病率和死亡風(fēng)險,嚴(yán)重AA的2年內(nèi)死亡率高達70%[8]。目前AA的治療方式主要包括造血干細胞移植、免疫抑制治療等,但鑒于造血干細胞移植費用較為昂貴,多數(shù)患者往往選擇以抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素為基礎(chǔ)的一線治療方案[9]。2/3患者對免疫治療有效,但仍有1/3的患者對免疫治療不敏感[10]。

CsA作為免疫治療方案中的重要組成部分,可有效抑制T細胞增殖,且無特異選擇性,因此使得CsA不斷的被應(yīng)用到AA的治療中[11]。目前,針對CsA治療AA的研究較多,包括藥物劑量與近遠期治療效果、聯(lián)合治療等[12]。但針對CsA治療AA中的不良反應(yīng)的研究目前尚未見明確報道,本研究經(jīng)過前瞻性及回顧性分析AA患者應(yīng)用CsA治療后對患者膽道系統(tǒng)及肝功能的影響。本研究表明CsA可促進AA患者膽汁淤積,從而引發(fā)膽道系統(tǒng)結(jié)石的形成,本研究中CsA的結(jié)石發(fā)生率及膽汁淤積發(fā)生率分別為16.88%、21.88%,明顯高于ATG組相應(yīng)發(fā)病率的2.91%、5.83%。

免疫治療的不良反應(yīng)常表現(xiàn)為肝功能損傷、骨髓功能抑制、激素水平改變及血脂異常[13]。有研究表明CsA在治療AA過程中常表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng),此外,肝腎功能影響及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)等均可影響CsA對AA的臨床治療效果[14]。曾珊珊等的研究表明隨著CsA血藥濃度的增加,患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率也會增加,因此提出合理控制CsA的血藥濃度,預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生,進而進一步提高CsA治療效果[14]。在治療難治性免疫性血小板減少癥中,CsA的不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝功能損傷、牙齦增生、頭痛等,這進一步表明CsA的肝功能損傷作用。動物研究表明,骨橋蛋白抗體可明顯緩解CsA相關(guān)的尿路結(jié)石的形成[15]。

在CsA誘導(dǎo)的阻塞性和慢性膽汁淤積癥中,氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著增加,對大鼠的肝功能和氧化還原平衡產(chǎn)生不良影響,表現(xiàn)為AST、ALT和TBIL水平的升高,同時谷胱甘肽和NADPH水平的降低。肝移植術(shù)后應(yīng)用CsA治療,50%的患者出現(xiàn)膽汁淤積,12%的膽汁淤積患者出現(xiàn)CsA中毒,環(huán)孢素通過減少膽汁分泌和膽鹽輸出來誘導(dǎo)動物膽汁淤積,同時也提高膽汁膽固醇水平,這是膽結(jié)石形成的一個重要危險因素。本研究針對AA患者人群,結(jié)果表明CsA可通過影響AA患者膽汁代謝過程增加膽道系統(tǒng)結(jié)石發(fā)生率。

據(jù)報道,在接受CsA治療的腎移植術(shù)后的患者血清中TC、TG、LDL明顯升高,引起血脂異常,已經(jīng)明確這種血脂的異常與CsA或其他免疫抑制藥物的使用密切相關(guān)[16]。CsA誘導(dǎo)的高脂血癥是通過抑制LDL受體(LDLr)介導(dǎo)的脂蛋白清除介導(dǎo)的,本研究結(jié)果同時表明,經(jīng)過6個月治療后CsA組AA患者血清中TC、LDL較同組治療前明顯增加,這也提示CsA在治療AA時應(yīng)注意患者血脂異常的發(fā)生,及時予以預(yù)防,降低心腦血管意外事件發(fā)生率。

本研究通過著眼于CsA在AA治療過程中對患者膽石癥形成的影響,結(jié)果表明CsA可通過肝細胞代謝提高膽汁淤積發(fā)生率,并進一步提高了膽道結(jié)石的可能性。除此之外,我們的研究表明CsA可引發(fā)患者血脂異常。因此在使用CsA治療AA時應(yīng)注意CsA所引起的膽汁淤積、膽道系統(tǒng)結(jié)石以及血脂異常的發(fā)生,及時干預(yù),同時避免不良反應(yīng)發(fā)生,提高藥物治療效率。