Piezo1在運(yùn)動調(diào)節(jié)免疫中的作用及分子機(jī)制研究進(jìn)展

張嘉敏，陳志欣，李素娟，李昆哲，鞠文宇，王勝鵬，王友華*

（1. 陜西師范大學(xué) 體育學(xué)院，陜西 西安 710119；2. 西安交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 心血管研究中心，陜西 西安 710061）

2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主David J. Julius 和Ardem Patapoutian 揭示了哺乳動物中一種全新的機(jī)械傳感器——Piezo，并證實(shí)了該機(jī)械離子通道能夠介導(dǎo)包括人類在內(nèi)的哺乳動物的多種基本生命活動，成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)是指將外界機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生物電信號的過程，該過程在哺乳動物的各種生理和病理過程中起著關(guān)鍵作用，不僅包括有意識的觸覺、痛覺和聽覺，還包括無意識的感官，如血壓調(diào)節(jié)、尿流和膀胱膨脹等（Geng et al.， 2017）。同時，該轉(zhuǎn)導(dǎo)過程功能異常將會導(dǎo)致多種疾病，如耳聾、心血管疾病、代謝缺陷、癌癥轉(zhuǎn)移等?；A(chǔ)研究和臨床實(shí)踐表明，Piezo1 通道響應(yīng)機(jī)械負(fù)荷刺激而激活并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)一系列信號通路，包括MAPK、YAP/TAZ、EDN1、NF-κΒ 和HIF-1α 等，進(jìn)而改變免疫細(xì)胞的反應(yīng)，從而參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。這表明Piezo1 通道與機(jī)體免疫反應(yīng)密切相關(guān)（Saika et al.， 2022）。

本文在前期研究的基礎(chǔ)上，綜述機(jī)械離子通道Piezo1在運(yùn)動調(diào)控肌肉骨骼和慢性心血管疾病炎癥反應(yīng)過程中的功能，旨在為科學(xué)運(yùn)動促進(jìn)人類身體健康的具體分子機(jī)制以及運(yùn)動調(diào)控免疫反應(yīng)的新通路和具體靶點(diǎn)提供新思路。

1 Piezo1通道的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)、生理特征和分布

1.1 Piezo1通道的發(fā)現(xiàn)

機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)是生物體響應(yīng)自身環(huán)境特征的基本生理過程，對所有哺乳動物細(xì)胞起著關(guān)鍵作用（Βagriantsev et al.， 2014）。然而，哺乳動物機(jī)械敏感離子通道的分子機(jī)制尚未明晰，直到Patapoutian 課題組首次發(fā)現(xiàn)了機(jī)械活化陽離子通道蛋白Piezo1 后才逐漸撥開了這一謎團(tuán)（Hill et al.， 2022）。Coste 等（2010）通過運(yùn)用膜片鉗技術(shù)記錄了鼠源神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系（N2A）在壓力鉗和戳刺實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出的穩(wěn)定電流，并以此為基礎(chǔ)，運(yùn)用siRNA 技術(shù)對該細(xì)胞內(nèi)備選基因進(jìn)行逐個抑制，試圖尋找隱藏于其中的機(jī)械感受體。在實(shí)驗(yàn)過程中，當(dāng)對Fam38A 基因抑制后，N2A 細(xì)胞的機(jī)械敏感電流顯著下降，從而成功鑒定了該蛋白。之后，F(xiàn)am38A 基因被命名為Piezo1，經(jīng)過同源比對也成功鑒定了Fam38Β 并將其命名為Piezo2，兩者共同組成了目前Piezo 離子通道家族。Piezo1 一詞源于希臘語“Πιεζo1”，有“壓力、擠壓”的意思，寓意該基因是壓力受體。

