次級(jí)膽汁酸與短鏈脂肪酸對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的影響

肖 昕, 孫建飛, 肖 剛, 郭 輝, 曹麗娟, 任玉靜

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué), 陜西 咸陽(yáng) 712046 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院, 陜西 咸陽(yáng) 712000)

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)發(fā)病率和死亡率呈逐年遞增的趨勢(shì),是惡性腫瘤死亡的主要原因之一。據(jù)2008年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)公報(bào)表明:我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率、死亡率在世界惡性腫瘤中居于第三位及第五位,新發(fā)病例37.6萬(wàn),死亡病例19.1萬(wàn)[1]。飲食對(duì)CRC發(fā)病影響至關(guān)重要,高脂飲食習(xí)慣和低膳食纖維含量的“西方”飲食會(huì)增加體內(nèi)次級(jí)膽汁酸含量從而導(dǎo)致結(jié)腸炎癥和腫瘤形成。而短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)作為腸道微生物群分解膳食纖維的一種代謝物,隨著膳食纖維的攝入增加可有效預(yù)防結(jié)直腸癌變。目前國(guó)內(nèi)外就次級(jí)膽汁酸和短鏈脂肪酸對(duì)CRC的影響及其關(guān)聯(lián)性研究還不夠深入,因此探討次級(jí)膽汁酸和短鏈脂肪酸對(duì)CRC的影響因素及其后續(xù)防治意義至關(guān)重大。

1 次級(jí)膽汁酸與SCFAs

1.1次級(jí)膽汁酸產(chǎn)生、運(yùn)輸及代謝:次級(jí)膽汁酸由初級(jí)膽汁酸分泌,在腸道菌群代謝作用下進(jìn)行7α-脫羥基作用分解所產(chǎn)生。初級(jí)膽汁酸是以肝細(xì)胞中膽固醇為主要原料直接合成的一種甾醇化合物。合成后的膽汁酸由甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合后排出并儲(chǔ)存在膽囊中,再經(jīng)回腸頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apical sodium-dependent bile salt transporter,ASBT)主動(dòng)吸收及結(jié)腸的被動(dòng)吸收進(jìn)行重吸收,重吸收的膽汁酸在腸黏膜細(xì)胞內(nèi)與回腸膽汁酸結(jié)合蛋白(ileal bile acid binding protein,IBABP)結(jié)合,并通過(guò)OSTα-OSTβ 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至基底膜外側(cè)并通過(guò)門脈血入肝臟完成“腸-肝循環(huán)”。只有5%的膽汁酸真正進(jìn)入到結(jié)腸,并通過(guò)腸道菌群代謝,其中的初級(jí)膽汁酸如膽酸(cholic acid,CA)和鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)則轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸:脫氧膽酸(deoxycholic acid,DCA)和石膽酸(lithocholic acid,LCA)。當(dāng)兩者水平升高,又會(huì)破壞腸道微生物平衡,損害腸黏膜,引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而促使結(jié)直腸炎癥和癌變的發(fā)生。

1.2SCFAs的組成及作用:SCFAs是一個(gè)具有1～6個(gè)碳鍵原子的羧酸,并由復(fù)雜的碳水化合物被腸道微生物區(qū)代謝成低聚糖并發(fā)酵形成。作為大腸內(nèi)游離陰離子(SCFA-)的主要組成部分,SCFAs基本被腸黏膜直接吸收,且種類繁多,以丁酸鹽、丙酸鹽、乙酸鹽為主,在人體腸道中占全部短鏈脂肪酸的比重超95%且達(dá)到50～200mmoL/L的總濃度。它們通過(guò)腸黏膜被有效吸收,并作為能量來(lái)源、基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑和被特異性受體識(shí)別的信號(hào)分子對(duì)宿主生理學(xué)影響重大。丁酸鹽作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量源,低濃度會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的分化。而短鏈脂肪酸作為健康和疾病中氧化還原信號(hào)的調(diào)節(jié)劑,尤其是丁酸鹽,表現(xiàn)出與其氧化還原信號(hào)傳導(dǎo)活性相關(guān)的抗炎和抗增殖特性。

