慢性疼痛與抑郁癥的共同病理機(jī)制*

王 英 岳廣欣 梁 媛

（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100070）

慢性疼痛一般持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過3 個(gè)月，是一種關(guān)于組織損傷的不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)。我國慢性疼痛病人正在高速增長，目前已經(jīng)有超3 億人患有慢性疼痛且呈持續(xù)增長的趨勢[1]。抑郁癥是一種情感障礙疾病，主要表現(xiàn)為快感的缺失、注意力不集中、自我價(jià)值低等，并伴隨一些軀體癥狀（如胸悶、氣短、疼痛等），嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致自殺。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)全世界約有2.8 億人患有抑郁癥且每年有超過70 萬人死于自殺。慢性疼痛和抑郁癥兩者關(guān)系緊密，常同時(shí)出現(xiàn)。研究表明[2,3]，有85%的慢性疼痛病人同時(shí)患有抑郁癥，并且超過60%的焦慮癥和抑郁癥病人會產(chǎn)生以疼痛為主的軀體癥狀，而疼痛嚴(yán)重程度與焦慮和抑郁癥狀之間存在正相關(guān)。在臨床治療中，已使用認(rèn)知行為療法及抗抑郁藥物干預(yù)疼痛，抑郁癥病人存在過度使用阿片類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，這使得藥物管理復(fù)雜化。

研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛和抑郁癥具有一定的基因重疊，并具有一定的家族聚集性。兩者的共病可能是由于單個(gè)或多個(gè)基因突變引起，基因突變引起的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化涉及各種細(xì)胞元件，如離子通道、受體、支架蛋白、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。既往的研究表明，慢性疼痛和抑郁癥存在多個(gè)病理機(jī)制，如炎癥反應(yīng)可通過影響色氨酸代謝和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)引起抑郁癥，且可以通過影響離子通道引起疼痛過敏。本文將從遺傳相關(guān)性、腦區(qū)改變、免疫炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子等方面對慢性疼痛和抑郁癥可能的病理生理機(jī)制進(jìn)行概述。

一、慢性疼痛和抑郁癥的遺傳相關(guān)性

慢性疼痛和抑郁癥由多種因素決定，其中包括遺傳風(fēng)險(xiǎn)和環(huán)境因素。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)[4]，抑郁癥病人患慢性疼痛的可能性是非抑郁病人的2倍以上。且在一項(xiàng)遺傳分析中發(fā)現(xiàn)[5]，除髖關(guān)節(jié)疼痛和膝關(guān)節(jié)疼痛外，所有疼痛表型與抑郁癥之間均存在顯著的遺傳正相關(guān)性。這兩個(gè)研究均反映了慢性疼痛和抑郁癥之間有共同的遺傳結(jié)構(gòu)。在一項(xiàng)雙胞胎病例對照研究中發(fā)現(xiàn)[6]，腰痛與抑郁、焦慮癥狀的表型相關(guān)為RPH = 0.26 (95%CI: 0.19, 0.33)，這提示腰痛的基因與抑郁和焦慮癥狀存在重疊，而獨(dú)特的環(huán)境因素對腰痛與抑郁和焦慮癥狀之間的聯(lián)系的影響較小(Re = 0.14, 95%CI: -0.04, 0.25)。腰痛(26%) 和抑郁和焦慮癥狀 (45%)的遺傳力估計(jì)與先前一致，其中腰痛的遺傳率在21%至67%之間，而抑郁和焦慮癥狀的遺傳率在39%至53%之間。這種共同的遺傳相關(guān)性可顯著影響這些條件之間的協(xié)變，支持共同的生物和生理途徑的理論。

二、慢性疼痛和抑郁癥共同的腦區(qū)改變

慢性疼痛和抑郁癥均涉及多個(gè)腦區(qū)，抑郁癥主要涉及皮質(zhì)下-邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)下核團(tuán)結(jié)構(gòu)和功能的改變，其中包括海馬、杏仁核、前扣帶回、前額皮質(zhì)、腦島、丘腦、尾狀核等。痛知覺包括對疼痛的感知以及對疼痛的情緒處理，分別涉及到皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)。目前發(fā)現(xiàn)一些與情感活動相關(guān)的腦區(qū)和參與疼痛信號調(diào)節(jié)的腦區(qū)之間的功能活動存在密切關(guān)系。

