熱量限制對(duì)衰老及老年相關(guān)疾病影響的研究進(jìn)展

［摘要］衰老是隨著增齡出現(xiàn)的組織器官功能性衰退過程，伴隨著多種老年相關(guān)性疾病的發(fā)生。熱量限制（CR）作為一種重要的飲食干預(yù)方式，參與了衰老過程，并且可以明顯改善老年高血壓、糖尿病、阿爾茨海默病、肌少癥以及衰弱等多種老年相關(guān)疾病的發(fā)生及發(fā)展。本文綜述CR對(duì)衰老和老年相關(guān)疾病影響的研究進(jìn)展，為CR的臨床應(yīng)用和推廣提供依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］熱量限制；衰老；老年疾病

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.04.022

ResearchProgressoftheInfluenceofCaloricRestrictiononSenilityandGeriatricDiseases

HuXin1，LiYoulei1，GaoTianya1，LiXin1，WangXiaoming2，HouLiming2**

1MedicalCollegeofYan'anUniversity，Yan'an716000；2DepartmentofGeriatrics，XijingHospital，AirforceMedicalUniversity，Xi'an710000

**Correspondingauthor：HouLiming，email：houlm11@163.com

［Abstract］Senescenceisaphysiologicalprocesscharacterizedbyaprogressivedeclineintissueandorganfunctionasindividualsage.Withadvancingage，theoccurrenceofvariousage-relateddiseasesoftencoincideswithsenescence.Caloricrestriction（CR），adietaryintervention，hasbeencloselyassociatedwithsenescenceandhasdemonstratedremarkablepotentialinthepreventionandameliorationofnumerousage-relatedconditions，suchashypertension，diabetesmellitus，Alzheimer'sdisease，sarcopenia，andasthenia.ThiscomprehensiveliteraturereviewexplorestheprofoundimpactofCRonsenescenceandage-relateddiseases，aimingtoproviderobustevidencetosupporttheclinicalapplicationofCRasapromisingtherapeuticstrategy.

［Keywords］Caloricrestriction;Senility;Geriatricdisease

熱量限制（Caloricrestriction，CR）是一種在保證蛋白質(zhì)、脂肪酸、維生素和礦物質(zhì)等人體必需營(yíng)養(yǎng)元素充足，不引起營(yíng)養(yǎng)不良的前提下，適當(dāng)減少能量的攝入，使每日總熱量攝入減少20%～40%的飲食方案［1］。CR有助于抵御神經(jīng)退行性疾病對(duì)機(jī)體的不良影響，從而預(yù)防老年認(rèn)知功能障礙，還可以改善肥胖，緩解組織非特異性炎癥，控制血壓，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，此外，CR可改善腫瘤微環(huán)境及癌細(xì)胞代謝，從而減緩癌細(xì)胞生長(zhǎng)及擴(kuò)散，并顯著改善放化療結(jié)果，減輕副作用［2］。多項(xiàng)研究提示，在老年相關(guān)性疾病及衰老的發(fā)生發(fā)展過程中，CR發(fā)揮著重要的作用，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)前沿研究，對(duì)CR與衰老及老年相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1CR對(duì)衰老的影響

