早期干預預防帶狀皰疹后神經痛臨床進展*

章 陽 金 毅,2△

（1 徐州醫(yī)科大學，徐州 221004；2 南京大學附屬金陵醫(yī)院疼痛科，南京 210002）

帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)最常見的并發(fā)癥，最常見于胸部，其次為頸肩部和腰部。病人早期可發(fā)生痛覺超敏和痛覺過敏[1]，臨床表現為持續(xù)性、自發(fā)性疼痛，如燒灼樣、針刺樣、電擊樣疼痛等，通常伴有感覺過敏、異常或缺失。總體來說，一旦發(fā)生PHN，有研究[2]認為臨床治療有效率不超過50%，尤其是對病程持續(xù)1 年及以上和難治性PHN的病人。即使口服藥物可以緩解疼痛，但多數病人需要長期服藥維持，并且口服藥物的不良反應對病人也造成較大的困擾。微創(chuàng)介入治療包括神經阻滯、脈沖射頻、神經電刺激和理療等效果也不盡如人意。近年研究者的目光更多聚集于HZ的早期鎮(zhèn)痛治療，微創(chuàng)治療早期HZ 疼痛病人的文獻研究提出相較于形成PHN 后再治療，早期治療疼痛的療效更佳，并可高效預防PHN 發(fā)生。但這一觀點尚欠缺大樣本臨床隊列研究來證實。HZ 早期干預、有效預防PHN 發(fā)生已成為臨床研究和治療的新方向。本文就此兩方面對近年臨床進展進行綜述。

一、理念的更新

基于慢性疼痛為“疼痛超過3 個月”的定義，國際疼痛學會 (International Association for the Study of Pain, IASP) 將PHN 定義為病人感染水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)皮疹出現后至少持續(xù)3 個月的疼痛[3]。但眾多研究發(fā)現，皰疹爆發(fā)后受損神經支配的表面皮膚迅速出現外周敏化和痛覺過敏，而外周敏化是慢性神經病理性疼痛的重要作用機制之一，早期疼痛程度亦是形成PHN 的危險因素之一。基于這樣的認識，國內將PHN 定義為皮疹愈合后持續(xù)至少1 個月或以上的疼痛[1]。這種定義的更新實質上是對疾病認識和治療理念的提升，凸顯早期積極治療帶狀皰疹神經痛的重要性，因為形成PHN 后治療的有效率不盡如人意。

二、早期治療與PHN 的預防

1.抗病毒治療

（1）病毒與PHN 的關系：史海軍等[4]認為測量急性HZ 病人血漿神經元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase, NSE)、中樞神經特異性蛋白 (S100β)水平和皰液中水痘-帶狀皰疹病毒 DNA 載量可評估HZ 病情程度，并與病情嚴重程度均成正相關性，對PHN 的預測有一定的價值。他們的研究還提出HZ 病人血漿中IgG、IgM、IgA 含量與鎮(zhèn)痛神經遞質β-內啡肽呈正相關，而與致痛相關調節(jié)肽P 物質(substance P, SP)、降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 呈負相關，VZV 病毒可直接誘導機體產生IgA、IgG 和IgM 抗體，阻礙機體IgA、IgG 和IgM 分泌，增加病人疼痛強度。還可因體內VZV 清除不徹底，致使愈后病毒載量再次升高，增加PHN 的發(fā)生率，但其含量變化對預測HZ病情程度無相關，對推測PHN 具備一定的價值[5,6]。

（2）HZ 的預防：接種HZ 疫苗可預防HZ 發(fā)生，降低PHN 發(fā)生率，縮短HZ 的持續(xù)時間。對放、化療的癌癥病人、正在使用免疫抑制劑、激素、JAK抑制劑（Janus 激酶）、生物制劑的免疫病病人（如類風濕、紅斑狼瘡、血管炎、炎性肌病等），尤其是大于60 歲的老年病人特別建議接種。