1.杏仁核

杏仁核是疼痛信號傳遞和情緒產(chǎn)生的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。慢性疼痛和抑郁癥病人均存在杏仁核體積減小且活動增強(qiáng)。杏仁核在情緒產(chǎn)生，尤其是對負(fù)性情緒的加工方面具有重要作用。Weissman 等[7]對120 名青少年隨訪發(fā)現(xiàn)，暴露于暴力的青少年的海馬和杏仁核體積較對照組顯著減小，并且分析顯示暴力暴露后抑郁癥的產(chǎn)生與海馬和杏仁核體積減小有關(guān)。在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)[8]，在情緒處理，尤其是對負(fù)面視覺刺激的反應(yīng)中，抑郁癥病人的功能核磁共振顯示杏仁核和腹側(cè)紋狀體等皮質(zhì)下區(qū)域存在過度活躍，且在藥物治療后有恢復(fù)正常的趨勢。另外，杏仁核是疼痛信號情感成分和感覺成分的綜合中心，可以對傷害性刺激作出反應(yīng)并產(chǎn)生相應(yīng)的負(fù)性情緒。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)[9]，三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia, TN)病人雙側(cè)杏仁核的灰質(zhì)體積較健康對照組顯著減少且與皮質(zhì)的功能連接降低，分析顯示杏仁核和皮質(zhì)的功能連接與疼痛持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，與情緒狀態(tài)呈正相關(guān)。在炎性疼痛的動物模型中發(fā)現(xiàn)[10]，注射福爾馬林后的2～6 小時(shí)內(nèi)廣泛的大腦區(qū)域被激活，包括右側(cè)伏核、右側(cè)杏仁核、左側(cè)腹側(cè)被蓋區(qū)等，且在抑制右側(cè)杏仁核神經(jīng)元后，雙側(cè)伏核、雙側(cè)腹側(cè)被蓋區(qū)、右側(cè)蒼白球等區(qū)域的活動相應(yīng)減少。

2.大腦皮質(zhì)

大腦皮質(zhì)是人體的高級中樞，在疼痛和情緒的調(diào)節(jié)方面有重要作用。慢性疼痛和抑郁癥病人涉及前額皮質(zhì)、前扣帶回及島葉等多個(gè)皮質(zhì)區(qū)域體積減小以及功能連接性改變。在慢性肌筋膜病人中發(fā)現(xiàn)前額葉皮質(zhì)灰質(zhì)體積減小，其密度與痛閾值相關(guān)[11]。對抑郁癥和雙相情感障礙病人進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)[12]，背內(nèi)側(cè)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)體積減小。慢性疼痛和抑郁癥均涉及皮質(zhì)的功能連接性改變，主要涉及前額皮質(zhì)和扣帶回之間的功能連接性異常。抑郁癥病人的靜息狀態(tài)功能連接神經(jīng)成像顯示[13]，與對照組相比，抑郁癥病人的亞前扣帶皮質(zhì)具有更高的功能連接性。而在晚期抑郁癥病人的影像學(xué)資料中發(fā)現(xiàn)[14]，基線時(shí)抑郁癥病人背側(cè)前扣帶皮質(zhì)和背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)之間的功能連接性較低。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[15]，慢性腰痛病人內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)/前喙部扣帶回與后扣帶回和角回等默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò) (default mode network,DMN) 后部區(qū)域之間的功能連接性減少，而與頂上葉、島葉、前扣帶回等區(qū)域之間的功能連接性增加，且與疼痛持續(xù)時(shí)間、疼痛程度有關(guān)。

