卒中后中樞性疼痛的病理生理機(jī)制及治療*

陶毅航 雷 靜 尤浩軍

（延安大學(xué)感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，延安 716000）

近年來(lái)，隨著老年社會(huì)的到來(lái)，腦卒中的發(fā)病率逐年上升。除相應(yīng)的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能障礙外，卒中后中樞性疼痛(central post-stroke pain, CPSP)已成為腦卒中病人常出現(xiàn)的臨床癥狀。CPSP 是一種連續(xù)性或間斷性的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶有關(guān)的病理性疼痛。長(zhǎng)期罹患CPSP 的病人，常伴隨焦慮不安、失眠及抑郁等情緒改變，對(duì)病人的生活和康復(fù)帶來(lái)嚴(yán)重影響[1,2]。由于CPSP 發(fā)生機(jī)制不明，CPSP 的臨床確診率并不高，而治療常以藥物治療為主，輔以神經(jīng)調(diào)控和神經(jīng)阻滯療法。近年來(lái)，CPSP 的機(jī)制研究多聚焦于中樞敏化和中樞脫抑制方面。本文將重點(diǎn)探討腦卒中涉及的丘腦可塑性變化及以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為主的細(xì)胞和分子機(jī)制，并對(duì)相關(guān)臨床治療方案給予分析，以期為臨床CPSP 機(jī)制研究和靶向治療提供新資料。

一、CPSP 臨床特點(diǎn)及診斷

1906 年Dejerine 和Roussy[3]首次報(bào)道了CPSP，對(duì)丘腦后外側(cè)局部梗死所造成的對(duì)側(cè)肢體出現(xiàn)的疼痛給予了初步探究。研究發(fā)現(xiàn)，大部分病人是在腦卒中后半年內(nèi)（3～6 個(gè)月內(nèi)）發(fā)生CPSP，也有在腦卒中1 年半之后出現(xiàn)，甚至有腦卒中后10 年出現(xiàn)CPSP 的病例報(bào)道[2,4]。CPSP 的出現(xiàn)與年齡、性別等因素?zé)o明顯關(guān)聯(lián)，而是與病灶的發(fā)生部位相關(guān)[1,4]。CPSP 的發(fā)生多由丘腦損傷導(dǎo)致，有報(bào)道顯示CPSP的丘腦損傷發(fā)生率占50%，皮質(zhì)為4%～5%，腦橋?yàn)?2%，延髓為24%[4]。CPSP 臨床表現(xiàn)多樣，也與腦卒中的病變部位不同有關(guān)，可表現(xiàn)為燒灼、擠壓、針刺、寒冷、電擊樣及撕裂樣疼痛，甚至觸痛，且強(qiáng)度各異，個(gè)別病人的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analog scale, VAS)評(píng)分較高，甚至可接近8 分[1～5]。上述病理性疼痛可以是自發(fā)痛，也可因情緒緊張、受涼、驟熱、勞累或者活動(dòng)等誘發(fā)，經(jīng)休息或治療后緩解。長(zhǎng)期罹患CPSP 不但嚴(yán)重影響病人的情緒及性格，更會(huì)誘發(fā)抑郁和焦慮共病現(xiàn)象[5]。

目前，CPSP 在臨床上沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常結(jié)合病人的病史、體檢以及借助檢查手段（如肌電圖、CT、MRI 等）做出診斷?，F(xiàn)在較多采用的是由Klit 等[1]推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括：①明確的腦卒中病史，發(fā)病后出現(xiàn)疼痛；②疼痛部位與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所涉及軀體的部位相同；③影像學(xué)中檢測(cè)到有相應(yīng)的血管病灶；④排除其他病變所導(dǎo)致的疼痛。

二、CPSP 發(fā)生機(jī)制

CPSP 發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，中樞敏化、中樞脫抑制、丘腦功能改變、丘腦外其他腦區(qū)的功能改變及促炎細(xì)胞因子和痛覺(jué)相關(guān)受體的調(diào)節(jié)等均可能參與CPSP 的產(chǎn)生和維持。中樞敏化學(xué)說(shuō)和中樞脫抑制學(xué)說(shuō)既往被認(rèn)為可能是CPSP 的主要原因[2,3]。本文將從腦卒中后的丘腦功能改變所引起的痛覺(jué)內(nèi)源性易化和抑制作用失衡及膠質(zhì)細(xì)胞層面探討CPSP的發(fā)生和發(fā)展[6]。

