何小龍 王文鑫 張鑫 王翻寧 移康 尤濤
1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(蘭州 730000);2先天性心臟病診療甘肅省國際科技合作基地(蘭州 730000);3甘肅省人民醫(yī)院心血管外科(蘭州 730000)
爆發(fā)性心肌炎(fulminant myocarditis,F(xiàn)M)是一種罕見但非常嚴(yán)重的心臟炎癥性疾病,是特殊臨床病理形式的心肌炎。心肌炎通常有3 個臨床階段:急性期、亞急性期和慢性期。在全球范圍內(nèi),急性心肌炎的發(fā)病率約為每10 萬人10~100 例[1]。FM 是急性心肌炎最嚴(yán)重的形式,患者最初可能會出現(xiàn)輕微的癥狀,但很快就會發(fā)展為嚴(yán)重的呼吸窘迫、心律失常和心源性休克[2]。其進(jìn)行性特點是發(fā)病突然且嚴(yán)重,通常在2 周內(nèi)迅速惡化,可在2~3 d 內(nèi)發(fā)生[3]。對住院心肌炎患者的研究表明,大約30%的成年患者和38%的兒童患者被診斷為FM[4-5]。FM 可導(dǎo)致嚴(yán)重的心力衰竭或循環(huán)衰竭,表現(xiàn)為快速發(fā)作的低血壓和心源性休克,病死率高達(dá)50%~70%[6]。在兒童患者中,病死率約為48%[7]。FM 早期病死率很高,如果患者能在急性期存活下來,往往長期預(yù)后良好。FM 是一種進(jìn)展快、病死率高的臨床綜合征,一旦懷疑,無論成人還是兒童,都應(yīng)盡快開始“以生命支持為基礎(chǔ)的綜合治療”救治方案,最大限度地保證患者生存。這種治療方案的核心包括3 個關(guān)鍵要素:(1)能夠使心臟充分休息的機(jī)械生命支持;(2)使用足夠劑量的糖皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)的免疫調(diào)節(jié);(3)使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑等的抗病毒治療。盡管免疫調(diào)節(jié)和抗病毒治療取得了不錯的療效,但都基于一些小規(guī)模的試驗證據(jù)和個案報道,其可靠性仍存在爭議,且FM患者對常規(guī)藥物治療以及心源性休克治療的反應(yīng)很差。機(jī)械循環(huán)輔助裝置(mechanical circulatory support,MCS)能夠替代部分心臟和(或)肺臟功能,維持循環(huán)穩(wěn)定,為心肺功能恢復(fù)爭取時間,成為幫助FM 患者度過急性期的關(guān)鍵措施。國外報道MCS 用于治療FM 患者的治療成功率從不到20%提高到40%~70%[8-11]。國內(nèi)開展較晚,臨床應(yīng)用較少,設(shè)備種類的選擇、應(yīng)用指證的把控及上機(jī)后的管理等方面經(jīng)驗相對缺乏。目前市面上常用的MCS 設(shè)備有主動脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)、Impella、TandemHeart 和心室輔助裝置(ventricular assist device,VAD)等。本文主要回顧就目前國、內(nèi)外臨床主要使用的幾種MCS 裝置,討論其在FM 應(yīng)用中的研究進(jìn)展。
IABP 通過經(jīng)皮穿刺股動脈或腋動脈,將一個球囊置于降主動脈;在心室舒張期充氣,收縮期排氣,通過球囊反搏提高舒張壓,降低左室后負(fù)荷及室壁張力。其可以減少心肌耗氧量,同時增加心肌供氧量及心輸出量。IABP 工作周期與心動周期是相同步的,然而FM 常表現(xiàn)為嚴(yán)重電生理紊亂,故IABP對嚴(yán)重心律失常型FM患者效果不理想。
IABP 支持FM 患者的研究國內(nèi)外報道很少,更多是用于心源性休克患者的RCT 研究。SHOCKⅡ試驗表明,IABP 支持的心源性休克患者30 d 的全因死亡率并沒有降低,微循環(huán)也沒有得到改善[12]。后期的隨訪結(jié)果顯示,接受IABP 輔助組與單純藥物治療組相比全因死亡率也沒有下降[13-14]。另外兩項臨床研究也證實在心源性休克患者中植入IABP 無法改善臨床結(jié)局,并且與單純藥物治療相比,增加許多不必要的機(jī)械相關(guān)不良事件[15-16]。IABP 于1980 年首次應(yīng)用于兒童[17]。對于較大的兒童可以通過經(jīng)皮置入,嬰兒或新生兒因外周血管細(xì)小,經(jīng)皮穿刺置入困難,需外科置入。據(jù)報道,兒童IABP 撤機(jī)的成功率44%~75%,出院存活率為25% ~62.5%,IABP 支持的持續(xù)時間從3 ~670 h 不等[18]。