1.2 Piezo1通道的結(jié)構(gòu)

Piezo1 蛋白具有同源三聚體結(jié)構(gòu)，外形酷似三葉螺旋槳。小鼠Piezo1 和Piezo2 冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)顯示，該通道擁有114 個跨膜區(qū)域，其中每個亞單元采用38-TM 的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，主要包括2 個部分：外周機(jī)械傳導(dǎo)部分、中心離子傳導(dǎo)孔部分。細(xì)胞外遠(yuǎn)端葉片、外周螺旋、跨膜錨定和細(xì)胞內(nèi)梁組成了外周機(jī)械傳導(dǎo)部分；細(xì)胞外C 端結(jié)構(gòu)域、跨膜內(nèi)螺旋結(jié)構(gòu)域、外螺旋結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞內(nèi)C 端結(jié)構(gòu)域組成了中心離子傳導(dǎo)孔部分（Xu et al.， 2021）。跨膜區(qū)擁有許多跨膜螺旋單元（transmembrane helical unit，THUs），即外周的36 個跨膜區(qū)域，共同構(gòu)成遠(yuǎn)端葉片狀結(jié)構(gòu)，其中包含9 個重復(fù)折疊，每個折疊又擁有4 個跨膜區(qū)域。其余2 個跨膜區(qū)域分別是TM37 和TM38，即跨膜內(nèi)螺旋（IH）、跨膜外螺旋（OH）部分，位于通道的中心部分并包圍跨膜孔（Zhao et al.， 2018）。Piezo1 通道最獨(dú)特的就是THU4-THU9在脂質(zhì)雙分子層中形成了高度彎曲的納米碗狀結(jié)構(gòu)，按順時針方向旋轉(zhuǎn)并扭曲形成半圈的超螺旋結(jié)構(gòu)（Jiang et al.，2021b）。當(dāng)相對于質(zhì)膜平面垂直觀察該蛋白時，近端TM25-TM36 與外周TM13-TM24 兩者間呈100°角，而當(dāng)平行于質(zhì)膜所處的平面觀察該蛋白時，兩者之間呈140°角。這使得TM13-TM24（THU4-THU6）置于正常的平面脂質(zhì)膜之外，表明Piezo1 可能具有彎曲其所在局部膜的能力（Fang et al.， 2021）。由α1、α2 和α3 螺旋組成的錨定結(jié)構(gòu)將OHIH 結(jié)構(gòu)連接到CTD 平面上，該平面將一個亞基的含有OH-CED-IH 的區(qū)域沿順時針方向移動到相鄰的亞基中。另外，研究表明中央帽結(jié)構(gòu)是由三聚體復(fù)合物CED 組成，并且該復(fù)合物包圍著帶有開口的細(xì)胞外前庭。最后，在每個亞基中存在一個長度為90 nm 的束狀結(jié)構(gòu)，它們相對于膜平面呈30°角。由殘余物H1300-S1362 形成梁結(jié)構(gòu)，可以充當(dāng)杠桿部分；而THU7-THU8 環(huán)組成的螺旋結(jié)構(gòu)可以作為杠桿提供機(jī)械傳輸?shù)牟糠帧＿@種巧妙的杠桿裝置能夠使Piezo1 通道在受到機(jī)械力刺激時做出反應(yīng)，促使中心孔道打開，允許細(xì)胞外陽離子內(nèi)流，從而完成機(jī)械傳導(dǎo)過程（Coste et al.， 2010）。

1.3 Piezo1通道的生理特征和分布

當(dāng)Piezo1 通道感受機(jī)械應(yīng)力刺激時會產(chǎn)生內(nèi)向電流，這種門控功能介導(dǎo)的機(jī)械-電轉(zhuǎn)導(dǎo)非常迅速，在2 ms 內(nèi)即可將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為下游細(xì)胞電信號（Jin et al.， 2015）。研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1 通道通過感應(yīng)膜張力的改變進(jìn)行門控，因此任何改變膜張力的生理作用力在理論上都可激活該通道，如戳刺、拉伸、剪切力等（Murthy et al.， 2017），同時Piezo1 通道可對Na＋、K＋、Ca2＋、Mg2＋全部滲透，但更偏向Ca2＋（Coste et al.， 2010）。此外，Syeda 等（2015）發(fā)現(xiàn)了一種名為Yoda1 的化合物，其靶向激活Piezo1 而非Piezo2。而Βae 等（2011）報道了一種肽——GsMTx4 可作為Pizeo1 的抑制劑發(fā)揮作用，能夠可逆性地抑制Piezo1 通道。另外，Piezo1 機(jī)械離子通道廣泛分布于哺乳動物中。研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞（Jiang et al.， 2021a）、巨噬細(xì)胞（Deng et al.， 2022）、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞（Lee et al.， 2014）等中都鑒定到了Piezo1 的表達(dá)。而Piezo2 主要和觸覺、本體覺、內(nèi)臟覺機(jī)械力感知有關(guān)，主要分布在三叉感覺神經(jīng)元、背根神經(jīng)節(jié)、Merkel 細(xì)胞和體神經(jīng)元細(xì)胞中（Wu et al.， 2017）。

2 Piezo1參與運(yùn)動調(diào)節(jié)肌骨和心血管系統(tǒng)免疫的分子機(jī)制

2.1 Piezo1參與運(yùn)動介導(dǎo)肌肉骨骼免疫的分子機(jī)制

肌肉和骨骼是身體活動的工作基礎(chǔ)，也是重要的內(nèi)分泌器官，在抵抗慢性炎癥和保持身體免疫系統(tǒng)功能方面發(fā)揮重要作用。然而，在運(yùn)動狀態(tài)下，身體如何感知運(yùn)動過程中施加于肌肉和骨骼的機(jī)械力刺激，進(jìn)而參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的具體分子機(jī)制尚不完全清楚（Abd El-Kader et al.， 2018；Sellami et al.， 2021）。Piezo1 是一種新型機(jī)械敏感離子通道，該通道響應(yīng)各種機(jī)械刺激而激活，能夠?qū)⑼饨鐧C(jī)械信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，參與機(jī)體炎癥/免疫調(diào)節(jié)。因此，Piezo1 通道能夠作為運(yùn)動介導(dǎo)肌骨系統(tǒng)免疫的新靶標(biāo)。