CR可以顯著延長(zhǎng)大鼠壽命［3］。其機(jī)制是多方面的。CR可以改善與衰老相關(guān)的表觀遺傳變化，如DNA甲基化和組蛋白修飾。谷胱甘肽過氧化物酶4（Glutathioneperoxidase4，GPX4）是細(xì)胞鐵死亡的核心因子，給予CR處理的高齡小鼠肝臟和腎臟組織中GPX4顯著高于普通老齡小鼠，還可以減弱臟器對(duì)鐵的積累，減弱轉(zhuǎn)鐵蛋白通路的關(guān)鍵因子的表達(dá)，減少機(jī)體對(duì)鐵的吸收從而改善鐵死亡［4］。CR可通過激活細(xì)胞自噬以延緩衰老。CR可上調(diào)酪蛋白激酶2（Caseinkinase2，CK2），從而抑制超氧陰離子產(chǎn)生，減少反應(yīng)活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）的積累，減少細(xì)胞氧化損傷［5］。免疫衰老被認(rèn)為是衰老的最顯著表現(xiàn)，而長(zhǎng)期CR可顯著減緩與年齡相關(guān)的自然殺傷細(xì)胞（Naturalkillercell，NK）和自然殺傷T細(xì)胞（NaturalkillerTcell，NKT）數(shù)量的下降，還可以抑制與年齡相關(guān)的T細(xì)胞衰竭［6］。此外，CR可以加速皮下脂肪分解代謝，降低體內(nèi)膽固醇、甘油三酯和游離脂肪酸的含量從而延長(zhǎng)壽命［7］。一項(xiàng)持續(xù)兩年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，適度的CR能夠減少衰老相關(guān)蛋白富含半胱氨酸型酸性分泌型蛋白（Secretedprotein，acidic，cysteine-rich，SPARC）的產(chǎn)生，從而有望延長(zhǎng)人類健康壽命［8］。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，降低小鼠脂肪組織產(chǎn)生的SPARC蛋白，可以減輕炎癥，改善新陳代謝，并延長(zhǎng)小鼠的健康壽命。然而，有研究提出55%～60%的低熱量飲食可促使機(jī)體產(chǎn)生大量的熱休克蛋白，從而促使機(jī)體進(jìn)入應(yīng)激狀態(tài)，并且改變線粒體的功能和活性，熱休克蛋白所產(chǎn)生的代償機(jī)制還會(huì)縮短壽命［9］。有60%的CR可以引起肝臟損傷，增加肝細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生［10］。關(guān)于CR對(duì)衰老的影響仍存在一定的爭(zhēng)議，亟須更多的研究予以證實(shí)。

2CR對(duì)老年相關(guān)疾病的影響

2.1CR對(duì)老年心血管系統(tǒng)疾病的影響

動(dòng)脈粥樣硬化是常見的老年心血管病理改變。CR可通過抑制血小板生長(zhǎng)因子的分泌，使血管保持年輕的主動(dòng)脈表型，從而顯著降低與年齡相關(guān)的內(nèi)膜增厚、膠原纖維沉積及彈性蛋白降解，減少了動(dòng)脈粥樣硬化的面積［11］。同時(shí)，CR可以增加胰島素敏感性、促進(jìn)一氧化氮的生成從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，還可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用，調(diào)節(jié)纖溶，調(diào)節(jié)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的完整性從而抵抗血管的損傷［12］。CR可以通過減輕心臟肥大，改善心肌細(xì)胞收縮功能而發(fā)揮心臟保護(hù)功能，而這一保護(hù)作用多是與降低哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammaliantargetofrapamycin，mTOR）活性，降低全身性應(yīng)激反應(yīng)，防止DNA損傷，增強(qiáng)DNA修復(fù)和改變凋亡相關(guān)基因的表達(dá)等多種機(jī)制來實(shí)現(xiàn)的［13］。此外，CR可以顯著增加心臟組織脂聯(lián)素表達(dá)水平，從而通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）通路緩解心肌缺血所帶來的損傷［14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CR組小鼠的冠狀動(dòng)脈血流量顯著高于普通小鼠，心肌梗死面積低于非CR組小鼠。適當(dāng)?shù)腃R可以上調(diào)心肌細(xì)胞中沉默信息調(diào)節(jié)因子（Silentinformationregulator1，SIRT1）和SIRT3基因的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮其心臟保護(hù)作用，然而過度的CR又可以降低該基因的表達(dá)從而對(duì)心臟造成損害［15］。核因子E2相關(guān)因子2（Nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2，Nrf2）在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，血液層流可以促進(jìn)Nrf2/ARE信號(hào)傳遞，抑制氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的毒性作用，衰老的主動(dòng)脈組織中Nrf2/ARE通路功能障礙，CR可以激活這一通路并維持血管內(nèi)皮細(xì)胞正常功能，減少動(dòng)脈瘤及血管老化的發(fā)生發(fā)展［16］。