2 次級(jí)膽汁酸、SCFAs影響CRC的相關(guān)因素

2.1腸道微生物群

2.1.1次級(jí)膽汁酸與腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)失調(diào)致使結(jié)直腸癌變:高脂肪飲食習(xí)慣不僅會(huì)引起腸道微生物群的紊亂、破壞腸屏障功能并誘導(dǎo)炎癥,還會(huì)異常代謝出諸如次級(jí)膽汁酸等致癌產(chǎn)物,進(jìn)而促使CRC形成。長(zhǎng)期的高脂肪低纖維飲食人群,在其糞便中可明顯檢測(cè)到高水平的DCA、LCA,這些都使得CRC發(fā)病率顯著提高。次級(jí)膽汁酸作為結(jié)直腸中一種腫瘤促進(jìn)劑,當(dāng)腸道微生物菌群長(zhǎng)期暴露于其中,其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的相對(duì)完整性也會(huì)遭到一定程度的損害甚至導(dǎo)致腸道菌群死亡。一則臨床研究發(fā)現(xiàn)[2],在通過(guò)對(duì)比正常人與CRC患者體內(nèi)膽汁酸水平得出,CRC患者次級(jí)膽汁酸表達(dá)水平顯著升高于正常人群(P<0.05),且癌變處的腸道微生物群受到顯著改變(P<0.05),說(shuō)明次級(jí)膽汁酸影響腸道微生物進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。另一方面,腸道微生物群能顯著改變膽汁酸的理化性質(zhì),產(chǎn)生宿主核受體(法尼醇X受體、維生素D受體(VDR)、孕烷X受體)和G偶聯(lián)蛋白受體5(TGR-5)的高親和力配體,并激活一系列如JNK、ERK、Akt等信號(hào)通路。腸道微生物群失衡同樣使得膽汁酸硫酸化降低,進(jìn)而抑制其對(duì)FXR的激活。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得出[3],在無(wú)菌(GF)和常規(guī)飼養(yǎng)(CONV-R)小鼠整個(gè)腸-肝系統(tǒng)的膽汁酸組成中CONV-R小鼠的鼠膽酸(嚙齒動(dòng)物體內(nèi)的一種次級(jí)膽汁酸)水平顯著降低。這些研究表明,腸道微生物群在調(diào)節(jié)次級(jí)膽汁酸代謝時(shí),通過(guò)上調(diào)FXR來(lái)抑制肝臟中膽汁酸合成起到了重要作用。有研究證明7α-脫羥基梭菌的濃度在所調(diào)查的CRC患者糞便中均有所升高[4]。7α-脫羥基梭菌加劇了次級(jí)膽汁酸的異常分泌,增加了CRC發(fā)病率。由此看出,CRC的發(fā)生發(fā)展離不開次級(jí)膽汁酸與腸道微生物菌群兩者的相互影響。因此,改變飲食習(xí)慣、減少高脂肪攝入、調(diào)節(jié)次級(jí)膽汁酸與腸道微生物之間的穩(wěn)態(tài)平衡,可以有效預(yù)防結(jié)直腸炎癥及癌變的發(fā)生。

2.1.2SCFAs與腸道微生物群對(duì)結(jié)直腸癌的影響:素食及其他高纖維飲食可以有效的預(yù)防CRC,SCFAs作為結(jié)腸微生物群酵解膳食纖維的產(chǎn)物,同樣在預(yù)防CRC中起到了重要作用。在SCFAs中,屬丁酸鹽的含量最高。進(jìn)入人體的膳食纖維經(jīng)腸道微生物群利用,使得丁酸鹽含量升高,減少亞硝酸鹽的毒性從而降低癌變率。腸道微生物群失衡的顯著特征便是丁酸鹽及其代謝菌群的減少。有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)周期性的攝入酸奶可以有效增加腸道中的益生菌,顯著升高SCFAs水平,進(jìn)而加速結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡[5]。研究指出,在丁酸衣原體的作用下,結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的增殖明顯減少,同時(shí)還加速其凋亡。此外,丁酸芽孢桿菌抑制了Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路并調(diào)節(jié)了腸道微生物群組成。以及通過(guò)高脂肪飲食(HFD)誘導(dǎo)的APCmin/+小鼠,在丁酸梭狀芽孢桿菌(丁酸鹽的產(chǎn)物之一)的作用下顯著抑制了其腸道腫瘤的發(fā)展。因此,丁酸梭菌在降低了糞便次級(jí)膽汁酸含量同時(shí)增加了盲腸SCFA含量,并激活了G蛋白偶聯(lián)受體(GPR),說(shuō)明丁酸衣原體可以通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)和腸道微生物群來(lái)抑制腸道腫瘤的發(fā)展,從而證明了產(chǎn)生丁酸鹽的菌群對(duì)CRC有著潛在抑制功能。