2.1.1 Piezo1參與調(diào)節(jié)運(yùn)動介導(dǎo)的肌肉免疫反應(yīng)

人體肌肉質(zhì)量和功能的喪失是衰老相關(guān)的并發(fā)癥，目前依然缺乏有效的治療藥物，治療方法主要涉及體育鍛煉或飲食調(diào)節(jié)。研究表明，機(jī)體在急性運(yùn)動后骨骼肌會釋放大量的IL-6 細(xì)胞因子，而IL-6 是一種廣為人知的炎性細(xì)胞因子，其表達(dá)水平受運(yùn)動強(qiáng)度的影響，該因子具有多效作用，短暫性低水平的肌因子表達(dá)可促進(jìn)骨骼肌干細(xì)胞增殖，而持續(xù)性高水平的肌因子表達(dá)與肌肉炎癥損傷有關(guān)（Βelizário et al.， 2016； Mu?oz-Cánoves et al.， 2013）。Hirata 等（2022）研究發(fā)現(xiàn)Piezo1/Ca2＋/Krüppel 樣因子15（kruppel like factor 15，KLF15）/IL-6 信號軸在廢用性肌肉萎縮小鼠模型中發(fā)揮重要信號調(diào)節(jié)作用。當(dāng)機(jī)體由于久坐少動、長期微重力環(huán)境等缺乏機(jī)械刺激時會導(dǎo)致骨骼肌成纖維細(xì)胞中Piezo1 的表達(dá)降低，進(jìn)一步造成細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度的降低以及核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子KLF15 和細(xì)胞因子IL-6 的表達(dá)增加，并通過KLF15 與IL-6 的啟動子區(qū)域結(jié)合增加IL-6 誘導(dǎo)的肌肉萎縮，而肌肉萎縮又將進(jìn)一步影響遠(yuǎn)隔器官（如肝臟、腎臟、大腦等）的正常生理平衡，對身體健康具有潛在綜合影響。然而，在運(yùn)動狀態(tài)下，骨骼肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的Piezo1 感受血流剪切應(yīng)力而激活，并介導(dǎo)Ca2＋內(nèi)流和NO 的產(chǎn)生，而舒張因子NO 不僅能夠調(diào)控骨骼肌血管舒張從而保證肌肉血液供應(yīng)，NO 的穩(wěn)態(tài)還可以規(guī)范炎癥因子的表達(dá)和激活肌肉衛(wèi)星細(xì)胞（muscle satellite cells，MuSC），而MuSC 是抵抗衰老期間以及微重力條件下肌肉萎縮的重要參與者（Βartoli et al.， 2022； Rode et al.，2017）。因此，Piezo1 通道在血管與骨骼肌細(xì)胞互作過程中發(fā)揮重要作用。此外，有研究報道Piezo1 通道的激活可通過調(diào)節(jié)活性氧ROS 穩(wěn)態(tài)影響肌細(xì)胞的發(fā)展，骨骼肌中低水平的ROS 能夠通過cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic-AMP response binding protein，CREΒ）介導(dǎo)的基因表達(dá)和ERK1/2 刺激來促進(jìn)成肌細(xì)胞的增殖和分化（Espinosa et al.， 2006）。同時，另有研究發(fā)現(xiàn)，肌細(xì)胞中Piezo1 通道響應(yīng)損傷部位機(jī)械應(yīng)力激活后也能夠引發(fā)細(xì)胞炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致胞內(nèi)活性氧ROS 的紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致組織炎癥損傷的發(fā)生發(fā)展（Liu et al.， 2022）。因此，Piezo1 通道能夠作為將來治療肌少癥等疾病的上游有效靶點(diǎn)，并且上述研究也為揭示機(jī)體通過不同運(yùn)動方式影響肌肉生長以及炎癥/免疫反應(yīng)提供了生物學(xué)機(jī)制解釋。