2.2CR對(duì)老年內(nèi)分泌代謝性疾病的影響

CR可以改善胰島素敏感性，通過對(duì)PI3K/Akt通路的調(diào)控，改善糖尿病患者胰島素抵抗，維持機(jī)體正常的糖代謝，長(zhǎng)期CR可改善自噬相關(guān)蛋白的下調(diào)，從而維護(hù)胰島功能［17］。但目前相關(guān)研究仍停留在動(dòng)物研究階段，尚缺乏大量有效的臨床證據(jù)。對(duì)2型糖尿病住院患者的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，極低CR可以改善2型糖尿病患者的糖脂代謝，部分恢復(fù)胰島功能，短期的極低CR對(duì)于2型糖尿病患者來說是一種安全有效的方法［18］。非諾貝特聯(lián)合CR飲食治療非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病可以顯著降低患者血清人類軟骨糖蛋白-39和非對(duì)稱二甲基精氨酸水平，同時(shí)提高了脂聯(lián)素水平，這可能與改善了胰島素抵抗，進(jìn)而改善了肝功能和糖脂代謝有關(guān)［19］。

2.3CR對(duì)老年骨質(zhì)疏松的影響

CR誘導(dǎo)的體質(zhì)量減輕可顯著降低髖部、腰椎和粗隆間骨密度，也影響骨皮質(zhì)和骨小梁的特性。將小鼠的CR逐步增加到40%，持續(xù)10周后發(fā)現(xiàn)股骨皮質(zhì)骨量減少，而骨小梁體積分?jǐn)?shù)沒有變化。椎體皮質(zhì)厚度也減少，但CR后脊柱骨礦含量（Bonemineralcontent，BMC）、骨密度和骨小梁體積分?jǐn)?shù)顯著增加。此外，補(bǔ)充蛋白質(zhì)并不能改善由CR引起的骨質(zhì)疏松，在CR的基礎(chǔ)上增加運(yùn)動(dòng)可以減少骨髓脂肪，這也導(dǎo)致了骨骼整體數(shù)量和質(zhì)量的下降［20］。說明，CR對(duì)老年骨質(zhì)疏松是負(fù)性影響，長(zhǎng)久的CR可能會(huì)對(duì)骨產(chǎn)生不可逆的損傷，是造成骨質(zhì)疏松的一大危險(xiǎn)因素。

2.4CR對(duì)老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響

CR可以改善與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。腦脂質(zhì)含量的改變可能通過引起線粒體功能障礙、增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致與年齡相關(guān)的神經(jīng)元退化，使得小鼠和人類神經(jīng)生理和功能受損，與阿爾茨海默病和帕金森病等密切相關(guān)［21］。CR可上調(diào)依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamideadeninedinucleotide，NAD+）的脫乙酰酶，該蛋白的上調(diào)優(yōu)化了腦組織新陳代謝，從而減少了神經(jīng)元的丟失、維護(hù)血供、維持細(xì)胞新陳代謝、抑制炎癥通路并增強(qiáng)抗氧化活性［22］。在阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中，CR增加抗氧化劑和抗凋亡蛋白的生成，并增加組蛋白去乙?；富钚裕せ钚切文z質(zhì)細(xì)胞，提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，有利于神經(jīng)細(xì)胞的存活，長(zhǎng)期CR可以有效減輕阿爾茨海默病導(dǎo)致的異常行為，改善小鼠和人類的認(rèn)知障礙［23］。