3.海馬

慢性疼痛和抑郁癥病人均存在海馬體積和神經(jīng)發(fā)生的減少。對TN 病人的影像學(xué)資料研究發(fā)現(xiàn)[16]，TN 病人雙側(cè)海馬體積較正常人相比明顯減小，線性回歸分析表明，疼痛持續(xù)時(shí)間與患側(cè)海馬區(qū)體積縮小量顯著相關(guān)，并且經(jīng)手術(shù)治療疼痛緩解后，其體積逐漸正常化。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[17]，與正常組相比，抑郁癥組大鼠的雙側(cè)海馬頭體積明顯減少，且與抑郁評分呈負(fù)相關(guān)。神經(jīng)發(fā)生可通過影響神經(jīng)元的分化引起痛覺異常及抑郁癥狀的加重。在慢性炎癥疼痛動物模型中發(fā)現(xiàn)[18]，海馬齒狀回(dentate gyrus,DG) 區(qū)未成熟神經(jīng)元的生成減少，使用神經(jīng)發(fā)生阻滯劑小鼠的痛覺閾值降低且抑郁癥狀加重，而使用促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的黃芩苷可以減輕炎性疼痛及抑郁癥狀。Du 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激動物海馬DG 區(qū)的神經(jīng)發(fā)生顯著減少，不僅降低了DG 中神經(jīng)細(xì)胞的增殖，還降低了神經(jīng)細(xì)胞分化。慢性神經(jīng)病理性疼痛小鼠伴隨的抑郁樣行為和認(rèn)知損害與海馬DG區(qū)新生細(xì)胞的存活率和向成熟神經(jīng)元的減少具有一定的相關(guān)性[20]。海馬是哺乳動物神經(jīng)發(fā)生的區(qū)域之一，在情緒和信息加工方面具有重要作用。

三、慢性疼痛和抑郁癥的炎癥反應(yīng)

慢性疼痛和抑郁癥均涉及炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子可通過激活HPA 軸、增加氧化應(yīng)激以及犬尿氨酸途徑(kynurenine pathway, KP)進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體等導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。同時(shí)可以通過改變傷害性感受器的離子通道及膠質(zhì)細(xì)胞的激活引起痛覺過敏。

1.炎癥反應(yīng)與抑郁的產(chǎn)生

（1）色氨酸代謝：細(xì)胞因子可以通過激活吲哚胺-2, 3-雙加氧酶 (indoleamine-2, 3-dioxygenase,IDO)使色氨酸(tryptophan, Trp) 傾向于向KP 途徑發(fā)展，導(dǎo)致5-羥色胺 (serotonin, 5-HT) 水平降低、神經(jīng)毒性增加，影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。色氨酸主要有兩種代謝途徑，即5-HT 途徑和KP 途徑，IDO是KP 途徑的限速酶。犬尿氨酸 (kynurenine, KYN) 可進(jìn)一步生成3-羥基犬尿氨酸 (3-hydroxy-kynurenine,3-HK)、喹啉酸(quinolinic acid, QA) 和犬尿酸 (kynurenic acid, KYNA)，QA 為NMDA 受體激動劑，會引起興奮性神經(jīng)毒性，而KYNA 為NMDA 受體拮抗劑，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。Zhao 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和慢性束縛應(yīng)激小鼠均有抑郁樣行為變化、細(xì)胞因子水平上調(diào)、IDO 表達(dá)增加及5-HT 水平降低，且LPS 小鼠具有更明顯的免疫激活、IDO 表達(dá)增加及抑郁樣行為改變，IDO 的激活和抑郁癥狀的強(qiáng)度相關(guān)。同時(shí)，在使用IDO 抑制劑后可以改變小鼠的抑郁樣行為。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)[22]，炎癥標(biāo)志物水平與較高的KP 途徑活性及神經(jīng)毒性的輸出呈正相關(guān)，而與神經(jīng)保護(hù)通路的輸出呈負(fù)相關(guān)。