2.2對(duì)結(jié)直腸細(xì)胞增殖的影響

2.2.1次級(jí)膽汁酸促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖:次級(jí)膽汁酸對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖的影響程度可以反映在其濃度變化上。低濃度DCA(5-50μmoL/L)通過(guò)反式激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)誘導(dǎo)COX-2表達(dá),增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和侵襲性;而在高脂肪飲食下,次級(jí)膽汁酸濃度可高達(dá)1mmoL/L,并通過(guò)激活蛋白1(AP1)和c-髓細(xì)胞瘤(c-Myc)靶向通路激活β-連環(huán)蛋白細(xì)胞信號(hào)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白1和2(ERK1/2)信號(hào)通路,刺激結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和侵襲性。另一方面,生理濃度(0.05～0.3mmoL/L)的次級(jí)膽汁酸(如DCA)會(huì)根據(jù)不同類型細(xì)胞不同程度的抑制結(jié)直腸細(xì)胞的增殖。具體來(lái)說(shuō),DCA和LCA主要通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)、基因組DNA斷裂、激活ERK1/2、caspase-3和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和凋亡,但降低了細(xì)胞周期蛋白E(CyclinE)的表達(dá),從而抑制結(jié)腸細(xì)胞增殖[6]。此外,DCA激活細(xì)胞信號(hào)通路,導(dǎo)致對(duì)凋亡、血管生成、增殖和氧化應(yīng)激的選擇性抵抗。因此,次級(jí)膽汁酸暴露造成的反復(fù)DNA損傷,使得結(jié)直腸(和其他胃腸道)上皮細(xì)胞中的大量細(xì)胞代謝并誘導(dǎo)結(jié)直腸細(xì)胞癌變。

2.2.2SCFAs抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖:丁酸鹽被認(rèn)為是結(jié)直腸上皮細(xì)胞中對(duì)生長(zhǎng)和分化最有效的SCFA。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性通過(guò)濃縮染色質(zhì)包裝抑制轉(zhuǎn)錄活性,導(dǎo)致腫瘤抑制基因(如p21)的表觀遺傳學(xué)介導(dǎo)沉默。而丁酸鹽作為一種HDAC抑制劑(HDACI)強(qiáng)烈激活細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21的表達(dá),并促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯、分化和凋亡,是一種潛在的抗腫瘤藥物。丁酸鹽被結(jié)腸上皮組織通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1和其他轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性吸收,并滿足能量平衡為結(jié)腸細(xì)胞提供約70%的能量;細(xì)胞內(nèi)丁酸鹽在低濃度(<0.5mmoL/L)時(shí)符合細(xì)胞的能量需求,并促進(jìn)正常結(jié)腸細(xì)胞的增殖;當(dāng)濃度超過(guò)其能量所需濃度(取決于細(xì)胞類型,范圍:0.5～5mmoL/L)時(shí),丁酸鹽則充當(dāng)組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACi);此外,丁酸鹽在生理濃度(0.5～5mmoL/L)時(shí),以p53依賴和非依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡。在0.5mmoL/L或更高的濃度下,丁酸鹽通過(guò)增加抗轉(zhuǎn)移基因(如金屬蛋白酶)的表達(dá)和抑制促轉(zhuǎn)移基因(如基質(zhì)金屬蛋白酶)的激活來(lái)抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。盡管測(cè)試的每種SCFAs都顯著降低了原發(fā)性細(xì)胞侵襲,但丁酸鹽是最有效的。Wang[7]等將癌性HCT116結(jié)腸細(xì)胞暴露于生理相關(guān)劑量的丁酸鈉(丁酸鹽的一種),發(fā)現(xiàn)丁酸鈉抑制NRF2/NRF2信號(hào)軸靶基因并阻斷NRF2-ARE信號(hào)傳導(dǎo),證明丁酸鹽通過(guò)調(diào)節(jié)KEAP1/NRF2信號(hào)傳導(dǎo)并起到預(yù)防和治療CRC的作用。另一項(xiàng)研究表明與短鏈脂肪酸聯(lián)合放療時(shí),丁酸鹽作為一種候選放射增敏劑可以在保護(hù)正常黏膜的同時(shí)增強(qiáng)放射治療的療效[8]。且丁酸鹽不會(huì)增加輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,也不會(huì)提高正常類器官輻射后的再生能力。由此可見,SCFAs對(duì)結(jié)直腸癌的治療將成為未來(lái)新的研究方向。