2.5CR對(duì)老年消化系統(tǒng)疾病的影響

近年來，腸道菌群改變被認(rèn)為是衰老的新標(biāo)志，隨著年齡的增長(zhǎng)，消化道有益菌群的數(shù)目減少，但促進(jìn)脂代謝和炎癥反應(yīng)的菌群逐步增加，并伴有腸道黏膜的損傷，從而有害的細(xì)菌代謝產(chǎn)物入血增多。鏈球菌科、脫硫弧菌科等細(xì)菌可以誘導(dǎo)肥胖、糖尿病和腸黏膜炎癥反應(yīng)，而CR可以抑制這些細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，降低血液中脂多糖的含量；促進(jìn)產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌繁殖，丁酸可以有效降低腸道的通透性并有抗炎作用，促進(jìn)牛磺酸和膽汁酸的腸肝循環(huán)并調(diào)節(jié)游離的?；撬崴剑?4］。CR在維持老年人腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。

2.6CR對(duì)老年精神心理疾病的影響

我國(guó)65歲以上老年人群中抑郁和焦慮的患病率分別為3.9%和4.7%［25］。短期CR可以促進(jìn)嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生?；葛囸I素，而它在體內(nèi)可以同時(shí)發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁的作用，CR可能通過ghrelin/GHS-R1a信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活多巴胺通路促進(jìn)機(jī)體進(jìn)食，從而抵抗抑郁［26］。CR可以減少下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（Corticotropinreleasingfactor，CRF）分泌從而緩解焦慮和抑郁［27］。CR可以增加小鼠腦血流量和血腦屏障的功能，促進(jìn)海馬體中生成新的細(xì)胞，并增加糖皮質(zhì)激素的水平，從而緩減抑郁焦慮等精神類疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［28］。

3CR對(duì)老年綜合征的影響

3.1CR對(duì)老年肌少癥的影響

肌少癥是年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的骨骼肌肌量減少、肌力減弱及肌肉功能減退的老年常見綜合征之一。CR可以顯著增加雄性小鼠的肌肉質(zhì)量，而在雌性小鼠，CR組肌細(xì)胞數(shù)量明顯減少，雖然相對(duì)肌肉質(zhì)量無明顯變化，但肌肉功能測(cè)試卻優(yōu)于普通小鼠［29］。這可能是由于CR顯著降低了大鼠體內(nèi)含核肌纖維和失神經(jīng)肌纖維的比例，減少了泛素化蛋白質(zhì)的積累，改善了肌肉干細(xì)胞的再生能力和環(huán)境。肌肉的衰老以快肌纖維為主，長(zhǎng)期的CR可以保護(hù)快肌纖維，并且可以改善肌肉纖維化、抑制骨骼肌細(xì)胞凋亡，從而抑制肌少癥的發(fā)生［30］。CR還可以改善骨骼肌線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，增加線粒體數(shù)量，減少氧化應(yīng)激，增加ATP的合成，從而改善肌肉的功能［31］。

3.2CR對(duì)老年衰弱綜合征的影響

CR可以減緩雄性小鼠的衰弱進(jìn)程，但對(duì)于雌性小鼠的衰弱沒有顯著影響［32］。延長(zhǎng)CR的時(shí)間可以有效改善老年人血壓、血糖、血脂以及其他代謝相關(guān)指標(biāo)，預(yù)防與年齡相關(guān)的肌肉萎縮，從而降低衰弱風(fēng)險(xiǎn)［33］。長(zhǎng)期給予CR的恒河猴約29%呈現(xiàn)衰弱的狀態(tài)，而正常飲食的恒河猴則有78%表現(xiàn)出≥3種的衰弱表型［34］。CR在老年綜合征干預(yù)方面存在著明顯的性別差異，然而差異的原因仍需要更多的研究予以證實(shí)。

4小結(jié)

作為一種極具潛力的飲食療法，CR與衰老及老年相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)，可以通過多種機(jī)制及因素相互調(diào)節(jié)，發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。然而，現(xiàn)有的研究大多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床試驗(yàn)仍十分有限并且樣本量較小。此外，目前尚缺乏統(tǒng)一的CR標(biāo)準(zhǔn)。探索更合理、有效、可推廣的CR方案是老年醫(yī)學(xué)專家亟須解決的問題。

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（2023-02-23收稿）