基于代謝組學視角下的神經病理性疼痛研究進展 *

張振宇 高 旭 孟純陽

（1 濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，濟寧 272000；2 青島大學醫(yī)學院，青島 266000；3 濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院脊柱外科，濟寧 272000）

國際疼痛學會 (International Association for the Study of Pain, IASP) 將神經病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 定義為軀體感覺系統疾病或損傷引起的慢性難治性疼痛[1]?？捎啥喾N不同臨床表現和病因的疾病組成。根據病變累及的系統可以分為周圍神經病理性疼痛和中樞神經病理性疼痛，中樞性疼痛是由中樞軀體感覺神經系統的病變或疾病引起的慢性疼痛，其臨床常見疼痛為腦卒中后疼痛（如丘腦痛）、多發(fā)性硬化相關性疼痛、帕金森病相關性疼痛、脊髓損傷性疼痛等[2]。周圍性疼痛是由累及周圍神經系統的病變所引起，常見疼痛包括三叉神經痛、舌咽神經痛、酒精性多發(fā)性神經病、藥物引起的多發(fā)性神經病（如化療藥物）、復雜性區(qū)域疼痛綜合征、糖尿病痛性神經病變、幻肢痛、帶狀皰疹后神經痛等[2]。NP 在普通人的患病率可高達3%～10%[1]，嚴重影響病人的生活質量，給社會帶來了巨大的經濟負擔。目前用于治療NP 的一線藥物主要包括三環(huán)類抗抑郁藥、普瑞巴林、5-羥色胺和去甲腎上腺素抑制劑等。然而，僅有少數安全且有效的藥物被應用到NP 的臨床治療當中[3]。藥物治療側重于癥狀的緩解，但存在長期效果差、不良反應多、易耐藥等缺陷[4]。鑒于此，迫切需要生物信息技術對NP的發(fā)病機制進行探索，進一步篩選出治療疼痛的關鍵分子靶點及信號傳導通路，以制訂更加有效的診療手段。

代謝組學是繼基因組學、轉錄組學、蛋白質組學之后的一門新興學科。Nicholson 等[5]最早將其定義為生物體在病理生理或基因修飾等條件下所產生動態(tài)應答代謝物質的定量測定。其研究對象代謝組是指一個細胞、組織或者器官中所有代謝物的集合，通常是一些相對分子質量小于1000 的物質，例如肽、碳水化合物、脂質、核酸等[6]。與轉錄組學和蛋白質組學等其他組學相比，代謝組學具有以下優(yōu)勢：①可對基因等體內變化進行放大；②代謝物處于生物信息調控末端更接近生物最終表型；③無需建立龐大的序列標簽數據庫和測序；④自然界中存在代謝物種類遠少于蛋白質和基因，利于分析和鑒定；⑤既可分析同一個體刺激前后的物質變化，也可分析同種生物不同個體之間的差異等[7]。是一種極具潛力的生物學研究工具。

目前，國內外學者對NP 的代謝組學研究主要集中于疼痛動物模型，基于不同的造模方法，研究人員發(fā)現了多種差異性代謝物，并以代謝組學的視角對NP 的機制進行了深入探索。2012 年，Patti 等[8]第一次通過代謝組學發(fā)現N, N-二甲基鞘氨醇是NP脊髓背角差異性代謝物。后來不同的代謝物（如溶血磷脂酰膽堿、谷氨酸、色氨酸）被廣泛研究，對NP 機制認知起到了巨大的推動作用。然而，對于神經病理性代謝組學相關研究進展并未有系統的闡述。本文通過闡述NP 代謝組學研究的相關技術，重點歸納不同動物模型的疼痛特點及代謝組學的研究進展，為NP 潛在機制探究、關鍵靶點闡明、藥物研發(fā)等提供參考。