盡管IABP 可以提供理論上的益處和最小的不良反應(yīng),但其療效仍然存在爭議,因為來自臨床試驗的數(shù)據(jù)尚未證明其益處。IABP 對患者心輸出量的提高有限,外周微循環(huán)無法得到很好的改善。但其可以使血壓升高、減少心臟工作量,降低FM 患者血管活性藥物的使用劑量,從而幫患者度過急性期。同時IABP 操作簡便、費(fèi)用便宜,在沒有ECMO 等其他MCS 裝置的情況下,仍是藥物治療無效的替補(bǔ)選擇,或與其他治療方案聯(lián)用取得更佳療效。
ECMO 始用于20 世紀(jì)70 年代[19]。靜脈-動脈體外膜肺氧合(veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation,VA-ECMO)將體內(nèi)的靜脈血引出,經(jīng)氧合器氧合并排除二氧化碳后,經(jīng)股動脈逆向注回動脈系統(tǒng),起到心臟和肺的替代作用,提供全面的心肺支持,為心臟功能恢復(fù)爭取時間。其主要缺陷是離心泵產(chǎn)生逆行于主動脈的血流會增加左心室后負(fù)荷,導(dǎo)致左心功能不全、左室附壁血栓、肺水腫甚至急性呼吸窘迫綜合征,這種現(xiàn)象稱為左心卸載不足[20]。有研究顯示左心卸載不足的發(fā)生率約為10%~60%,一定程度上影響了患者的效果[21]。文獻(xiàn)中報道了各種左心卸載策略,其中IABP 與ECMO 聯(lián)合使用可降低左后負(fù)荷和肺水腫的發(fā)生,因其操作簡單、并發(fā)癥少,是目前最常用的方法[22]。
VA-ECMO可以有效地將心臟前負(fù)荷降低40%~60%,越來越多地被用于治療成人和兒童FM[23]。在心源性休克和嚴(yán)重心功能不全的FM 患者中,ECMO 為受損心肌恢復(fù)或心臟移植提供一座橋梁。我國學(xué)者分析了221 例VA-ECMO 支持的成人FM 患者,大多數(shù)患者年齡較?。ㄆ骄?8 歲),84%的患者成功脫機(jī),總住院存活率為71.9%,上機(jī)前心臟驟停、上機(jī)后24 h 持續(xù)高乳酸血癥(>3 mmol/L)和酸中毒(pH<7.35)是導(dǎo)致90 d 死亡的危險因素[24]。在心源性休克患者的隊列研究中也得到了類似的結(jié)論[25-26]。一項Meta 分析指出,接受VA-ECMO 支持的FM 患者短期病死率為35%(95%CI:29% ~40%,I2= 69%),當(dāng)常規(guī)治療無效時,尤其是年輕患者,在治療嚴(yán)重FM 時應(yīng)考慮使用VA-ECMO[27]。另一項納入了33 例接受ECMO 支持的FM 患者回顧性研究指出,明確的病毒病原學(xué)(HR= 4.201,95%CI:1.061~16.666)、圍術(shù)期腎臟替代治療(HR=9.804,95%CI:1.140~83.333)和ECMO 上機(jī)后24 h呼吸機(jī)呼氣末正壓較高(HR=1.479,95%CI:1.020~2.143)是影響住院死亡率的重要預(yù)后因素,圍術(shù)期腎臟替代治療也是ECMO 成功脫機(jī)的顯著負(fù)面預(yù)后因素(OR=0.061,95%CI:0.006~0.600)[28]。由于FM 的高發(fā)病率,兒科人群也得到了廣泛的研究。根據(jù)體外生命支持組織(ELSO)的登記報告,在需要VA-ECMO 支持治療的6 225 例兒童心肌炎患者中,65%的患者成功脫機(jī),但只有49%的患者存活到出院[29]。LEE 等[30]通過對33 例兒童進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),患兒的總體存活率為69.6%,使用ECMO前的LVEF 值、乳酸及肌鈣蛋白-I 水平與病死率顯著相關(guān)。最近一項研究[31]分析了VA-ECMO 治療小兒FM 的危險因素的研究顯示,使用肌酸激酶MB和SOFA 評分可以準(zhǔn)確預(yù)測病死率。