2.1.2 Piezo1參與調(diào)節(jié)運(yùn)動介導(dǎo)的骨免疫反應(yīng)

骨免疫相關(guān)因子（IFN、IL、TNF 等）作為調(diào)節(jié)信號分子參與機(jī)體內(nèi)部免疫應(yīng)答和組織修復(fù)等過程，同時，骨免疫相關(guān)因子的表達(dá)水平受機(jī)體運(yùn)動強(qiáng)度的調(diào)控。Cheng等（2020）研究表明，適當(dāng)?shù)呐懿胶拓?fù)重鍛煉有益于骨損傷的恢復(fù)，其主要機(jī)制是通過運(yùn)動降低促炎因子TNF-α、IL-6 等的表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子IL-2、IFN 等的產(chǎn)生。同時，許多研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1 通道在骨骼愈合以及免疫反應(yīng)過程中具有關(guān)鍵作用，參與免疫反應(yīng)細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）中的Piezo1 通道響應(yīng)損傷部位機(jī)械力的動態(tài)變化而激活，通過誘導(dǎo)Ca2＋內(nèi)流，啟動化學(xué)吸附因子CXCL2 和IL-8的產(chǎn)生，從而參與機(jī)體骨骼愈合炎癥/免疫反應(yīng)（Kovtun et al.， 2016；Lin et al.， 2019）。此外，近期研究表明，骨髓中存在一種被稱為“壁龕”的特殊微環(huán)境，在這里能夠產(chǎn)生新的骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞。而行走或跑步等有氧運(yùn)動過程中產(chǎn)生的機(jī)械刺激對于這種微環(huán)境的維持以及其中產(chǎn)生的骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞的生成是必不可少的（Sa?ma et al.， 2021）。研究進(jìn)一步表明，成骨因子骨凝集素陽性細(xì)胞通過Piezo1 通道感知機(jī)械負(fù)荷刺激，進(jìn)而誘導(dǎo)自身增殖并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)干細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)一步促進(jìn)骨的形成并提高淋巴細(xì)胞數(shù)量，最終增強(qiáng)機(jī)體骨骼強(qiáng)度以及對細(xì)菌的清除能力（Shen et al.， 2021）。然而，倘若機(jī)體長期處于高負(fù)荷運(yùn)動下，則會產(chǎn)生負(fù)面影響，骨關(guān)節(jié)在高機(jī)械應(yīng)力下會過度激活軟骨細(xì)胞上的Piezo1 通道，通過介導(dǎo)Ca2＋的內(nèi)流致使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，進(jìn)一步造成細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生炎癥和凋亡，大量炎癥因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PGE-2 等的表達(dá)增高以及免疫細(xì)胞活性增強(qiáng)，進(jìn)一步影響機(jī)體免疫系統(tǒng)功能（Liu et al.， 2022）。老年人在過度拉伸或壓縮等機(jī)械負(fù)荷刺激下，位于椎間盤中心髓核細(xì)胞中的Piezo1 表達(dá)增高，進(jìn)而誘導(dǎo)Ca2＋內(nèi)流，導(dǎo)致髓核細(xì)胞凋亡和線粒體損傷，并增加炎癥因子TNF-α，IL-6 和IL-1β 等的表達(dá)，降低抗炎因子IL-2、IFN 等的表達(dá)，最終導(dǎo)致局部組織慢性炎癥損傷（Shi et al.， 2022）（圖1）。

圖1 Piezo1參與運(yùn)動調(diào)節(jié)肌肉和骨骼免疫的分子機(jī)制Figure 1. The Molecular Mechanisms of Piezo1 in Exercise Regulating Muscle and Skeletal Immunity

綜上所述，運(yùn)動鍛煉通過調(diào)控肌肉、骨骼細(xì)胞因子不同程度的表達(dá)對人體肌肉和骨骼的健康成長發(fā)揮重要作用，且不同的運(yùn)動強(qiáng)度對細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)控作用存在差異性，此外，運(yùn)動傳感器Piezo1 響應(yīng)各種機(jī)械刺激在運(yùn)動介導(dǎo)肌骨系統(tǒng)炎癥/免疫反應(yīng)過程中承擔(dān)著重要的上游信號分子傳導(dǎo)作用，這一發(fā)現(xiàn)為今后開展運(yùn)動通過Piezo1介導(dǎo)下游信號分子YAP/TAZ 調(diào)控機(jī)體免疫力方面的研究奠定了重要基礎(chǔ)。

2.2 Piezo1 參與心血管系統(tǒng)慢性疾病及其免疫反應(yīng)的分子機(jī)制

機(jī)體在運(yùn)動狀態(tài)下，心臟有效收縮將血液泵入動脈并輸送到外周運(yùn)動器官，為其提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)以及運(yùn)走大量的代謝產(chǎn)物是至關(guān)重要的。研究表明，Piezo1 蛋白基因表達(dá)缺陷會導(dǎo)致小鼠心臟泵血功能降低以及影響剪切應(yīng)力下新生血管的生長（Jiang et al.， 2021a；Swain et al.， 2021）。同時，該基因突變或表達(dá)異常時將會介導(dǎo)慢性心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，如心肌纖維化、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化等。

