吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者血管內(nèi)皮功能、炎性因子、氧化應(yīng)激的影響

芮淑紅 王晨芳 李云賀 潘君蘭 王建樓

河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（河北定州 073000）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）在冠心病中屬于一種重癥疾病，其是因?yàn)楣诿}不穩(wěn)定斑塊糜爛或者破裂而致，從而形成冠脈內(nèi)急性血栓，以此引起冠狀動脈不完全或者完全閉塞的一系列臨床綜合征，該疾病包含急性ST 段抬高型心肌梗死、急性非ST 段抬高型心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛，對患者的生命健康帶來巨大威脅［1］。目前治療ACS 患者的方法包括藥物治療、冠狀動脈旁路移植手術(shù)及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percuteneous coronary intervention，PCI）等［2］。吲哚布芬屬于一種高選擇性抑制劑，其可以通過抑制血小板環(huán)氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）受體，有效抑制血小板聚集，起效快，停藥后24 h 抑制作用基本消失，藥效消失快，且對前列腺素生成影響小，胃腸道出血、潰瘍風(fēng)險(xiǎn)小，胃腸道不良反應(yīng)?。?］。目前國內(nèi)外有吲哚布芬在不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina，UA）、阿司匹林不耐受的冠心病PCI 術(shù)后患者以及心房顫動患者腦卒中二級預(yù)防等應(yīng)用的相關(guān)研究。但是關(guān)于吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷在合并高危胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS 患者PCI 術(shù)前及術(shù)后應(yīng)用的研究尚少。因此本課題擬通過研究吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷對于ACS 患者PCI 術(shù)后應(yīng)用的有效性及安全性，以期為ACS 患者的治療提供參考依據(jù)及指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選擇2020 年6 月至2022 年3 月在本院行PCI 治療的ACS 患者156 例作為研究對象，以數(shù)字表法將其分為兩組，各78 例。其中對照組患者年齡（53.26±4.86）歲，男40例，女38例，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.63 ± 2.56）kg/m2，ACS 類型：急性心肌梗死33 例，UA 45 例，高血壓32 例，糖尿病28 例，高脂血癥24 例；觀察組患者年齡（53.69±4.27）歲，男42 例，女36 例，BMI（23.44±2.67）kg/m2，ACS 類型：急性心肌梗死34 例，UA 44 例，高血壓31 例，糖尿病26 例，高脂血癥23 例。兩組研究對象的性別、年齡等基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。全部有患者均自愿簽署研究有關(guān)知情同意書，且研究方案取得河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2020-02）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有受試者均符合ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）所有患者均應(yīng)用冠脈造影（coronary angiography，CAG）輔助診斷，且需行PCI治療；（3）近期未應(yīng)用抗血小板藥物者［4］；（4）入院前48 h 內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)1 次以上，并且發(fā)作期間心電圖表明2 個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段下移＞0.1 mV 2 個以上，且T 波倒置并壓低者；（5）未接受冠狀動脈造影介入治療者；（6）屬中醫(yī)心血瘀阻證者（心悸、胸悶、舌暗淡、痛有定處，脈結(jié)代）；（7）未見惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有肝、腎及心腦血管疾病嚴(yán)重者；（2）伴有先天性心臟病者；（3）伴有藥物或者酒精依賴者；（4）免疫系統(tǒng)及血液發(fā)生病變者；（5）血液以及免疫系統(tǒng)病變者［5］。

1.3 治療方法對照組予以氯吡格雷（生產(chǎn)企業(yè)：吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203667，規(guī)格：75 mg）治療，在患者發(fā)病初期，前3 d 應(yīng)用75 mg 氯吡格雷治療，1 次/d，1 周為1 個療程，需維持治療4 個療程［6］。觀察組予以吲哚布芬（生產(chǎn)企業(yè)：杭州中美華東制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20163311，規(guī)格：200 mg/片）和氯吡格雷治療，在發(fā)病初期，前3 d 應(yīng)用200 mg吲哚布芬治療，2 次/d，氯吡格雷用法用量同對照組；隨后用100 mg 的吲哚布芬治療，2 次/d，1 周為1 個療程，持續(xù)治療4 個療程［7］。此外，兩組研究對象均進(jìn)行慢性胃炎常規(guī)治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評估患者心絞痛復(fù)發(fā)頻率降低＞80%，靜息心電圖缺血性ST 段恢復(fù)正常或者恢復(fù)＞0.1 mV 為顯效；患者心絞痛復(fù)發(fā)頻率降低50%～80%，心電圖ST 段恢復(fù)0.05～0.1 mV 為好轉(zhuǎn)；患者心絞痛復(fù)發(fā)頻率降低＜50%，心電圖無顯著改變?yōu)闊o效，總有效率=（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%［8］。