1.脊髓丘腦束功能改變

脊髓-丘腦-皮質(zhì)通路的損傷可能是CPSP 發(fā)生的主要因素。有研究指出，脊髓丘腦束 (spinothalamic tract, STT) 是導(dǎo)致CPSP 發(fā)病最可能的神經(jīng)束，也是CPSP 發(fā)病的重要機(jī)制之一[7]。但STT 的功能障礙在維持CPSP 的發(fā)展中可能作用并不大。通過(guò)對(duì)319 例腦卒中病人進(jìn)行評(píng)估，66 例(20.7%)發(fā)生CPSP，其中42.3%的病人STT 通路正常，由此說(shuō)明CPSP 也可見(jiàn)于功能正常的脊髓丘腦通路的腦卒中病人[8]。

2.丘腦功能改變

研究表明，在CPSP 病人可觀察到丘腦的血流量和糖代謝明顯降低，表明丘腦可能直接參與了CPSP 的產(chǎn)生和維持[9]。與CPSP 相關(guān)的丘腦核團(tuán)有腹內(nèi)側(cè)核后部(posterior ventral medial nucleus,VMpo)、腹后外側(cè)核(ventral posterolateral nucleus,VPL)、腹后核(ventral posterior nucleus, VP)、背內(nèi)側(cè)核 (medial dorsal nucleus, MD)、腹內(nèi)側(cè)核 (ventromedial nucleus, VM) 及髓板內(nèi)核群等。進(jìn)一步研究顯示，單純的丘腦變性可能并不足以引起痛覺(jué)過(guò)敏，而丘腦的缺血性或出血性損傷可誘發(fā)痛敏現(xiàn)象[10]。

通過(guò)對(duì)丘腦病變定位、感覺(jué)定量和誘發(fā)電位分析，研究發(fā)現(xiàn)卒中病人是否產(chǎn)生CPSP 的決定因素中的丘腦發(fā)生病變部位比病變的范圍更重要，其中丘腦腹外側(cè)區(qū)的病變發(fā)生疼痛的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高[11]。在丘腦注射內(nèi)皮素-1建立缺血性腦卒中動(dòng)物模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)出現(xiàn)遲發(fā)性熱痛敏動(dòng)物的病變部位多涉及丘腦腹后側(cè)核團(tuán)[12]。有研究指出丘腦特異核團(tuán)（丘腦MD 和VM 核團(tuán)）可能起著‘傷害性反應(yīng)辨別器’的作用，能辨別和調(diào)控不同形式的傷害性刺激傳入信息；上述核團(tuán)功能受損能分別引起痛覺(jué)內(nèi)源性下行易化和抑制功能失衡，進(jìn)而導(dǎo)致不同類型的痛敏[6,13～15]。

3.其他腦區(qū)功能改變

近年研究顯示，大腦中其他區(qū)域如內(nèi)囊后肢、腦干、尾狀核、背側(cè)殼核、豆?fàn)詈?、背?cè)基底節(jié)、頂葉皮質(zhì)、延髓及島葉等發(fā)生病變也會(huì)導(dǎo)致CPSP。例如，丘腦VPL 和內(nèi)囊梗死的CPSP 病人的fMRI成像顯示前扣帶皮質(zhì)(anterior cingulate cortex, ACC)和相關(guān)頂葉出現(xiàn)特異性信號(hào)改變，表明了ACC 與頂葉的功能改變可能也是CPSP 產(chǎn)生和維持的因素之一[16]。一項(xiàng)基于丘腦損傷的CPSP 獼猴動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，非傷害性觸刺激可以激活與疼痛相關(guān)的島葉皮質(zhì) (insular cortex, IC)、次級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)(secondary somatosensory cortex, SII)、ACC 和 杏 仁核等腦區(qū)[17]。上已述及，丘腦MD 核團(tuán)和VM 核團(tuán)作為‘傷害性反應(yīng)辨別器’，與其他腦區(qū)共同組成了痛覺(jué)內(nèi)源性易化和抑制調(diào)控通路[6]。因此，不同部位腦卒中可能通過(guò)影響丘腦介導(dǎo)的痛覺(jué)易化和抑制調(diào)控通路，誘發(fā)并維持病理性疼痛。