（2）HPA 軸：細(xì)胞因子可以激活HPA 軸并使HPA 軸負(fù)反饋失調(diào)，引起糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoid,GC) 分泌增加及糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor, GR) 表達(dá)減少，GC 可通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞及KP 途徑的活化產(chǎn)生抑郁樣行為。Zhang 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠注射白介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)后，大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為且血清中皮質(zhì)酮水平升高、杏仁核小膠質(zhì)細(xì)胞活化及促炎細(xì)胞因子水平升高，在使用米非司酮后可顯著降低血清中GC 的水平及IL-1β誘導(dǎo)的抑郁樣行為。母鼠產(chǎn)后給予皮質(zhì)酮后發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)酮上調(diào)KP 途徑向神經(jīng)毒性途徑發(fā)展，在血清中發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)毒性的代謝產(chǎn)物3-HK 和3-羥基鄰氨甲苯酸 (3-hydroxyanthranilic acid, 3-HAA) 增加[24]。在抑郁癥病人的免疫標(biāo)記物中發(fā)現(xiàn)，血漿腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)與TYN 和TYN/Trp 顯著相關(guān)，且高TNF-KYN/Trp 受試者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的抑郁、快感缺乏和治療無反應(yīng)[25]。

2.炎癥反應(yīng)與痛敏

組織損傷后可激活傷害感受器神經(jīng)元，產(chǎn)生的動作電位被轉(zhuǎn)導(dǎo)到背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)的傷害感受器細(xì)胞體，并進(jìn)一步傳遞到脊髓和大腦進(jìn)行疼痛處理。免疫系統(tǒng)釋放的炎癥介質(zhì)可使傷害感受器神經(jīng)元致敏，因此在疼痛中起著關(guān)鍵作用，且疼痛程度與炎癥細(xì)胞因子水平密切相關(guān)。在外周傷害性感受器上存在多種瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)離子通道和電壓門控鈉離子通道(voltage-gated sodium channels, Nav)，如瞬時(shí)受體電位通道蛋白1(transient receptor potential A1, TRPA1)、瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)、Nav1.7、Nav1.8 及Nav1.9 等。IL-1β、TNF-α、前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2)等炎癥介質(zhì)可結(jié)合傷害感受器上的同源受體通過磷酸酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)、p38、蛋白激酶A (protein kinases A, PKA)等信號級聯(lián)導(dǎo)致上述的離子通道磷酸化，介導(dǎo)神經(jīng)元放電，降低了對機(jī)械或熱刺激的反應(yīng)閾值，導(dǎo)致疼痛敏感性的增加。另外，這些免疫介質(zhì)還可以誘導(dǎo)離子通道向膜的運(yùn)輸上調(diào)或這些離子通道的轉(zhuǎn)錄表達(dá)增強(qiáng)。TRP 離子通道是由30 種不同亞型組成的蛋白質(zhì)家族。其中TRPV1 是一個(gè)大孔陽離子通道，與熱痛覺過敏有關(guān)，在組織損傷期間，炎癥介質(zhì)可增強(qiáng)其活性。TRPA1 是傷害性離子通道，可以感知熱刺激和機(jī)械刺激。主要表達(dá)在迷走神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)和背根神經(jīng)節(jié)的傷害感受神經(jīng)元上，可由炎癥產(chǎn)物和氧化脂質(zhì)作出反應(yīng)。電壓門控鈉離子通道在介導(dǎo)動作電位生成的傷害感受器表達(dá)，可由促炎細(xì)胞因子使其磷酸化。依托咪酯水制劑皮內(nèi)注射時(shí)會引起明顯的疼痛，Niedermirtl 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，引起這種燒灼性疼痛感的原因可能是TRPA1 和TRPV1 激活引起的傷害感受器神經(jīng)元興奮。Benson 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，全身炎癥過程中的肌肉骨骼痛覺過敏與促炎細(xì)胞因子有關(guān)，且較高的TNF-α 濃度可以作為腓腸肌壓力痛閾值的預(yù)測因子，促炎細(xì)胞因子可能是通過直接影響TRPV1+傷害性感受器來誘導(dǎo)和刺激疼痛。

四、慢性疼痛和抑郁癥共享的神經(jīng)遞質(zhì)