2.2.1 Piezo1參與調(diào)節(jié)心肌纖維化及其免疫反應(yīng)的分子機(jī)制

時刻跳動的心臟能夠使心輸出量適應(yīng)機(jī)體機(jī)械負(fù)荷的變化，尤其在運(yùn)動狀態(tài)下，心肌的有效收縮是將血液輸送到外周運(yùn)動器官的中央保障。心肌成纖維細(xì)胞對于心臟的正常生理功能及其對機(jī)械損傷或壓力刺激的反應(yīng)起著至關(guān)重要的作用（Βlythe et al.， 2019）。Piezo1 通道能夠通過響應(yīng)機(jī)械負(fù)荷刺激而激活，并在維持正常心臟生理功能和參與調(diào)控病理性心肌纖維化中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，心肌成纖維細(xì)胞中的Piezo1 能夠幫助該細(xì)胞適應(yīng)其外周基質(zhì)剛度的變化，并調(diào)節(jié)其機(jī)械性能（Emig et al.， 2021）。當(dāng)機(jī)體長期處于高負(fù)荷運(yùn)動狀態(tài)時，過度機(jī)械拉伸刺激將會誘導(dǎo)心房成纖維細(xì)胞中Piezo1 的過表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的過度分泌并刺激單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1、MCP-3）的產(chǎn)生，進(jìn)一步誘導(dǎo)組織纖維化和炎癥損傷的發(fā)生（Jiang et al.， 2021a）。同時，心肌細(xì)胞在過度機(jī)械拉伸或壓力刺激下，Piezo1 蛋白表達(dá)也會過度增高，通過誘導(dǎo)細(xì)胞外Ca2＋內(nèi)流，介導(dǎo)炎癥因子IL-6 的產(chǎn)生并激活活性氧ROS 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致心肌成纖維細(xì)胞過度增殖和纖維化的發(fā)生，降低心臟順應(yīng)性和泵血能力（Liu et al.， 2022）。然而，心肌細(xì)胞在適度機(jī)械負(fù)荷刺激下，Piezo1 作為介導(dǎo)Ca2＋內(nèi)流的上游心臟機(jī)械換能器，可通過Piezo1/Ca2＋/小G 蛋白（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）/非吞噬細(xì)胞氧化酶（non-phagocytic cell oxidase 2，NOX2）信號通路來維持心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS 的產(chǎn)生和穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而穩(wěn)定蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2，RyR2）的活性，對心臟跳動產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力刺激形成正反饋調(diào)節(jié)通路，從而穩(wěn)定正常心臟的生理功能和炎癥因子的表達(dá)（Jiang et al.， 2021a）。

綜上，心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞中的Piezo1 通道響應(yīng)不同程度的機(jī)械力刺激通過Ca2＋調(diào)節(jié)下游信號通路，在機(jī)體正常心臟生理功能以及病理性心臟纖維化中具有重要調(diào)節(jié)作用。同時，上述研究提示Piezo1 作為一種維持機(jī)體正常心血管功能的關(guān)鍵機(jī)械換能器，很可能成為未來治療心血管疾病的新靶標(biāo)。此外，前期研究已表明，運(yùn)動鍛煉能夠有效緩解人或動物心臟纖維化和炎癥損傷，改善心臟功能（Ma et al.，2021）。然而，機(jī)體采用不同的運(yùn)動方式通過Piezo1 通道調(diào)節(jié)不同階段的心臟纖維化及其炎癥損傷的具體分子機(jī)制依然有待進(jìn)一步研究。

2.2.2 Piezo1參與調(diào)節(jié)肺動脈高壓及其免疫反應(yīng)的分子機(jī)制

肺動脈高壓是指平均肺動脈壓升高超過20 mmHg 的一種血流動力學(xué)和病理生理狀態(tài)（Humbert et al.， 2022）。該疾病患者普遍具有運(yùn)動不耐受現(xiàn)象，對其生活質(zhì)量和日?；顒釉斐闪藰O大不便。誘導(dǎo)肺動脈壓升高的原因有許多，如肺動脈血管收縮、原位血栓形成、肺血管重塑以及血管管壁張力下降等，其中Ca2＋濃度升高是肺動脈壓進(jìn)行性升高的重要因素。由于Piezo1 通道與Ca2＋之間存在緊密聯(lián)系，國內(nèi)外學(xué)者對此展開了大量研究。