4.膠質(zhì)細(xì)胞及分子機(jī)制

腦卒中發(fā)作時(shí)，T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等均參與炎癥反應(yīng)。一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等受到刺激，釋放出組胺、緩激肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、白介素(interleukin, IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF) 等促炎細(xì)胞因子引起神經(jīng)炎癥，進(jìn)而引發(fā)急性腦水腫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等，誘發(fā)CPSP。另一方面，上述促炎因子又能通過(guò)介導(dǎo)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)痛覺(jué)感知[18,19]。近年來(lái)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的進(jìn)一步深入研究也為CPSP 的病理生理機(jī)制的探索提供了新方向。

（1）小膠質(zhì)細(xì)胞：小膠質(zhì)細(xì)胞主要參與大腦免疫反應(yīng)，其激活后會(huì)造成神經(jīng)元損傷。在病理性疼痛動(dòng)物模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖顯著增多，造成細(xì)胞因子及促炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)纖維的敏感化，使傷害性信息的傳遞增強(qiáng)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，在丘腦出血后的病灶周圍可觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞大量且長(zhǎng)期活化，腹腔注射小膠質(zhì)細(xì)胞活化抑制劑（如米諾環(huán)素），能顯著逆轉(zhuǎn)CPSP[20]。

P2X7/P2X4/P2Y12 受體在所有小膠質(zhì)細(xì)胞表面均有表達(dá)，并可由三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)或嘌呤核苷酸激活。丘腦出血后，ATP直接激活P2X7 受體，從而啟動(dòng)下游IL-1β 的產(chǎn)生和分泌，并促使Ca2+釋放，進(jìn)而引起大腦ACC 和丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)神經(jīng)元興奮性持續(xù)增加，誘發(fā)CPSP?，F(xiàn)已證明，P2X7 受體抑制劑在治療CPSP 中既可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，又可抑制腦組織炎癥反應(yīng)[21]。

丘腦出血后，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，其表面的P2X4 受體也被活化，進(jìn)而釋放p38 絲裂原活化蛋白激酶、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)及其他細(xì)胞因子，其中BDNF表達(dá)的增加是產(chǎn)生機(jī)械性和熱痛覺(jué)異常的重要因素[22]。P2Y12 受體可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元旁分泌的改變，增強(qiáng)疼痛超敏反應(yīng)[21]。CX3C 趨化因子受體1 (CX3C chemokine receptor 1, CX3CR1) 多在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，使用CX3CR1GFP/+小鼠可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，延遲CPSP 的產(chǎn)生[23]。

（2）星形膠質(zhì)細(xì)胞：研究證實(shí)，在CPSP 模型中的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后，產(chǎn)生了基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (stromal cell-derived factor 1, SDF1)，而SDF1與其受體的結(jié)合使神經(jīng)元產(chǎn)生炎癥介質(zhì)IL-6、IL-1β和TNF-α，進(jìn)而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并參與小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元三者之間的交互作用來(lái)維持CPSP[24]。

縫隙連接蛋白43 (connexin 43, Cx43) 是一種特異性蛋白，能釋放一些星形膠質(zhì)細(xì)胞激活介質(zhì)（如ATP 和谷氨酸等），并引起炎癥反應(yīng)。多功能轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Ski 蛋白主要表達(dá)在人類星形膠質(zhì)細(xì)胞，靶向敲除Ski 基因可抑制Ras-Raf-EPK1/2 通路，有效抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和活化，或?qū)⒊蔀镃PSP的潛在治療靶點(diǎn)[25]。

（3）少突膠質(zhì)細(xì)胞：少突膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)與神經(jīng)元胞體直接接觸，參與免疫調(diào)節(jié)功能。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glyco-protein,MOG)介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，參與少突膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的疼痛[26]。但是，關(guān)于少突膠質(zhì)細(xì)胞參與CPSP 的證據(jù)仍不足，前述的CPSP 研究多集中在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。