對于成人和兒童患者來說,在常規(guī)藥物干預(yù)無效的情況下,ECMO 是一種公認(rèn)的可作為循環(huán)衰竭支持的MCS 裝置。ECMO 循環(huán)輔助效能穩(wěn)定,具有雙心室支持、操作簡便及費(fèi)用相對不高等優(yōu)點。近年來ECMO 技術(shù)在國內(nèi)快速普及,裝機(jī)量和病例數(shù)增長迅速,并取得了較好的效果。盡管對于哪種MCS 在FM 中最合適還沒有達(dá)成共識,但VA-ECMO是目前比較公認(rèn)的用于FM的一線選擇。
Impella 是一款經(jīng)皮心室輔助軸流微型泵,跨主動脈瓣置入左心室,將血液從左心室抽吸排入升主動脈。根據(jù)流量不同可分為:Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0 和更大流量的Impella 5.5 等,以及提供右心支持的Impella RP。Impella 5.0和Impella 5.5外徑較大,目前推薦經(jīng)腋動脈或經(jīng)升主動脈置入。Impella 可以增加平均動脈壓、降低心室壓力和容量負(fù)荷,同時增加冠狀動脈血流,改善心肌灌注。
在ANNAMALAI 等[32]的一項研究中,34 例接受Impella 裝置治療的FM 患者,其中15 例患者完全康復(fù),作者認(rèn)為Impella 用于FM 是安全的,并提供了有效的血流動力學(xué)支持以促進(jìn)心肌恢復(fù)。一項納入了17 項研究3 933 例心源性休克患者的Meta 分析,結(jié)果表明Impella 的使用與改善患者預(yù)后相關(guān)[33]。DHRUVA 等[34]的一項研究表明,在接受Impella 或IABP 治療的1 680 例患者中,Impella組的病死率(45%vs.34%,P<0.001)和出血風(fēng)險(31%vs.16%,P<0.001)均高于IABP 組。微創(chuàng)經(jīng)皮植入Impella 循環(huán)輔助裝置在兒童人群中的應(yīng)用非常有限。Impella 裝置用于兒童FM 目前國內(nèi)沒有文獻(xiàn)報道。國外只有關(guān)于Impella 救治成功的個案報告,分別報告了在置入Impella 5.0 后,成功挽救了兩名患有FM 的16 歲和13 歲兒童[35-36]。在另一篇報道中,一例接受了ECMO 的兒童患者,期間置入Impella 5.0 裝置以促進(jìn)ECMO 脫機(jī),以此作為過渡到VAD 植入的橋梁[37]。
對于成人患者來說,Impella 對FM 的循環(huán)支持在血流動力學(xué)方面可以取代IABP。相比ECMO,Impella 無法改善患者的肺氧合。另外,高轉(zhuǎn)速的軸流泵可造成血細(xì)胞破壞而發(fā)生溶血,不宜長時間使用。截至目前,只有極少數(shù)病例報告了Impella裝置在兒童患者中的使用情況,且都是在年齡、體重較大的兒童身上。兒童患者因外周血管纖細(xì),需通過胸骨切開將Impella 裝置直接植入主動脈。未來如果要在較小的兒童人群中廣泛應(yīng)用,Impella裝置的發(fā)展需要更加微型化。
TandemHeart 的工作原理是經(jīng)房間隔穿刺,將引流導(dǎo)管置于左心房,通過離心泵將血液從左心房抽出,再泵入股動脈。TandemHeart 系統(tǒng)可以降低左心室的前負(fù)荷,減少心臟做功及氧耗,同時也可通過血液回輸?shù)絼用}系統(tǒng)而達(dá)到循環(huán)輔助作用。
TandemHeart 主要應(yīng)用于高風(fēng)險經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、心臟切開術(shù)后心力衰竭、臨時血流動力學(xué)輔助或心臟移植期間的過渡。TandemHeart裝置操作復(fù)雜,創(chuàng)傷大,因此臨床應(yīng)用有限。目前國內(nèi)尚無其在FM 中應(yīng)用的報道。
VAD 的基本原理是將血液從靜脈系統(tǒng)或者心臟引出,通過VAD 血泵將血排入動脈系統(tǒng)。VAD通過血液分流降低心室舒張末壓,改善心功能,減少心肌氧耗。VAD 經(jīng)過幾十年的不斷發(fā)展與創(chuàng)新,在泵的軸承、體積、耐用性等方面都取得了巨大進(jìn)步。我國VAD 裝置的研究工作開展相對較早,于1965 年就研發(fā)出了國內(nèi)首個VAD。1978 年召開的首屆人工心臟會議進(jìn)一步推動了VAD 的研發(fā)進(jìn)展,同時也拉開了我國MCS 的研究序幕。