Βarbeau 等（2021）研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞不斷暴露于機(jī)械刺激中。其中，肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞可感知血流剪切應(yīng)力，肺動脈平滑肌細(xì)胞能夠感知垂直于血管的血壓沖擊力。Wang 等（2021）研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1 在特發(fā)性肺動脈高壓患者和實(shí)驗(yàn)性肺動脈高壓小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)升高，該研究表明Piezo1 通道響應(yīng)機(jī)械刺激而激活，介導(dǎo)Ca2＋內(nèi)流進(jìn)入肺內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度升高，進(jìn)而Ca2＋依賴性AKT/ERK 信號通路被激活，最終導(dǎo)致Notch 配體（Jag-1/2）表達(dá)上調(diào)。肺動脈平滑肌細(xì)胞可以通過Notch 配體激活PASMC 中的受體N3ICD基因，導(dǎo)致肺動脈收縮。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓早期階段（1W-CH），Ca2＋通過Piezo1通道內(nèi)流進(jìn)入肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)AKT 和eNOS 的磷酸化，使NO 表達(dá)水平上調(diào)，從而介導(dǎo)肺血管舒張（Lhomme et al.， 2019；Porto Ribeiro et al.， 2022）。因此，機(jī)械傳感器Piezo1 通道在肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中所發(fā)揮的作用，需要綜合疾病不同發(fā)展階段和其在不同細(xì)胞類型等多方面因素進(jìn)行考慮。

肺血管炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致肺部微環(huán)境改變，如溫度、機(jī)械力、PH、滲透壓、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)水平等。研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞能夠利用微環(huán)境識別分子，來調(diào)整自身的免疫反應(yīng)以精確應(yīng)對特定的微環(huán)境改變。Solis 等（2019）研究證明，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的Piezo1 能夠感知改變的周期性靜水壓力并介導(dǎo)促炎和化學(xué)吸附因子CXCL2 表達(dá)上調(diào)，而CXCL2 又可以招募中性粒細(xì)胞遷移至肺泡中發(fā)揮抗感染效應(yīng)，但在單核/巨噬細(xì)胞Piezo1 特異性敲除中并沒有觀察到此現(xiàn)象，表明Piezo1 通道在參與調(diào)節(jié)肺動脈高壓病理性進(jìn)展及其相關(guān)免疫反應(yīng)過程中具有重要作用（圖2）。

圖2 Piezo1參與調(diào)控肺動脈高壓及其免疫反應(yīng)的分子機(jī)制圖Figure 2. The Molecular Mechanisms of Piezo1 in Regulating Pulmonary Hypertension and its Immune Response

前期研究表明，運(yùn)動鍛煉作為病情穩(wěn)定的肺動脈高壓患者的干預(yù)手段是有效且安全的，其對患者的運(yùn)動能力、生活質(zhì)量、肌肉以及血管功能產(chǎn)生有利影響，同時運(yùn)動鍛煉還可以改善右心室功能和肺血流動力學(xué)功能指標(biāo)（Grünig et al.， 2019）。Βartoli 等（2022）研究表明，經(jīng)常進(jìn)行身體活動能夠增加骨骼肌、心肌毛細(xì)血管密度，改善其血液供應(yīng)，達(dá)到提高機(jī)體運(yùn)動能力的效果，而Piezo1 作為機(jī)械傳感器能夠響應(yīng)運(yùn)動期間增加的血流剪切力，進(jìn)而激活eNOS/TSP2 旁分泌信號，從而提高微血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性，并維持毛細(xì)血管密度和提高肌肉性能。然而，運(yùn)動強(qiáng)度過大會造成肺動脈血流剪切應(yīng)力急劇增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞表面促炎相關(guān)黏附因子表達(dá)上調(diào)，如NF-κΒ活化和黏附因子VCAM-1、ICAM-1 的增加，進(jìn)而改變血管局部膜張力并激活Piezo1 通道，最終導(dǎo)致內(nèi)皮屏障的破壞并造成血管通透性增高以及炎癥/免疫反應(yīng)（Friedrich.，2019；Li et al.， 2009）。此外，段佳研等（2021）研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體進(jìn)行70% 1RM 強(qiáng)度的抗阻力訓(xùn)練時，Piezo1 通道能夠響應(yīng)訓(xùn)練過程中的機(jī)械負(fù)荷刺激并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)生物信號，該調(diào)節(jié)過程與抗阻力訓(xùn)練引起的肌肉力量和功能變化密切相關(guān)，該研究進(jìn)一步證明Piezo1 中的rs4433802、rs2242166、rs57816951 和rs35957746 位點(diǎn)可能會對抗阻力訓(xùn)練改善肌肉力量和功能的效果產(chǎn)生影響，這為制定個性化運(yùn)動處方提供了可參考的基因靶標(biāo)。

總體來講，Piezo1 通道能夠作為運(yùn)動鍛煉改善肺動脈高壓新的治療靶點(diǎn)，為通過適當(dāng)運(yùn)動緩解肺動脈高壓患者病情惡化提供了理論支撐。值得注意的是，針對肺動脈高壓患者制定運(yùn)動處方時，必須由具有豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的運(yùn)動處方師配合專業(yè)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行，因?yàn)榉蝿用}高壓患者的年齡、疾病嚴(yán)重程度以及并發(fā)癥可能存在個體差異性。