三、CPSP 臨床治療

CPSP 的臨床治療效果遠(yuǎn)不如周圍神經(jīng)病理性疼痛的治療。臨床多采用藥物治療、神經(jīng)調(diào)控療法、神經(jīng)阻滯療法、手術(shù)治療及心理療法等。CPSP 的藥物治療僅對(duì)有限的病人產(chǎn)生適度的疼痛緩解，而神經(jīng)調(diào)控療法是目前的主要治療手段。

1.藥物治療

（1）抗抑郁藥：抗抑郁藥是CPSP 的臨床治療首選。三環(huán)類抗抑郁藥物（如阿米替林）在臨床應(yīng)用廣泛，其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制復(fù)雜。雖然抗抑郁藥的臨床應(yīng)用廣泛，但其存在不可避免的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、消化不良以及尿潴留、嗜睡等。另有研究報(bào)道，文拉法辛、度洛西汀等抗抑郁藥物對(duì)CPSP 有一定療效，但效果不如阿米替林[2,27]。

（2）抗驚厥藥：常見(jiàn)的抗驚厥用藥有卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林等，但不同的抗驚厥藥物的療效也不盡相同，其作用機(jī)制是通過(guò)降低中樞神經(jīng)元的興奮性從而達(dá)到鎮(zhèn)痛。雖然有的抗驚厥類藥物對(duì)CPSP 有較好的療效和可耐受性，但長(zhǎng)期使用該類藥物會(huì)產(chǎn)生類似于抗抑郁藥的不良反應(yīng)，且作用機(jī)制不清楚，故不推薦作為單一藥物來(lái)治療CPSP[4,27]。

（3）其他藥物：阿片類藥物（如嗎啡）一直是疼痛治療的首選，但是其對(duì)CPSP 的鎮(zhèn)痛效果并不理想，且較大的劑量才能發(fā)揮效果。靜脈注射氟伏沙明、糖皮質(zhì)激素以及利多卡因、氯胺酮甚至異丙酚等，也對(duì)難治性的CPSP 起到一定的治療作用[2]。α-2 腎上腺素能受體激動(dòng)藥（如可樂(lè)定），抗心律失常藥（如美西律等）均曾在CPSP 的臨床治療中使用，但目前尚不作為一線推薦用藥[28]。

（4）中醫(yī)治療：中醫(yī)認(rèn)為，CPSP 屬于“中風(fēng)”“痹證“及“痛癥”等范疇，是由于風(fēng)痰阻絡(luò)、寒邪客體的實(shí)證或者氣血虧虛不榮的虛證，致機(jī)體血脈阻滯不通、經(jīng)脈運(yùn)行不暢，發(fā)為痛證。辨證施治以醒神開竅、活血散瘀、通絡(luò)鎮(zhèn)痛及滋補(bǔ)肝腎為主[29]。許多方劑通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，例如清代王洪緒的陽(yáng)和湯加減，《金貴要略》中的黃芪桂枝五物湯以及通竅活血湯等都在臨床治療CPSP 上取得了一定療效[30]。

2.非藥物療法

除過(guò)上述的藥物療法，臨床常以“非藥物療法”對(duì)CPSP 給予治療?！胺撬幬锆煼ā卑ㄉ窠?jīng)調(diào)控、神經(jīng)阻滯及神經(jīng)外科手術(shù)療法等。

（1）神經(jīng)調(diào)控療法：神經(jīng)調(diào)控療法是指對(duì)大腦相應(yīng)腦區(qū)進(jìn)行條件刺激，通過(guò)調(diào)節(jié)大腦功能，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。該療法分無(wú)創(chuàng)和微創(chuàng)兩種，適用于CPSP藥物療效不佳的病人。微創(chuàng)療法有運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)電刺激 (motor cortex stimulation, MCS)、深部腦刺激 (deep brain stimulation, DBS) 和脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 等。研究表明，21 例接受MCS 治療的CPSP 病人的疼痛強(qiáng)度顯著降低，且病灶在丘腦的MCS 療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于丘腦外結(jié)構(gòu)受損的卒中病人療效[31]。盡管MCS 的刺激治療靶點(diǎn)位于運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，但其鎮(zhèn)痛機(jī)理目前仍尚不明確。有研究認(rèn)為，MCS 可能是通過(guò)改變丘腦功能狀態(tài)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[32]。DBS 是把電極放入腦內(nèi)特定部位，例如中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)、丘腦腹后內(nèi)側(cè)核和腹后外側(cè)核、內(nèi)囊等，通過(guò)刺激深部核團(tuán)而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。病人接受雙側(cè)DBS 之后，疼痛水平降低，生活質(zhì)量提高，治療有效率可達(dá)25%～67%[33]。SCS 是將電極植入脊髓椎管內(nèi)，通過(guò)干擾外周傷害性信號(hào)向皮質(zhì)的傳遞來(lái)治療外周神經(jīng)痛。SCS 偶有治療CPSP成功的病例，有報(bào)道指出SCS 能夠緩解丘腦和非丘腦卒中病人的CPSP[34]。