1.4.2 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)評估收集患者清晨靜脈血5 mL，靜置，以3 000 r/min 離心15 min，將上清液標(biāo)本放置于2 mL 的PEP 管內(nèi)，于-20 ℃冰箱中留存，待檢。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的檢測采用放免法。試劑盒均購自美國R&D 公司，詳細(xì)操作嚴(yán)格遵循說明書執(zhí)行，控制批內(nèi)差異＜10%，批間差異＜15%［9］。

1.4.3 炎癥因子指標(biāo)評估選取空腹靜脈血3 mL，靜置，以3 000 r/min 離心20 min，分離上清液標(biāo)本置于-20 ℃冰箱中留存，待檢［10］。超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）的檢測采用免疫透射比濁法，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的檢測使用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由購自深圳晶美生物工程有限公司及美國Beckman 公司，具體操作遵循說明書。

1.4.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)評估一氧化氮（nitric oxide，NO）的檢測采用硝酸還原酶法，一氧化氮合酶總活力（total activity of nitric oxide synthase，tNOS）、丙二醛檢測均采用分光比色法，所有試劑盒購自南京建成生物工程研究所，操作嚴(yán)格遵照說明書執(zhí)行［11］。

1.4.5 心血管不良事件發(fā)生率及出血率評估不良事件包括心血管性死亡、心絞痛復(fù)發(fā)及支架內(nèi)血栓；出血情況包含牙齦出血、鼻出血。所有患者均在用藥后1年內(nèi)觀察其不良事件發(fā)生情況與出血情況，以電話或者上門隨訪的形式，每個月隨訪1 次。

1.4.6 不良反應(yīng)觀察并記錄患者不良反應(yīng)率，其包括疼痛、死亡及頭暈等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本次研究采用SPSS 17.0 軟件對研究數(shù)據(jù)深入分析。其中計(jì)數(shù)資料采用%表示，兩組間對比用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料使用（）表示，組間治療前對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間治療后對比采用u檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較觀察組有效率為98.72%，對照組有效率為85.90%，觀察組有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例

2.2 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較治療前兩組患者的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組VEGF 高于對照組（P＜0.05），而ET-1 低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血管內(nèi)皮指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of vascular endothelial indicators between the two groups ±s

表2 兩組血管內(nèi)皮指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of vascular endothelial indicators between the two groups ±s

組別例數(shù)t 值P 值t 值P 值對照組觀察組t 值P 值78 78 VEGF（pg/mL）治療前326.47 ± 52.24 326.89 ± 53.12 0.050 0.960治療后468.45 ± 60.21 534.14 ± 62.45 6.688 0.000 15.730 22.325 0.000 0.000 ET-1（ng/L）治療前62.45 ± 9.54 62.31 ± 9.24 0.093 0.926治療后58.43 ± 8.43 54.18 ± 6.57 3.512 0.001 2.789 6.333 0.006 0.000

2.3 兩組炎性因子水平比較治療前兩組的炎癥因子水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α 水平均顯著降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組炎癥因子指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of inflammatory factor indicators between the two groups ±s

表3 兩組炎癥因子指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of inflammatory factor indicators between the two groups ±s

組別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)78 78 hs-CRP（mg/L）治療前8.57 ± 2.64 8.75 ± 2.48 0.439 0.661治療后6.72 ± 1.65 3.87 ± 1.49 11.322 0.000 t 值5.248 14.897 P 值0.000 0.000 TNF-α（ng/L）治療前269.57 ± 55.24 269.11 ± 55.47 0.052 0.959治療后211.54 ± 50.34 155.34 ± 50.03 6.993 0.000 t 值6.858 13.451 P 值0.000 0.000

2.4 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)比較治療前兩組的氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)均顯著改善（P＜0.05），且觀察組tNOS 及NO 指標(biāo)高于對照組（P＜0.05），而丙二醛低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators between the two groups ±s

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators between the two groups ±s

組別tNOS（U/mL）治療前治療后t值P值丙二醛（mmol/L）治療前治療后t值P值NO（μmol/L）治療前治療后t值P值對照組（n=78）觀察組（n=78）t值P值23.51±4.53 26.14±5.36 3.310 0.001 23.66±4.61 28.65±6.11 5.758 0.000 0.205 2.727 0.838 0.007 0.93±0.31 0.55±0.24 8.560 0.000 0.89±0.28 0.41±0.18 12.736 0.000 0.846 4.121 0.399 0.000 49.57±12.51 63.96±14.58 6.615 0.000 49.85±12.74 79.76±14.87 13.490 0.000 0.138 6.701 0.890 0.000