2.2.3 Piezo1 參與調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化及其免疫反應(yīng)的分子機(jī)制

動脈粥樣硬化是一種大中型動脈的慢性炎癥性血管疾病，具有較高的病死率，同時也是缺血性心臟病、中風(fēng)和外周血管疾病等一系列心腦血管疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)（Kobiyama et al.， 2018）。導(dǎo)致動脈粥樣硬化的原因有許多，如高血壓、肥胖、身體活動不足、遺傳等。肥胖已成為人類研究的熱點(diǎn)問題，Wang 等（2020）從獨(dú)特的力學(xué)角度揭示了人體肥胖發(fā)生的分子機(jī)制，認(rèn)為脂肪細(xì)胞中的Piezo1 基因特異性缺失能夠誘導(dǎo)機(jī)體肥胖的發(fā)生?？梢?，Piezo1 通道與機(jī)體肥胖以及相關(guān)血管疾病存在密切聯(lián)系。

動脈粥樣硬化易發(fā)于血管分叉處和彎曲處等血流易受干擾的部位。血管內(nèi)皮時刻暴露于血液剪切應(yīng)力之下，對血液流動模式具有很強(qiáng)的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞對層流（正常血流）和湍流（干擾流）能夠做出明顯的區(qū)分。一方面，湍流產(chǎn)生的流體剪切力通過Piezo1 介導(dǎo)整合素活化和炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如NF-κΒ 激活、白細(xì)胞黏附因子和趨化因子（VCAM-1、ICAM-1、CXCL2）等的表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致促動脈粥樣硬化表型。然而，小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞Piezo1 敲除可顯著降低動脈粥樣硬化區(qū)域整合素的激活以及促炎信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。另一方面，層流剪切應(yīng)力通過Piezo1 誘導(dǎo)Ca2＋內(nèi)流促進(jìn)AKT 磷酸化和激活eNOS，促使NO 水平升高，最終將層流的機(jī)械信號轉(zhuǎn)換為動脈粥樣硬化的保護(hù)信號（王媛 等， 2022；Albarrán-Juárez et al.，2018）?？梢姡琍iezo1 通道是內(nèi)皮細(xì)胞感受以上2 種血流模式刺激的共同始發(fā)點(diǎn)。

動脈粥樣硬化是一個慢性炎癥過程，血管內(nèi)皮損傷時會釋放大量損傷相關(guān)因子，且細(xì)胞間黏附分子表達(dá)增多，導(dǎo)致單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞黏附并跨內(nèi)皮遷移至血管壁（陶軍 等， 2023）。Wang 等（2022）研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞在血管外滲時誘導(dǎo)的ICAM-1 聚集所產(chǎn)生的機(jī)械力和血液流動產(chǎn)生的流體剪切應(yīng)力協(xié)同增加了內(nèi)皮膜張力，從而激活Piezo1通道，最終導(dǎo)致內(nèi)皮屏障打開，介導(dǎo)白細(xì)胞外滲，進(jìn)而參與機(jī)體免疫反應(yīng)。綜上，Piezo1 通道是血管內(nèi)皮細(xì)胞感受不同流體剪切應(yīng)力刺激的始發(fā)點(diǎn)，并通過不同的調(diào)節(jié)通路參與機(jī)體動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。同時，血管炎癥損傷后，炎癥/免疫細(xì)胞跨越內(nèi)皮細(xì)胞浸潤到組織炎癥部位發(fā)揮作用時，也需要Piezo1 通道的協(xié)同參與（圖3）。

圖3 Piezo1參與調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化及其免疫反應(yīng)的分子機(jī)制圖Figure 3. The Molecular Mechanisms of Piezo1 in Regulating Atherosclerosis and its Immune Response