一、代謝組學技術概述

代謝組學是目前研究生物表型變化的主要檢測方法之一，是現代系統生物學研究不可或缺的組成部分。代謝組學研究步驟主要包括樣本處理、數據采集、數據預處理、數據分析、標記物篩選、注釋等。基于研究者目的差異，代謝組學又可分為靶向代謝組學和非靶向代謝組學。靶向代謝組學是指物質已有一定認識的基礎上，對此特定物質進行定量分析；非靶向代謝組學是指對于樣本內所有的代謝物進行分析鑒定，其目的是找出在特定實驗條件和環(huán)境下的差異代謝物。按照不同的應用目的，又可以分為代謝靶分析(target analysis)、代謝輪廓分析(metabolic profiling analysis)、代謝指紋分析 (metabolic fingerprinting analysis) 等。代謝組學技術平臺主要分為物質分離和物質鑒定兩個部分，其中物質分離技術主要有液相色譜法(liquid chromatography,LC)、氣象色譜法(gas chromatography, GC)、毛細管電泳法(capillary electrophoresis, CE)。鑒定檢測技術主要有質譜法(mass spectrometry, MS) 和核磁共振法(nuclear magnetic resonance, NMR)。不同鑒定檢測技術可能會獲得不同的代謝組學結果，因此，下文針對NMR 和MS 這兩種主流代謝組學檢測技術的特點和優(yōu)缺點進行重點闡述，為選擇分析技術進行指導。

1.核磁共振波普技術(nuclear magnetic resonance,NMR)

NMR 是一種光譜技術，基于不同原子核輻射吸收產生差異性共振頻率這一原理，NMR 可以將共振頻率轉化為分子化學和結構信息[9]。NMR 具有高度可重復性、易于量化、樣本制備簡易和檢測無損樣本等優(yōu)勢使其成為長期或大規(guī)模臨床代謝組學研究的首選平臺。與大多數的代謝組學平臺不同，NMR 受檢對象不限于生物流體或組織提取物，利用固態(tài)核磁共振等技術還可研究完整的組織、器官和其他固體或半固體樣本[10]。NMR 本身固有的無損性使其成為活體樣本代謝物實時分析和實時代謝通量分析的理想選擇[11]。此外NMR 不僅可以利用1H 原子核對物質進行檢測，還支持1H,13C,15N,31P等原子核單獨或聯合來鑒別（如含氮、含磷等）不同類別的代謝物，在物質類別的鑒定上具有強大的優(yōu)勢[10]。但NMR 同樣存在缺陷，NMR 的靈敏度較MS 低10～100 倍，這也意味著NMR 需要更高的樣本濃度，這極大程度限制了NMR 的應用。

2.質譜技術 (mass spectrometry, MS)

質譜分析技術是通過測量電離產物質量電核比(m/z) 信號光譜表征代謝產物[12]。MS 具有較高的靈敏度和較好的選擇性，高達80%的代謝組學研究基于LC-MS 和GS-MS 平臺檢測分析[10]。GS-MS 是指氣相色譜和質譜的偶聯，其主要適用于小分子、熱穩(wěn)定性好、可揮發(fā)、能氣化的代謝產物[13]。LC-MS是液相色譜和質譜的偶聯，特別適用于熱穩(wěn)定性較差、不易揮發(fā)、不可氣化的代謝物質，例如尿液、血液和血漿等樣本的分析[14]。LC-MS 因其高通量、軟電離、代謝物覆蓋率高等優(yōu)點在NP 代謝組學研究中廣泛應用。

二、NP 的代謝組學研究進展

NP 發(fā)病機制復雜多樣，可有多種不同的臨床表現。因此，為探究NP 相關機制，研究人員已建立起多種NP 動物模型，為NP 病理機制的探究提供了有力的幫助。下文重點對NP 模型的代謝組學研究進展進行了梳理，以探究不同NP 模型下代謝產物的變化，揭示NP 的病理生理機制。