慢性疼痛和抑郁癥中均有多種神經(jīng)遞質(zhì)水平變化，如5-HT、去甲腎上腺素 (norepinephrine, NE)、多巴胺 (dopamine, DA)、谷氨酸、γ-氨基丁酸 (γaminobutyric acid, GABA) 等。抑郁癥的單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說認(rèn)為抑郁癥是由5-HT、NE 和DA 等神經(jīng)遞質(zhì)減少引起。目前認(rèn)為，抑郁癥病人血清及各腦區(qū)的5-HT、NE 及DA 水平降低，在使用5-HT再攝取抑制劑或5-HT 和NE 再攝取抑制劑后，5-HT和NE 水平升高且抑郁樣行為減少。疼痛的下行抑制通路主要來自于中腦導(dǎo)水管灰質(zhì) (periaqueductalgray, PAG) 和延腦頭端腹內(nèi)側(cè) (rostral ventromedial medulla, RVM)，通過5-HT 和NE 等神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行傳導(dǎo)。Li 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，RVM 下行的5-HT 能系統(tǒng)通過結(jié)合脊髓背角不同的5-HT 受體雙向調(diào)節(jié)背角活動，在強(qiáng)迫游泳應(yīng)激后，脊髓5-HT3A受體表達(dá)顯著增加，通過結(jié)合5-HT3A受體參與了應(yīng)激性痛覺過敏的形成。而在坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷模型(chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI)小鼠中發(fā)現(xiàn)[29]，白楊素可以通過增加5-HT 水平、抑制單胺氧化酶活性，與5-HT1A受體結(jié)合緩解CCI小鼠的熱痛敏和機(jī)械痛覺過敏。

五、慢性疼痛和抑郁癥的神經(jīng)營養(yǎng)因子變化

慢性疼痛和抑郁癥均涉及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平的變化。Wu 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)病理性疼痛模型中發(fā)現(xiàn)脊髓背角的BDNF 水平增加，而這種增加的BDNF 可能引起痛敏。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，BDNF可由初級感覺神經(jīng)元合成并運(yùn)輸?shù)郊顾璧慕K末，在軸突末端與酪氨酸激酶B (tyrosine kinase receptor B,TrkB)結(jié)合后介導(dǎo)多種細(xì)胞內(nèi)通路，如絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路。神經(jīng)損傷不僅可以增加脊髓中的BDNF 水平，還可以上調(diào)TrkB 的表達(dá)，從而導(dǎo)致中樞興奮性的長期變化。BDNF 引起痛敏有多個(gè)機(jī)制，如BDNF/TrkB 信號可以調(diào)節(jié)K+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(K+-Cl-contransporter 2, KCC2)，改變氯離子的動態(tài)平衡、通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路誘導(dǎo)NR2B 表達(dá)上調(diào)，增加N-甲基-D 天冬氨酸受體(Nmethyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)的活性、激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子等，從而加劇痛覺過敏。

抑郁癥可能與神經(jīng)元死亡和神經(jīng)發(fā)生之間不平衡有關(guān)，而這種不平衡可能是由于特定腦區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)素水平的變化。BDNF是腦內(nèi)主要的神經(jīng)生長因子，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)源成熟、存活和突觸可塑性的作用。在抑郁癥病人和動物模型中觀察到低水平BDNF，BDNF 水平降低可以引起突觸可塑性降低和神經(jīng)元萎縮，這可能是引起抑郁癥的重要原因。

六、小結(jié)

慢性疼痛和抑郁癥的共病機(jī)制復(fù)雜，具體機(jī)制目前尚不十分明確，但兩者之間的病理機(jī)制存在多方面的重疊。既往證據(jù)表明，慢性疼痛和抑郁癥之間具有相同腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能改變及神經(jīng)遞質(zhì)的變化，近期研究表明免疫炎癥可以通過多種途徑影響慢性疼痛和抑郁癥，如影響神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、激活HPA 軸、改變神經(jīng)元離子通道等。在臨床治療中，慢性疼痛與抑郁癥共病的病人存在阿片類藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)，這加大了臨床治療的難度。本文通過整理兩者的共病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)炎癥因子在慢性疼痛和抑郁癥共病中具有一定作用，可能成為慢性疼痛和抑郁癥共病治療的切入點(diǎn)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。