目前臨床使用的HZ 疫苗主要包括非活性重組糖蛋白E 疫苗和減毒活疫苗兩種。Zostavax 為人帶狀皰疹減毒活疫苗，2006 年5 月獲美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準上市。Zostavax 可使60 歲以上成年人HZ 患病率降低51%，HZ 病人PHN 的發(fā)病率降低67%，但Zostavax隨病人年齡增長有效率明顯下降，且隨接種時間延長效力逐步下降，第5 年有效率僅為40%。因為是活疫苗，也存在潛在的感染風險。減毒活疫苗皮下注射，需接種1 次。Shingrix 為基因重組亞單位疫苗，較Zostavax 更為安全，2017 年10 月FDA 批準上市，2020 年6 月在中國正式銷售。Shingrix 可使HZ 發(fā)病率降低97%，PHN 發(fā)病率降低91.2%，高齡病人的有效率仍大于90%。Shingrix 肌內注射，一共需要接種2 劑，兩劑之間間隔2～6 個月。完成兩劑接種后，可以免疫約4 年的時間[7]，保護效力持久性還需繼續(xù)研究。

（3）抗病毒治療：抗病毒治療是HZ 病人重要的治療之一。我國目前常用的抗病毒藥物有阿昔洛韋、泛昔洛韋和伐昔洛韋。《帶狀皰疹中國專家共識》認為皰疹新發(fā)48～72 h 內使用最為有效，可降低PHN 發(fā)生率[8]。推薦口服用量：阿昔洛韋，400～800 mg，每日5 次；伐昔洛韋，300～1000 mg，每日3 次；泛昔洛韋，250～500 mg，每日3 次；靜脈注射阿昔洛韋，5 ～10 mg/kg，每日3 次；均需要連用7 日。對于腎功能不全或出現腎功能持續(xù)下降的病人，使用抗病毒藥物的種類和劑量均應調整，并密切關注血肌酐水平[8]，復合其他疾病的病人抗病毒藥物選擇更應慎重。

溴夫定 (Brivudin) 是一種具有抗病毒活性的胸苷核苷類似物，對單純皰疹病毒l 型 (HSV-l) 和VZV 具有強效的抗病毒活性，是阿昔洛韋和噴昔洛韋的200～1000 倍[9]。

在VZV 感染的細胞中，溴夫定被磷酸化為三磷酸形式，與病毒DNA 聚合酶相互作用并抑制病毒復制。研究顯示，在皰疹爆發(fā)72 小時內使用溴夫定可快速抑制病毒復制，HZ 病人在鎮(zhèn)痛時間、止皰時間和結痂時間三個方面上均較使用常用抗病毒藥有明顯改善[8,10]，并且不良反應發(fā)生較少。在一項大型多中心研究中，與泛昔洛韋相比，溴夫定被證明對疼痛和皮疹具有相似的療效和耐受性[11]。與使用阿昔洛韋800 mg，每日5 次相比，每日使用溴夫定125 mg的HZ 病人，發(fā)展成為PHN 的相對危險度下降25%。

溴夫定主要用于免疫功能正常的成年急性HZ病人的早期治療。病人于出現皮疹72 小時內或水皰出現48 小時內使用，成人口服125 mg，每日1 次，連續(xù)7 日。每日盡量在相同時間服藥。對于肝腎功能不全的病人，不需調整劑量[10]，7 日后不建議繼續(xù)服用本品。溴夫定可與5-氟嘧啶類的藥物（如卡培他濱、氟尿苷、替加氟或氟胞嘧啶）相互作用，導致氟嘧啶毒性增加，具有潛在致死性。

常用的抗病毒藥物能否預防PHN 發(fā)生尚不明確，溴夫定或許會帶來希望，但仍需大量臨床研究提供依據。

2.調節(jié)免疫

（1）體液和細胞免疫與PHN 的關系：Sutherland 等[12]認為HZ 病人外周血CD4+T 細胞和CD8+T細胞的絕對數量明顯降低，尤其在老年HZ 病人的外周血中，PHN 病人的CD8+T 細胞數量下降的幅度更大。Xing 等[13]分析了急性HZ 病人外周血中T 淋巴細胞亞群的變化，重癥HZ 病人調節(jié)性T(regulatory T, Treg) 細胞活化增強，抑制CD4+T 細胞對病毒的免疫能力。馬學良等[14]提出HZ 病人CD4+T 細胞減少的同時還存在活化功能障礙，表現為CD28、CD80 和CD86 分子表達下降，通過抑制B7/CD28 協同表達。