1.脛神經橫斷術 (tibial nerve transection, TNT)疼痛模型

目前，TNT 是一種新穎且并發(fā)癥較少的NP 模型，其通過坐骨神經的脛神經支單側橫斷而誘導產生。TNT 模型具有明顯且穩(wěn)定持續(xù)的機械性異常疼痛，但對熱痛覺并不敏感。在TNT 模型中，機械性異常疼痛常在術后2 周出現，并可持續(xù)9 周（在手術創(chuàng)傷愈合后依舊存在）[15]。Patti 等[8]基于LC-MS技術，對TNT 術后21 天大鼠的脛神經結扎同側脊髓 （L3～L5段）背角、同水平（L3～L5段）對側脊髓背角、脛神經結扎同側脊髓背根神經節(jié)、血漿以及損傷脛骨神經近端至轉切部位的1 mm 這五種組織進行取樣，并同假手術組進行對比分析，共發(fā)現733 種差異性的代謝物，其中94%的差異性代謝物集中于脊髓同側背角中。這表明，病變側脊髓背角代謝改變在維持NP 晚期疼痛具有重要作用。分析表明，神經損傷同側脊髓背角的鞘磷脂代謝中間產物 （神經酰胺 (d18:1/16:0) 和幾種磷脂酰膽堿）及代謝終產物（單己基神經酰胺 (d18:1/24:1)，鞘氨醇和N, N-二甲基鞘氨醇 (DMS) ）含量顯著升高，而代謝原料二酰基甘油在脊髓背角中含量顯著下降，這表明TNT 大鼠脊髓背角鞘磷脂-神經酰胺代謝顯著上調。此外，脊髓背側中血小板活化因子 (platelet activating factors, PAFs) 同樣顯著上調。有研究表明PAFs 可以作為鞘磷脂酶的激活劑促進鞘磷脂-神經酰胺代謝。以上數據表明，NP 晚期鞘磷脂-神經酰胺代謝上調可能是參與維持NP 進展的關鍵機制。在差異性代謝物中，內源性N, N-二甲基鞘氨醇 (N,N-dimethylsphingosine, DMS) 是神經酰胺的代謝物，將DMS 重新注入大鼠脊髓鞘內同樣可產生機械性異常疼痛。且DMS 可以促進小膠質細胞的活化，并產生炎癥因子白介素-1β 和單核細胞化學吸引劑蛋白-1，Patti 等[8]推測DMS 可能是NP 慢性階段的潛在治療靶點。

2.化療誘導型周圍神經病理性疼痛 (chemotherapy induced peripheral neuropathy, CIPN) 模型

CIPN 是一些癌癥治療的毒副作用，使病人的預后產生嚴重的影響，并大大降低病人的生存質量。奧沙利鉑作為第三代鉑類衍生物，是直腸癌晚期的標準治療方法[16]。然而，奧沙利鉑同樣可以產生神經毒性不良反應。在一項大型臨床研究中顯示，應用奧沙利鉑后多達89%的病人出現急性外周疼痛[17]。奧沙利鉑可誘發(fā)急性和短暫的熱超敏反應，伴有遠端感覺異常和冷觸發(fā)感覺遲鈍的快速發(fā)作[18]，嚴重影響病人的生活質量，由于缺乏預防神經病變的措施，迫使臨床醫(yī)師減少或停止化療周期，從而降低病人生存機會[19]。因此探究CIPN 相關機制就顯得尤為重要。Ferrier 等[20]基于質子核磁共振波譜 (1H-NMR) 對奧沙利鉑誘導神經病理性大鼠模型脊髓背角同對照組進行比較，發(fā)現奧沙利鉑處理后，大鼠脊髓背角谷氨酸水平明顯升高。通過進一步的研究發(fā)現，多胺缺乏飲食可逆轉奧沙利鉑誘導的NP 使大鼠機械性疼痛閾值和冷超敏反應恢復正常，并使脊髓背角谷氨酸水平恢復正常。這表明奧沙利鉑可能影響脊髓后角的谷氨酸代謝進而產生疼痛。在利用LC-MS 的檢測中，江鍇晟等[21]同樣發(fā)現了奧沙利鉑作用后脊髓背角中谷氨酸水平的升高。除此以外還發(fā)現，奧沙利鉑和紫杉醇（一種抗癌藥物，且同樣可以誘導周圍神經病變[22]）所引起的NP 中都存在谷氨酸和6-磷酸葡萄糖的升高。這表明谷氨酸和6-磷酸葡萄糖以及兩者相關的機制和通路，可能是預防化療藥物引起NP 的重要靶點。

除谷氨酸代謝改變外，脂質的代謝在奧沙利鉑引起的NP 中同樣也發(fā)生了改變。Rimola 等[23]等基于非靶向脂質代謝組學技術，發(fā)現奧沙利鉑誘導的小鼠疼痛模型中溶血磷脂酰膽堿18:1 (lysophosphatidylcholines, LPC 18:1)、LPC16:0 以及9,10-亞油酸環(huán)氧物 (9,10-Epoxide of linoleic acid, 9,10-EpOME) 在脊髓等神經組織中顯著上調，但經典促炎因子（如腫瘤壞死因子-α、白介素-13 等）無明顯改變。這表明脂質代謝信號通路的改變是介導奧沙利鉑誘導急性早期NP 的主要因素。LPC 18:1 作為配體可激活配體門控鈣通道瞬時感受器電位香草酸受體1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) 和瞬時受體電位M8 (transient receptor potential melastatin 8, TRPM8) 介導鈣離子內流，從而誘導機體產生超敏反應；9, 10-EpOME 在既往研究已被證實可提高門控鈣通道TRPV1 受體的敏感性，誘導機體內機械和熱超敏反應。因此奧沙利鉑誘導體內早期急性NP過程中，脂質代謝信號通路LPC-EPOME-TRPV1-TRPM8 的改變起到了關鍵作用。