2.5 不良事件發(fā)生率及出血率比較觀察組患者心血管不良事件發(fā)生率及出血率均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良事件發(fā)生率及出血率的比較Tab.5 Comparison of adverse reaction rate and bleeding rate between the two groups 例（%）

2.6 不良反應(yīng)治療期間兩組患者均為出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對照組出現(xiàn)疼痛1 例、頭暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.56%（2/78）；觀察組出現(xiàn)頭暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.28%（1/78），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

ACS 屬于一種常見的危重臨床綜合征，是由冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓，其病理機(jī)制是因?yàn)閯用}粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂后使得血管內(nèi)皮組織顯露，從而導(dǎo)致較多的血小板黏附、集中，形成血栓，使冠狀動脈阻塞［12］。臨床癥狀多表現(xiàn)為胸悶、發(fā)作性胸痛等，對患者的生存質(zhì)量與壽命影響嚴(yán)重。目前關(guān)于ACS 的治療，國內(nèi)外的指南均推薦以藥物治療為主，能夠直接作用于病灶提升局部藥物濃度，有效預(yù)防發(fā)作，緩解癥狀。氯吡格雷作為抗血小板新型噻吩吡啶類藥物，其為血小板聚集抑制劑，能夠迅速及持續(xù)抗血栓，在急性ACS 治療過程中，具有較好的抗血小板效果，同時起效快，持續(xù)時間長，副作用?。?3-14］。而吲哚布芬能夠降低血栓烷素A2 的產(chǎn)生，提高前列環(huán)素的形成，繼而起到控制血小板釋放、激活及黏附的功效，有效提高凝血功能及血管擴(kuò)張作用［15］。

目前臨床已有研究證實(shí)應(yīng)用吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療ACS 患者療效確切［16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示應(yīng)吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療ACS 患者效果顯著，能夠有效緩解炎性反應(yīng)，應(yīng)激反應(yīng)小。分析認(rèn)為氯吡格雷作為一種選擇性抑制ADP 受體，其能夠控制血小板聚集，釋放ADP，進(jìn)而使血小板得以激活，并且抑制因其他部分活化劑誘導(dǎo)血小板而使其聚集。同時吲哚布芬在停藥后24 h 內(nèi)血小板功能即可恢復(fù)，能夠縮短因抗血小板治療致出血的時間。另外在本研究治療期間，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，通過藥物治療后均得以改善，不良反應(yīng)小，安全性良好，由此得出聯(lián)用效益更好，與白辰等［17］研究結(jié)果相符。ACS 病變的基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，而血管內(nèi)皮損傷與其有著緊密的聯(lián)系，NO 能夠誘發(fā)血管擴(kuò)張，確保機(jī)體血流灌注正常；ET-1 作為活性生物多肽，多分布于肝、腦等組織內(nèi)皮細(xì)胞中，可引發(fā)血管收縮；在病變情況下血管內(nèi)皮功能紊亂，致使NO 下降，促使ET-1 分泌，致使血管發(fā)生痙攣，從而形成動脈粥樣硬化，加速心肌缺血［18］。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)均無顯著差異，且觀察組VEGF、NO 及tNOS 均高于對照組，而ET-1、丙二醛均低于對照組，提示吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療能夠有效改善血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激反應(yīng)［19］。這是因?yàn)檫胚岵挤易鳛榉穷惞檀碱愋滦涂顾ㄋ幬铮苁箖?nèi)皮細(xì)胞發(fā)生血管擴(kuò)張功能，可聚集形成抗血小板［20］。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者炎癥因子水平無顯著變化，治療后兩組患者的hs-CRP、TNF-α 水平均下降，且觀察組患者的hs-CRP、TNF-α 水平明顯低于對照組，提示采用吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療ACS 患者可有效減輕炎性因子水平，降低心血管不良事件發(fā)生率，安全可靠［21-23］。這是因?yàn)檫胚岵挤以跈C(jī)能、生化以及臨床療效方面效果較好，特別是針對老年患者，吲哚布芬的效果更為理想，與賈麗嬌等［24］研究結(jié)果基本吻合。

綜上所述，應(yīng)用吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療ACS 患者療效好，能有效改善各項(xiàng)指標(biāo)，緩解炎癥，安全性良好。不過由于本研究的樣本量較少、觀察時間短、存在一定局限性，因此該研究結(jié)果仍需更大的樣本量予以證實(shí)。