VAD 能提供更生理的血流動力學(xué)和更好的器官灌注。一項回顧性研究指出,在22 例FM 患者中,VAD 組血流動力學(xué)改善明顯好于對照組,30 d生存率更高[38]。目前臨床觀察結(jié)果或回顧研究證實VAD 救治成功率與ECMO 相當(dāng),但ECMO 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和止血再探查率均低于VAD 支持的心肌炎組[39]。FM 患者在ECMO 聯(lián)合IABP 無效的情況下使用雙心室輔助裝置(BiVAD)或Impella支持,除血清肌酐水平外,Impella 組和BiVAD 組之間的術(shù)前結(jié)果沒有顯著差異,但I(xiàn)mpella 對難治性FM患者具有較小的創(chuàng)傷和促進(jìn)心臟恢復(fù)的作用[40]。
VAD 由于需外科醫(yī)生參與,技術(shù)復(fù)雜、要求高、并發(fā)癥多、費(fèi)用昂貴,且高轉(zhuǎn)速的軸流泵,容易產(chǎn)生溶血等特點,限制了其臨床的應(yīng)用。作為一種長期MCS 裝置,VAD 通常用于ECMO 輔助撤機(jī)困難和等待心臟移植的FM 患者。
截至目前,ECMO 仍是用于FM 機(jī)械循環(huán)輔助的一線選擇。IABP 能降低逆向血流增加的后負(fù)荷,和ECMO 聯(lián)用能起到左室卸載的作用。我國大部分醫(yī)院在現(xiàn)有的技術(shù)條件下,ECMO 聯(lián)合IABP 是首選。Impella 目前國內(nèi)已有少數(shù)中心開展,但因為產(chǎn)品價格昂貴應(yīng)用較少。TandemHeart 因其操作復(fù)雜,并發(fā)癥多,目前國內(nèi)尚無應(yīng)用。VAD 作為長期機(jī)械循環(huán)輔助裝置,在ECMO 輔助治療FM 無效時可過渡到VAD,為等待心臟移植的心肌炎患者提供較長時間的循環(huán)支持。
FM 起病急、進(jìn)展快,是一種高病死率和致殘率的疾病,藥物治療通常效果有限。MCS 能夠幫助FM 度過急性期,對生存率及預(yù)后有顯著的獲益,是治療FM 的有效手段。MCS 裝置用于成人FM 由于缺乏高質(zhì)量證據(jù),國內(nèi)外對各裝置的使用也未達(dá)成一致意見。兒童FM 應(yīng)用MCS 的研究相比成人來說更加匱乏,目前臨床選擇有限?;诂F(xiàn)有的相關(guān)文獻(xiàn)研究,MCS 已經(jīng)成功應(yīng)用于兒童患者,能夠改善預(yù)后,提高生存率。隨著設(shè)備的改進(jìn)和臨床應(yīng)用經(jīng)驗的增加,接受MCS 患者的生存率、預(yù)后及不良事件的發(fā)生率等都得到了很大程度的改善。但在卒中、感染、血液相容性、設(shè)備便攜性及耐久性等方面仍面臨著很大的挑戰(zhàn)。無論成人還是兒童患者,選擇何種類型的MCS,正確把握應(yīng)用指征及上機(jī)、撤機(jī)時機(jī),如何減少上機(jī)過程中的相關(guān)并發(fā)癥等一系列問題,仍需要大規(guī)模的多中心隨機(jī)臨床試驗來驗證和積累經(jīng)驗。經(jīng)過多年的實踐探索,ECMO 已成為公認(rèn)的治療大劑量正性肌力/血管活性藥物聯(lián)合IABP 無效的FM 的一線治療方案。
MCS 在國內(nèi)的相關(guān)研究雖開展較早,但與發(fā)達(dá)國家相比仍有較大差距,主要還是以模仿、仿創(chuàng)為主。我國人口眾多,需求潛力大,目前MCS 費(fèi)用昂貴,國人經(jīng)濟(jì)承受能力有限,很大程度上限制了其在國內(nèi)的發(fā)展。因此,迫切需要研制出價格相對適中、更加便攜耐用、生物相容性更好的國產(chǎn)MCS。近年來我國自主研發(fā)的磁懸浮離心泵等不斷進(jìn)入臨床試驗階段,并取得了較好的試驗結(jié)果。我們有足夠的信心自主研發(fā)更加先進(jìn)的MCS,不斷縮小與發(fā)達(dá)國家的差距,為廣大患者帶來福音。