前期研究表明，心血管相關(guān)疾病與內(nèi)皮細(xì)胞功能下降有關(guān)，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張障礙、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、慢性炎癥等（Xu et al.， 2021）。另有研究表明，內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化早期階段的表征，已被確定為心血管疾病的獨(dú)立危險因素（Gimbrone et al.， 2016）。因此，改善血管內(nèi)皮功能將有益于緩解心血管疾病患者病情的進(jìn)一步惡化。運(yùn)動鍛煉作為一種預(yù)防和治療心血管疾病的非藥物治療手段，其對血管內(nèi)皮功能的改善作用已被證實(shí)（張星 等， 2022；Wu et al.， 2019）。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的表型和功能自始至終都會受到血管管腔內(nèi)血流流體剪切應(yīng)力的調(diào)節(jié)（Yurdagul et al.， 2016）。然而，機(jī)體采用不同的運(yùn)動方式、強(qiáng)度、持續(xù)時間對運(yùn)動中血流模式產(chǎn)生的影響不同。Lyall 等（2019）在對13 名志愿者進(jìn)行有氧運(yùn)動和急性間歇運(yùn)動干預(yù)時發(fā)現(xiàn)，前者的血流順行剪切速率明顯大于后者；而進(jìn)行間歇性運(yùn)動訓(xùn)練時，組與組之間的間歇性恢復(fù)可能導(dǎo)致震蕩剪切指數(shù)增高，進(jìn)而形成逆行剪切應(yīng)力，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。此外，Thomas 等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，人體進(jìn)行抗阻力運(yùn)動訓(xùn)練后，逆行剪切應(yīng)力變化較小，因此，抗阻力練習(xí)與有害的剪切速率特征無關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞中Piezo1 通道可以感知管腔血流剪切應(yīng)力，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞表型和功能。同時，內(nèi)皮細(xì)胞中的Piezo1 通道能夠響應(yīng)層流產(chǎn)生的順行剪切應(yīng)力并將其轉(zhuǎn)換為動脈粥樣硬化的保護(hù)信號；而湍流產(chǎn)生的逆行剪切應(yīng)力則會通過該通道介導(dǎo)血管內(nèi)皮炎癥表型，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展（Albarrán et al.， 2018）。因此，適當(dāng)進(jìn)行有氧運(yùn)動、抗阻力運(yùn)動可能通過增加順行剪切應(yīng)力激活內(nèi)皮細(xì)胞中的Piezo1 通道，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)血管炎癥/免疫反應(yīng)，從而降低冠狀動脈粥樣硬化造成的死亡率并改善患者的運(yùn)動能力和生活質(zhì)量。然而，不同運(yùn)動方式通過Piezo1 通道及其下游信號分子YAP/TAZ 調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能并改善不同階段動脈粥樣硬化病情的分子機(jī)制仍需要大量研究工作加以證明。

3 總結(jié)與展望

機(jī)械離子通道Piezo1 不僅能夠響應(yīng)機(jī)械刺激并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，而且組織炎癥損傷期間局部微環(huán)境機(jī)械力的變化也會通過該通道進(jìn)一步影響細(xì)胞免疫反應(yīng)。然而，Piezo1 通道也是一把“雙刃劍”，當(dāng)評判該通道響應(yīng)機(jī)械力刺激激活后發(fā)揮何種調(diào)控作用時，應(yīng)當(dāng)綜合細(xì)胞類型、疾病發(fā)展階段等多方面因素進(jìn)行考慮。

目前，對于該通道在機(jī)體器官方面的研究大多聚焦于Piezo1 通道通過Ca2＋在器官生理或病理狀態(tài)下的代謝調(diào)節(jié)，而有關(guān)運(yùn)動通過Piezo1 通道參與器官炎癥免疫調(diào)節(jié)的研究較少。然而，隨著國內(nèi)外學(xué)者對該通道的深入挖掘，對運(yùn)動通過Piezo1 通道參與肌骨系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)炎癥免疫反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了探索，但有關(guān)運(yùn)動通過Piezo1 通道調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的分子機(jī)制在很大程度上仍未完全明晰，依然有待進(jìn)一步探究。機(jī)體運(yùn)動期間，肌肉收縮能夠釋放眾多肌肉因子，如鳶尾素（Irisin）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，ΒDNF）、骨結(jié)合素（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）以及白細(xì)胞介素（IL-6/8/15）等，進(jìn)而影響機(jī)體遠(yuǎn)隔器官，發(fā)揮運(yùn)動健康效益。因此，未來需要進(jìn)一步探索運(yùn)動通過Piezo1 通道參與調(diào)節(jié)肌肉免疫因子進(jìn)而影響遠(yuǎn)隔器官，發(fā)揮肌因子全身綜合作用的機(jī)制。此外，運(yùn)動產(chǎn)生的機(jī)械刺激還能夠促進(jìn)骨髓巨噬細(xì)胞分泌一種全新的機(jī)械敏感性脂質(zhì)分解因子（reticulocalbin 2，RCN2），該因子表達(dá)增高可顯著減少骨髓脂肪沉積并促進(jìn)成骨和淋巴細(xì)胞生成，從而改善機(jī)體免疫功能。因此，在機(jī)體運(yùn)動狀態(tài)下，脂質(zhì)代謝的動態(tài)變化與Piezo1 通道及其下游信號分子YAP/TAZ 之間共同調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的分子機(jī)制同樣值得進(jìn)一步探索。近年來，包繞在微血管壁的周細(xì)胞在血管炎癥免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮的作用逐漸受到關(guān)注，該細(xì)胞通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞的互作在維持血管穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，鮮見有關(guān)周細(xì)胞中Piezo1 通道響應(yīng)運(yùn)動機(jī)械刺激進(jìn)而調(diào)控炎癥免疫因子，改善心血管系統(tǒng)慢性疾病的針對性研究，有待進(jìn)一步探討其具體的分子機(jī)制。