陳曉彤等[15]研究顯示在老年PHN 病人外周血中，輔助性T 細胞17 (T helper cell 17, Th17) 的含量及 IL-6、IL-17 表達水平顯著降低，Treg 細胞含量、IL-10 和TNF-α 表達水平顯著升高，這或許與TNF-α誘導了Treg 細胞的生成，抑制Th17 細胞的分化有關。與上述研究不同的是Zhu 等[16]認為急性HZ 病人外周血IL-6 異常升高的病人形成PHN 的可能性更大。由此可見，細胞免疫相關指標對評估HZ 病情程度和預測疾病發(fā)展有重要作用，但個別結論尚有一些爭議，還需進一步大樣本研究證實。

既往的研究[17]認為HZ 病人外周血IgG、IgM、IgA 含量會隨免疫激活而上升，田瓊等[18]的結果卻表明重度HZ 病人外周血IgE 含量、IgG1/IgG2、IgG3/IgG4 比值均低于輕中度HZ 病人，提出免疫球蛋白與HZ 嚴重程度有一定的關聯性。最新的研究發(fā)現，黏膜相關恒定T 細胞(mucosal-associated invariant T, MAIT)改變對HZ 病人免疫起重要作用，檢測MAIT 頻率及功能對于判斷病情程度和治療效果具有重要作用[19]。因此，通過早期檢測HZ 病人外周血中T 細胞功能、炎性因子和免疫球蛋白水平，可以幫助臨床評估病人病情程度，對預防PHN 的發(fā)生有積極的意義。

（2）調節(jié)免疫治療：干擾素(interferon, IFN)是一種高活性的信號糖蛋白，具有抗病毒、抗增殖、免疫調節(jié)、以及細胞毒性等多種生物活性。IFN 應用于HZ 治療的機制有：①抗病毒作用：IFN 除了在VZV 復制周期的不同時期中阻斷病毒的復制和增殖外，還可通過抑制胸腺嘧啶激酶活性，降低病毒繁殖速度，促進機體清除病毒。②免疫調節(jié)作用：IFN 通過促進T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞細胞因子的釋放，增強NK 細胞活性，調節(jié)機體免疫活性。③鎮(zhèn)痛作用：IFN 可與阿片受體結合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，與β-內啡肽有協同鎮(zhèn)痛作用。

臨床常用的為重組人α 干擾素(IFN-α)，對急性HZ 病人可皮下注射100～300 萬IU，隔日1 次，持續(xù)3～5 次。外用可選擇重組IFN-α 噴霧劑，每次每部位2 噴，每日3～4 次，療程為10～20 天。凝膠/乳膏涂抹患處，每日4 次，連續(xù)用藥15 天；也可采用IFN-α 注射液局部濕敷，每次10 min，每日2～3 次，連續(xù)使用10～15 天。IFN 治療HZ的使用時間短，不良反應均為一過性，且癥狀輕微，通常不影響臨床治療，停藥后可自行恢復。干擾素治療HZ 療效較為顯著，可抗病毒、緩解疼痛、促進組織愈合、縮短病程，對預防和緩解PHN 均有積極的意義[20]。

胸腺肽(thymosin)是胸腺組織分泌的具有生理活性的一組多肽。臨床上常用的胸腺五肽(thymopentin)是人工合成的胸腺生成素的五肽片段，有免疫刺激的功效，能夠調節(jié)人體免疫功能。胸腺五肽能夠改善機體免疫功能，增強細胞免疫功能，誘導T 細胞分化、增殖過程，增強巨噬細胞和自然殺傷細胞活力。胸腺五肽聯合抗病毒應用可快速修復皮損和緩解疼痛，有效率可達90%以上[21]。盡管在為數不多的臨床研究中，胸腺五肽早期治療HZ 展現出積極的治療效果，但仍需獲得更多的循證醫(yī)學證據的支持。