無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控療法包括經(jīng)顱磁刺激 (transcranial magnetic stimulation, TMS)及經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS) 等。TMS 是通過(guò)磁場(chǎng)實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦皮質(zhì)或深部的脈沖刺激，通過(guò)改變頻率的高低和調(diào)節(jié)刺激部位，以達(dá)到改變皮質(zhì)興奮性的高低。研究表明TMS 的有效靶標(biāo)是在疼痛對(duì)側(cè)M1 區(qū)和手部活動(dòng)區(qū)，40 例病人隨機(jī)分為接受TMS 治療和干預(yù)組，3 周后TMS 組有效緩解急性CPSP[35]。tDCS 通過(guò)在頭皮上施加低強(qiáng)度直流電，引起腦內(nèi)神經(jīng)元的興奮，而實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛目的，其作用靶點(diǎn)也在M1 區(qū)。1 例45 歲病人在卒中后表現(xiàn)為CPSP 和抑郁癥，接受tDCS 治療6 個(gè)月后，其疼痛顯著改善，抑郁癥狀顯著減輕[36]。

上述非藥物治療手段避免了藥物治療所帶來(lái)的耐受性和藥物依賴性問(wèn)題，具有廣泛的臨床治療前景。

（2）神經(jīng)阻滯療法：神經(jīng)阻滯療法不但可以阻斷傷害性信息的傳導(dǎo)，還可以改善血液循環(huán)，加速臟器恢復(fù)功能，臨床也被證明有較好的鎮(zhèn)痛效果[37]。CPSP 的神經(jīng)阻滯治療方式有藥物神經(jīng)阻滯和物理神經(jīng)阻滯，常用的有0.25%～0.5%利多卡因或普魯卡因等藥物，或采用熱凝、冷凝、壓迫等物理方法阻斷傷害性信息傳導(dǎo)的通路進(jìn)行阻滯。常見(jiàn)的阻滯部位有星狀神經(jīng)節(jié)、頸上神經(jīng)節(jié)以及臂叢神經(jīng)節(jié)等。有研究顯示CPSP 可能與交感神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)，超聲引導(dǎo)下的星狀神經(jīng)節(jié)或頸上神經(jīng)節(jié)阻滯可對(duì)CPSP 起到一定療效[38]。

（3）神經(jīng)外科手術(shù)：CPSP 腦部手術(shù)有內(nèi)外側(cè)丘腦切斷術(shù)、中腦傳導(dǎo)束毀損術(shù)、扣帶回前部切除術(shù)和皮質(zhì)切除術(shù)等，用于治療焦慮、恐懼、抑郁等伴有精神異常的頑固性CPSP[39,40]。手術(shù)療法對(duì)CPSP 雖然有一定的療效，但其安全性、穩(wěn)定性和遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步詳細(xì)探究。

四、小結(jié)

CPSP 是發(fā)生在缺血性或出血性腦卒中后的慢性神經(jīng)性疼痛綜合征，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，臨床療效不佳。丘腦損傷是產(chǎn)生CPSP 的主要部位，而中樞敏化學(xué)說(shuō)、中樞脫抑制學(xué)說(shuō)、丘腦功能改變、膠質(zhì)細(xì)胞及促炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)等可能均參與CPSP 的產(chǎn)生和維持。CPSP 的臨床治療目前仍以藥物治療為主，但藥物產(chǎn)生的依賴、成癮、耐受性以及毒副作用日益突出，而神經(jīng)調(diào)控及神經(jīng)阻滯等非藥物療法越來(lái)越受到臨床關(guān)注。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。