2.3相關(guān)信號(hào)通路

2.3.1次級(jí)膽汁酸影響結(jié)直腸癌的相關(guān)通路及分子機(jī)制:CRC的發(fā)生過(guò)程循序漸進(jìn),包括從腺瘤到癌的一系列細(xì)胞突變,其中一些突變導(dǎo)致Wnt和凋亡信號(hào)通路的失控。在結(jié)腸腫瘤發(fā)生發(fā)展中,細(xì)胞對(duì)次級(jí)膽汁酸的反應(yīng)包括激活Wnt和NF-κB信號(hào)通路,DNA氧化損傷和核分裂活性受損,從而導(dǎo)致結(jié)腸細(xì)胞過(guò)度增殖和侵襲。次級(jí)膽汁酸作用于癌細(xì)胞表面的TGR5或癌細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)的VDR后,可激活各種信號(hào)通路,抑制癌細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期的進(jìn)展,增強(qiáng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的能力,并促進(jìn)細(xì)胞向腫瘤干細(xì)胞(CSCs)的轉(zhuǎn)化。此外,次級(jí)膽汁酸可以降低肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中趨化因子CXCL16的水平,從而抑制NKT細(xì)胞上CXCR6蛋白的積累。

作為對(duì)膽汁酸毒性濃度的響應(yīng),由FXR、VDR、PXR和CAR組成復(fù)雜的核受體網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)膽汁酸攝取和解毒。一項(xiàng)對(duì)腸道腫瘤和其附近正常黏膜的研究指出,在從正常上皮向腫瘤轉(zhuǎn)化上皮的轉(zhuǎn)變過(guò)程中,FXR的表達(dá)顯著減少[9]。FXR表達(dá)下調(diào)是引起結(jié)直腸炎癥及腫瘤形成的重要因素。而應(yīng)用FXR激動(dòng)劑可維持干細(xì)胞的正常增殖及染色體的穩(wěn)定性[10],上調(diào)促凋亡基因的表達(dá),抑制CRC的進(jìn)展。在Renga等的實(shí)驗(yàn)中,與WT小鼠相比,FXR-/-小鼠(FXR缺陷)表現(xiàn)出結(jié)腸炎和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加。證實(shí)結(jié)直腸癌細(xì)胞中FXR的激活抑制了結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖,并誘導(dǎo)了促凋亡基因p21,同時(shí)抑制了抗凋亡基因Bcl2。

2.3.2SCFA影響結(jié)直腸癌的相關(guān)通路及分子機(jī)制:丁酸鹽在結(jié)腸上皮組織中發(fā)揮抗增殖和促凋亡作用的相關(guān)信號(hào)通路是最近研究的焦點(diǎn)。有研究指出,TGF-β/Smad3通路激活對(duì)結(jié)腸細(xì)胞促凋亡有著顯著作用,而其通路的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致癌癥進(jìn)展[11]。且丁酸鹽的機(jī)制作用與TGF-β上調(diào)介導(dǎo)的Wnt通路有關(guān),這也涉及到多種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶中的任何一種,即cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、CREB結(jié)合蛋白(CBP)或p300:CBP介導(dǎo)的Wnt信號(hào)與結(jié)腸細(xì)胞增殖有關(guān),而p300介導(dǎo)的Wnt信號(hào)與分化更密切相關(guān);因此,CBP-Wnt活性可能在癌癥中占主導(dǎo)地位。隨后,丁酸鹽(或其他HDACis)對(duì)該通路的過(guò)度激活導(dǎo)致與結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡有關(guān)的Wnt信號(hào)相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。丁酸鹽作為正常結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源,并通過(guò)維持低水平的Wnt信號(hào)來(lái)支持細(xì)胞增殖[12]。因此,丁酸鹽誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞中Wnt信號(hào)的過(guò)度激活有望增加Wnt的活性水平,從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;而膽汁酸對(duì)正常結(jié)腸細(xì)胞的刺激可能導(dǎo)致中等水平的Wnt活性,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

除了具有Wnt信號(hào)通路的激活突變外,癌細(xì)胞往往會(huì)異常代謝,增加對(duì)有氧糖酵解的依賴。這將使結(jié)腸腫瘤細(xì)胞會(huì)優(yōu)先利用葡萄糖而非丁酸作為主要供能,并允許更多的丁酸鹽作為HDACi發(fā)揮作用,刺激Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此,經(jīng)過(guò)丁酸鹽處理的結(jié)直腸癌細(xì)胞中Wnt信號(hào)的過(guò)度激活是促使這些細(xì)胞高水平凋亡所必需的條件。然而,適度的Wnt活性也與癌細(xì)胞增殖相關(guān),癌細(xì)胞可能逐漸對(duì)丁酸鹽的作用產(chǎn)生抗藥性。這種抗藥性可以表現(xiàn)為從依賴β-連環(huán)蛋白的Wnt途徑轉(zhuǎn)變?yōu)椴灰蕾囉讦?連環(huán)蛋白下游效應(yīng)的修飾途徑?？傮w而言,丁酸鹽過(guò)度激活由于突變而表現(xiàn)出Wnt信號(hào)失控的結(jié)腸癌細(xì)胞系中的Wnt信號(hào),這種突變是大多數(shù)結(jié)直腸癌類型的共同特征。因此,Wnt通路的過(guò)度激活與丁酸誘導(dǎo)的結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān),這一作用可以解釋丁酸鹽對(duì)結(jié)腸癌的預(yù)防作用。