3.神經保護

（1）神經損傷與PHN 的關系：研究證實，VZV 感染后再活化是引起HZ 的重要機制。當機體免疫力下降，潛伏在脊髓背根神經節(jié)中休眠的病毒被激活。一方面，新合成的病毒顆?？梢匝厮蓄愋偷母杏X神經元的軸突進行運輸，導致周圍感覺神經損傷，對抑制傷害性疼痛信號傳遞的能力降低，痛覺閾值下降，并產生自發(fā)性異位放電。另一方面，VZV 誘導的神經炎癥可繼發(fā)性損害中樞性疼痛抑制途徑，啟動和維持中樞敏化的形成，表現為中樞對正常刺激的反應增強。研究顯示，HZ 病人嚴重皮損面積> 5%、重度疼痛、初治時間≥3 天均會導致PHN 發(fā)病率的明顯上升[22]。

（2）神經保護治療：神經保護藥物可以提高鎮(zhèn)痛藥物和介入治療的有效率，促進受損神經修復和功能恢復。這些藥物包括甲鈷胺[23]、維生素C[24]、B 族維生素[25]、神經生長因子[26]、神經妥樂平[27]等。針對神經保護的治療，對加速神經修復、縮短HZ 的病程和預防PHN 的發(fā)生具有積極意義，但仍需要更多的臨床實踐和研究來充實循證證據。

4.疼痛控制

（1）HZ 急性期疼痛與PHN 的關系

HZ 病人疼痛程度與范圍與PHN 的發(fā)生關系密切。前驅痛程度強烈預示受累神經節(jié)內 VZV 早期復制，并造成嚴重的神經損害，而臨床由于疼痛與皮疹出現時間具有不確定性，常常因不能及時得到有效治療而增加了PHN 發(fā)生的風險。研究表明，HZ 病人急性期疼痛越劇烈，PHN 發(fā)生的可能性越大[22,28]。

（2）早期控制HZ 病人的疼痛

糖皮質激素：關于是否應用糖皮質激素治療HZ 仍存在爭議。HZ 急性發(fā)作早期全身應用糖皮質激素并逐步遞減可以抑制和減輕炎癥，縮短急性疼痛的持續(xù)時間和皮損愈合時間，但糖皮質激素同時具有免疫抑制效應?！稁畎捳钪袊鴮＜夜沧R》推薦早期全身使用中等劑量糖皮質激素（如口服潑尼松每日30～40 mg），并逐漸減量，療程1～2 周，對使用激素禁忌的病人亦避免使用。早期全身使用激素是否能預防PHN 尚無定論，而對已形成PHN的病人使用糖皮質激素的用法多為局部神經阻滯混合藥液。目前有研究提出，早期接受局部神經阻滯的病人在長期緩解疼痛、有效率和減少全身不良反應等方面較單用藥物更有優(yōu)勢[8,29]。

抗驚厥藥：抗驚厥藥普瑞巴林和加巴噴丁是眾多指南推薦的治療PHN 的一線藥物，目前已越來越多的用于帶狀皰疹神經痛的早期治療[3]。

Ghanavatian 等[30]在對口服加巴噴丁預防PHN發(fā)生的研究中提出，接受加巴噴丁口服的糖尿病及非糖尿病病人，與未接受預防治療的病人相比，加巴噴丁可明確降低糖尿病性和非糖尿病性PHN 發(fā)生率。普瑞巴林在國內的適應證僅用于治療PHN，但目前被廣泛用于急性期帶狀皰疹神經痛的治療。王媛等[31]在回顧性分析300 例HZ 病人后得出，早期口服普瑞巴林治療較不治療組可有效緩解疼痛并降低PHN 發(fā)生風險，這一差異可能與普瑞巴林影響機體T 細胞表達水平，提高病人免疫力有關。