3.坐骨神經慢性壓迫性疼痛模型 (chronic constriction injury, CCI)

CCI 模型是目前誘導NP 最常用的模型之一，由Bennett 等[24]建立。通過對坐骨神經松散結扎產生外周神經病變，術后5～7 天開始出現疼痛反應，10～14 天達到高峰，2 個月后痛覺反應表現消失，代之以感覺遲鈍。由于此模型操作簡單且與NP 病人臨床表現相似，是目前NP 研究的常用模型[25]。Chen 等[26]通過收集大鼠CCI 模型的血清和神經損傷同側脊髓背角兩種組織，基于LC-MS 進行分析并與假手術組大鼠進行對比。在CCI 大鼠共發(fā)現72種血清差異代謝物和17 種脊髓背角差異代謝物。其中，共有6 種常見代謝物在兩種組織中均有顯著改變，且其中5 種物質在兩種組織的變化趨勢相同，分別為包括N6, N6, N6-三甲基-L-賴氨酸、3-甲基組氨酸、尿囊素、D-喹酮糖和D (–)-β-羥基丁酸。此外，在CCI 大鼠的血清和脊髓兩樣本中，雖然2-羥基丁酸 (2-HB) 變化不顯著，但均表現下降趨勢。在白鳳媛等[27]的研究中，基于超高效液相色譜-四級桿靜電場軌道阱-質譜 (UHPLS-QE-MS) 對CCI 大鼠和假手術組大鼠脊髓背角進行分析，發(fā)現差異性代謝物主要集中于有機酸、有機雜環(huán)化合物、脂肪酰胺、碳水化合物、核酸、有機氮化合物、烴類化合物、有機氧化物、苯類這九類。王國遼等[28]為了研究急性疼痛向慢性疼痛轉化的差異性代謝物，以脊髓和下丘腦為樣本，對手術后急性疼痛模型和CCI 大鼠模型進行對比，發(fā)現N-乙酰天冬氨酸、泛酸、天冬氨酸、葡萄糖、β-丙氨酸、3-羥基丁酸這6 種差異代謝物可能是術后急性疼痛向慢性NP 轉變的潛在生物標志物。

4.糖尿病神經病理性疼痛模型 (diabetic neuropathic pain, DNP)

糖尿病周圍神經病變是糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 最常見的并發(fā)癥之一[29]。有61.8%的DM病人存在有周圍神經病變[30]，而周圍神經病變病人中可有高達25%的病人會發(fā)展為DNP。DNP 有自發(fā)痛、痛覺過敏、異位痛和診療效果不佳等特點，嚴重影響病人生存質量[31]。Zhang 等[32]通過對大鼠禁食一夜后腹腔注射65 mg/kg 鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ) 和檸檬酸鈉緩沖液誘導DM 產生來建立DNP 大鼠模型。大鼠STZ 注射第4 周后出現DNP?；贚C-MS 技術對DNP 進展期的第4、8、12 周的大鼠腦組織進行代謝物分析，他們發(fā)現相較于對照組，整個DNP 進展期腦內膽堿含量均顯著上升，而氨基酸類代謝物在腦內顯著下降，其中包括與鎮(zhèn)痛性神經遞質相關的氨基酸（如L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸）。因此DNP 可能是以降低鎮(zhèn)痛性神經遞質相關的氨基酸來促進疼痛的發(fā)展。

5.脊髓損傷疼痛模型 (spinal cord injury, SCI)