3 腸道微生物組將成為免疫治療結(jié)直腸癌的新目標(biāo)

多項(xiàng)研究證明,微生物群有望成為免疫治療的新靶點(diǎn)。微生物群可以直接或間接激活和調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng),并且癌癥免疫療法對(duì)抗腫瘤的新思路,與微生物群的關(guān)系密切。近期一項(xiàng)研究表明,腸道微生物群可以與其宿主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)協(xié)同作用,尤其是在增強(qiáng)程序性死亡1(PD-1)蛋白及其配體程序性死亡配體1(PD-L1)阻斷治療癌癥的方面[13]。Montalban-Arques等[14]發(fā)現(xiàn)四種產(chǎn)丁酸梭菌:羅氏菌屬、哈利氏真細(xì)菌、普氏桿菌和卡卡厭氧桿菌(CC4)可以預(yù)防CRC發(fā)展:補(bǔ)充CC4可增加腫瘤浸潤(rùn)IFN-γ+CD8+T細(xì)胞的頻率和活性。另有研究發(fā)現(xiàn),雞乳桿菌可通過(guò)分泌一種保護(hù)性代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸,促進(jìn)CRC細(xì)胞的凋亡,從而阻止CRC的發(fā)生。總之,微生物的改造和應(yīng)用對(duì)腫瘤免疫治療有很大的貢獻(xiàn),不僅能提高療效,還能降低副作用。同時(shí),微生物群作為治療靶點(diǎn),在腫瘤治療和預(yù)防中也發(fā)揮著重要作用。這些微生物組促進(jìn)癌癥和癌癥免疫治療的機(jī)制,還需要更多的理論支持和數(shù)據(jù)研究,但無(wú)疑是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新的治療方向。

4 討 論

通過(guò)腸道微生物群、結(jié)腸細(xì)胞增殖、相關(guān)信號(hào)通路及分子機(jī)制等方面概述了次級(jí)膽汁酸與SCFAs對(duì)CRC的影響。總體而言,次級(jí)膽汁酸和SCFAs這兩種腸道主要代謝物在結(jié)直腸細(xì)胞增殖中起到的作用既有相似點(diǎn)也有不同點(diǎn)。在低濃度下這些微生物代謝物可促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞增殖,在高濃度時(shí),次級(jí)膽汁酸和SCFAs通過(guò)共同或不同的分子途徑抑制結(jié)腸細(xì)胞的增殖;以及這兩者在長(zhǎng)期的高生理水平上對(duì)結(jié)腸炎癥及CRC產(chǎn)生相反的作用。通過(guò)文獻(xiàn)總結(jié),次級(jí)膽汁酸和SCFAs之間的關(guān)聯(lián)可能通過(guò)改變結(jié)腸微生物群組成而發(fā)生。然而,哪些特定的生化途徑可能導(dǎo)致膽汁酸和SCFAs信號(hào)之間的潛在關(guān)聯(lián)仍需要進(jìn)一步研究,因?yàn)樗鼈兊挠绊懖粌H基于濃度和持續(xù)時(shí)間,還取決于細(xì)胞類型。由于腸道微生物群失調(diào)會(huì)改變次級(jí)膽汁酸和SCFAs的產(chǎn)生,并促使結(jié)直腸炎最終形成惡性腫瘤,因此平衡營(yíng)養(yǎng)攝入量與高纖維低飽和脂肪攝入量對(duì)于維持健康的腸道微生物群至關(guān)重要。

另一方面,在近期的不斷研究下,微生物群和癌癥免疫治療已經(jīng)逐漸臨床上得到嘗試,在臨床研究中一些關(guān)于腸道微生物群在癌癥免疫治療中的初步報(bào)告表明,這將是對(duì)抗癌癥的一種新的方法。因此,更多地了解這些微生物及其代謝產(chǎn)物的相互作用很可能在結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療方向有新的突破。