（3）介入治療

神經阻滯：神經阻滯(nerve block, NB)是指在神經干、叢、節(jié)的周圍注入糖皮質激素和局部麻醉藥等藥物，阻斷痛覺神經傳導，改善血液循環(huán)以及抗炎作用[32]。

急性HZ 往往也伴隨著強烈的疼痛，宋旭東等[33]對急性期HZ 病人接受神經阻滯治療療效進行分析探討，結果顯示早期接受神經阻滯治療可降低皰疹愈合后PHN 發(fā)病率。雖然HZ 早期行神經阻滯的研究證據較少，但HZ 病人早期行神經阻滯治療緩解疼痛是有效和推薦的，對抑制HZ 向PHN 轉化的可行性還需要大量研究數據證實。

脈沖射頻治療：脈沖射頻 (pulsed radio frequency,PRF) 通過脈沖電流阻止細小無髓鞘神經纖維的神經沖動傳導，這種溫度低于42℃的叢集性超高頻電流對神經纖維結構不產生破壞作用。

近期一項研究[34]提出早期進行PRF 治療相比3 個月以后再治療，病人的疼痛評分和睡眠質量明顯改善，發(fā)生爆發(fā)痛的病人比例更低，短期和長期緩解有效率相比晚期干預組更高。施麗燕等[35]對25 例急性三叉神經第一支HZ 病人早期給予PRF治療，與神經阻滯相比PRF 的長期有效率高達96%，后期PHN 發(fā)病率為0%。但研究的樣本量較少，得出早期PRF 治療有助于HZ 病人快速康復和PHN 預防的結論和臨床推廣還需要更多研究結果提供依據。

短時程脊髓電刺激 (temporary spinal cord stimulation, tSCS) ：是指病人體內植入電極，僅保留7～14 天，疼痛緩解后隨即撤出。相比永久性植入式電刺激具備治療周期短、治療費用少和并發(fā)癥少等優(yōu)勢。近來越來越多的研究提出，對于藥物和其他侵入性治療無效或效果不佳的帶狀皰疹神經痛病人，tSCS 治療不僅可以有效緩解疼痛，還可顯著減少PHN 的發(fā)生率[36～38]。tSCS 的作用機制尚無定論，可能與SCS 降低脊髓背角神經元的活化、減少傷害性信息傳入以及抑制外周和中樞敏化有關?！督浧ご┐潭虝r程神經電刺激治療帶狀皰疹神經痛中國專家共識》認為，tSCS 可顯著改善急性HZ 病人疼痛感，且病程越短，治療效果越明顯，預后轉變PHN的概率可大幅下降[39]。已有一項臨床隨機雙盲對照研究證實，tSCS 治療帶狀皰疹神經痛明顯優(yōu)于脈沖射頻治療[40]。國內外電刺激用于治療HZ 的研究不足，但不能否定其治療急性HZ 疼痛的有效性，tSCS 或成為未來治療急性HZ 的重要方法。

三、小結

PHN 是疼痛科臨床治療的頑癥之一，積極預防HZ，在HZ 早期積極干預和治療，包括抗病毒、抗炎、神經保護治療和調節(jié)病人免疫功能，快速、持續(xù)緩解HZ 病人的疼痛是重中之重，是預防PHN發(fā)生的重要措施。盡管理念已更新，但臨床對積極預防PHN 的理念仍未得到普遍重視。目前神經阻滯和神經調控技術是疼痛科治療神經疼痛的重要武器，王家雙[41,42]對帶狀皰疹神經痛劃分為四種，分別為激惹型、麻痹型、混合型和無激惹型，提出不同疼痛類型對同種治療方法可能有不同的效果，因而準確辨別疼痛類型，選擇合適的治療方式、穿刺方法和藥物值得進一步研究和逐步推廣，這對疼痛科的發(fā)展至關重要。但無論是藥物治療還是侵入性治療，對HZ 病人來說治療窗口都應該前移，這對降低PHN 發(fā)生率是極其重要的。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。