NP 是脊髓損傷后的嚴重并發(fā)癥，其疼痛程度劇烈，且持續(xù)時間長，嚴重影響病人的生活質量[33]。目前對于脊髓損傷后NP的發(fā)生發(fā)展機制尚未明確，因而藥物治療只能針對其疼痛癥狀進行緩解，并不能從根本上解決疼痛問題。脊髓損傷模型是研究中樞性NP 常用模型，可以由重物墜落或挫傷、脊髓壓榨、鑷子或動脈瘤壓迫脊髓、光化學損傷、神經興奮性毒損傷和脊髓半離斷等方式建立[34]。Rodgers等[35]為探索脊髓損傷后NP 嗎啡耐藥機制，建立大鼠SCI 挫傷模型，并提取大鼠左右大腦半球紋狀體和脊髓組織（分別為挫傷段脊髓和挫傷下2 段脊髓）兩種樣本，基于LC-MS 進行分析。他們發(fā)現同正常大鼠相比，SCI 大鼠紋狀體中共有135 種差異性代謝物，經過進一步分析發(fā)現這些代謝物主要匯集于酪氨酸代謝、鞘脂代謝、糖皮質激素合成和花生四烯酸代謝。其中酪氨酸代謝改變最為顯著，并且其代謝物左旋多巴和多巴胺同樣具有很大的改變。在脊髓組織代謝物中，共發(fā)現有84種差異性代謝物，同樣集中于酪氨酸代謝，除此酪氨酸代謝途徑外還存在有D-谷氨酸和D-谷氨酰胺代謝，苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸生物合成以及甘油磷脂代謝。在對比SCI（不管是否存在嗎啡抵抗）、假手術組、嗎啡抵抗型SCI、嗎啡非抵抗型SCI 這四種模型的多巴胺含量時發(fā)現，在脊髓組織中，嗎啡抵抗型SCI和嗎啡非抵抗型SCI 的多巴胺水平并無差別，而SCI 大鼠模型多巴胺水平遠低于正常大鼠；在紋狀體組織中，嗎啡非抵抗型SCI 大鼠和正常大鼠多巴胺含量相同，而嗎啡抵抗型SCI 大鼠多巴胺水平遠低于正常大鼠。因此，增強紋狀體中多巴胺系統可以改善脊髓損傷后NP 的阿片類藥物抵抗作用，更加有效的控制疼痛。

目前，代謝組學研究樣本主要來源于動物模型，以探究NP 病理機制為主要目的。在臨床中應用較少，但代謝組學作為一種功能強大的檢測工具，在未來疾病診斷治療中仍有巨大潛力。Finco 等[36]以尿液為樣本探究代謝組學是否有助于區(qū)分傷害性疼痛 (nociceptive pain, NC) 和NP 疼痛。經研究發(fā)現，NP 病人、NC 病人及健康人的尿液代謝存在顯著差異，其中NP 病人相較于NC 病人具有更高的膽堿和磷酸膽堿、檸檬酸鹽、丙氨酸和?；撬?，這些物質均與神經元損傷相關，這表明神經元損傷參與NP 的形成，為今后NP 的治療提供了潛在生物靶點。Ghafouri 等[37]發(fā)現血漿中組氨酸、N-乙酰天冬氨酸、脯氨酸、絲氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、游離脂肪酸、膽堿在慢性NP 病人和健康人中存在顯著差異，且可將兩者區(qū)分開來。這些數據充分的展示了代謝組學在疾病診斷上的巨大優(yōu)勢，推進代謝組學臨床轉化應用是當下醫(yī)學研究者的一個重大課題。

三、代謝組學視角下NP 的發(fā)病機制

1.NP 的發(fā)病機制概述

神經元機制和膠質-免疫機制是當前NP 病理機制主流觀點[38]。神經元機制是指神經元在受到損傷和炎癥因子刺激下產生的自發(fā)放電和持續(xù)性異常放電，繼而形成感覺過敏。其中離子通道的改變可使得神經元膜電位降低，繼而產生電信號沖動并傳向脊髓背角，增強感覺突觸的傳遞反應，產生長時程增強 (long-term potentiation, LTP) 等一系列痛覺過敏反應。同時神經元又在炎癥因子的作用下發(fā)生自身的變性和凋亡，這些變化是外周和中樞疼痛敏感形成的基礎。膠質-免疫機制觀點認為神經損傷后神經元所釋放的多種細胞因子會激活神經膠質細胞，被激活的神經膠質細胞一方面減少神經營養(yǎng)因子的表達，減弱對神經元營養(yǎng)保護作用；另一方面增加炎癥因子的分泌釋放，加重神經元細胞損傷。除激活膠質細胞外，傷害性細胞因子還會激活周圍的巨噬細胞等免疫細胞使得疼痛增強和放大[39]。

2.腸道微生物群代謝失調導致NP 的病理機制

成年人的腸道被大量的共生微生物定植，這些微生物統稱為腸道微生物群[40]。腸道微生物群可通過免疫、激素和神經元信號在腸道和中樞神經系統（包括大腦和脊髓）之間進行雙向通訊。目前越來越多的研究表明，腸道微生物菌群紊亂和NP 的發(fā)生有關。其中代謝物是腸道菌群和NP 之間的重要聯系。一方面菌群通過下丘腦垂體腎上腺軸激活應激反應并影響腸道的通透性，使血液中炎癥因子升高，并穿過血腦屏障形成痛覺過敏[41]；另一方面，腸道菌群通過調節(jié)神經遞質的釋放來改變行為和認知功能，并改變神經元相關受體和離子通道來改變神經元的興奮性[42]。

Chen 等[26]對CCI 大鼠血清和脊髓背角兩樣本代謝物譜同腸道微生物群進行相關性探索。結果表明，CCI 大鼠同假手術大鼠在微生物群組成上存在顯著差異。其中與機體健康狀況呈負相關的后壁菌/擬桿菌(firmicutes/bacteroidetes, F/B)比值顯著升高[43]。伊格納茨奇納氏菌 (ignatzschineria) 和丁酸菌 (butyricimonas)的豐度降低與大鼠機械性痛閾值和熱痛閾值降低密切相關。丁酸菌豐富度和D(–)-β-羥基丁酸(D(–)-beta-hydroxy butyric acid, BHB)含量呈正相關。BHB 作為機體最為豐富的酮體之一，主要通過脂肪酸的氧化在肝臟中合成。BHB 可顯著緩解脊髓損傷小鼠的機械和熱異常疼痛，并改善運動功能[44]。代謝組學同樣證實了血清和脊髓兩樣本中BHB 水平的下降，因此丁酸菌可能是通過改變酮體代謝在神經性疼痛中發(fā)揮作用。另外，伊格納茨奇納氏菌的豐富度與血清和脊髓中BHB、3-甲基組氨酸、2-羥基丁酸 (2-hydroxybutanoic acid, 2-HB) 和N6, N6, N6-三甲基-L-賴氨酸的水平呈正相關，這些代謝物在血清和脊髓中均呈下降趨勢。其中3-甲基組氨酸是L-組氨酸的衍生物。L-組氨酸經組氨酸脫氧酶脫羧生成組胺，在體內可有顯著的鎮(zhèn)痛作用。2-HB 與胰島素抵抗和葡萄糖早期受損相關，血清和脊髓中2-HB 的升高可代表對脂質氧化和氧化應激的適應。而N6, N6, N6-三甲基-L-賴氨酸是肉堿合成的底物。因此伊格納茨奇納氏菌可能與NP進展中組胺代謝、酮體代謝和肉堿的生物合成密切相關。

3.谷氨酸受體激活誘發(fā)NP 的機制

脊髓背角神經元中谷氨酸受體的過度激活是NP 的經典機制。谷氨酸釋放量、谷氨酸清除速率及突觸后谷氨酸受體狀態(tài)是谷氨酸受體激活的三個基本因素[45]。谷氨酸濃度的升高可以活化N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)，進而引起NP[46]。在Patti 等[8]對TNT 大鼠的研究中，從脊髓背角發(fā)現的差異性代謝物DMS，實驗證明DMS 可顯著抑制星形膠質細胞對谷氨酸的攝取作用，升高谷氨酸濃度，進一步激活NMDA。Ferrier 等[20]發(fā)現，奧沙利鉑誘導NP是基于脊髓背角谷氨酸濃度升高產生，但無NMDA受體表達量的升高，且通過多胺缺乏飲食可以逆轉由脊髓背角谷氨酸濃度升高引起的NP。

四、小結與展望

NP 發(fā)病機制復雜，臨床治療只能局限于對于NP 疼痛癥狀的管理，但不能做到徹底預防和根治。代謝組學是后基因時代的一種新興的生物學技術，在探究NP 發(fā)生發(fā)展機制上提供了有效的手段，并且基于代謝組學分析更有助于發(fā)現NP 的潛在治療靶點，逐步實現NP 的特異化治療。然而人類機體容易受到體內外多種因素的影響，代謝物同樣也可以出現多種變化，因此消除NP 代謝物中的混雜因素、精準靶向治療NP 仍是目前面臨的一大挑戰(zhàn)。另外，代謝組學與蛋白質組學、基因組學、轉錄組學、微生物組學等聯合應用，可更加系統的全面揭示NP 的發(fā)病機制。

綜上所述，本文通過歸納總結代謝組學相關技術以及NP 的代謝組學進展，在代謝組學視角下更進一步闡述NP 發(fā)生發(fā)展的病理機制，旨在促進NP的臨床治療進展。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。