創(chuàng)傷性顱腦損傷繼發(fā)垂體功能低下的研究現(xiàn)狀

［摘要］創(chuàng)傷后垂體功能低下在創(chuàng)傷性顱腦損傷后多發(fā)，垂體功能低下臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括循環(huán)障礙、代謝紊亂、神經(jīng)和（或）精神功能障礙等，可加劇原發(fā)病惡化，增加病殘率和致死率，早期發(fā)現(xiàn)和及時治療可以顯著改善預(yù)后。該病的診斷、治療、康復(fù)涉及多個學(xué)科，容易被忽視，需要引起關(guān)注。本文就PTHP的流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、檢查和治療作一綜述。

［關(guān)鍵詞］創(chuàng)傷性顱腦損傷；創(chuàng)傷性垂體功能低下；發(fā)病機制

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.04.020

HypopituitarismSecondarytoTraumaticBrainInjury

GuanJinqun1，LiangYancai2，LiuSainan3，LiJian4，SunHong5*

1BeijingGobroadBorenHospital，Beijing100070；2InternationalMedicalService，PekingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730；3PinganHealthInternetCoLtd，Beijing100000；4TheSecondMedicalCenter，ChinesePLAGeneralHospital，Beijing100853；5NationalClinicalResearchCenterforGeriatricDiseases/NeurologyDepartment，XuanwuHospitalofCapitalMedicalUniversity，Beijing100053

*Correspondingauthor：SunHong，email：sallysunhong@163.com

［Abstract］Post-traumatichypopituitarismfrequentlyoccursfollowingtraumaticbraininjuryandpresentswithacomplexanddiverserangeofclinicalmanifestationsencompassingcirculatory，metabolic，andnervous/mentaldisorders.PTHPcanexacerbatetheprimarycondition，leadingtoincreaseddisabilityratesandmortality.TimelydiagnosisandtreatmentofPTHPareessentialforenhancingbothsurvivaltimeandqualityoflife.ThecomprehensivemanagementofPTHPinvolvesmultipledisciplines，whichoftentendstobeoverlookedandrequirescarefulattention.Thisarticleprovidesacomprehensivereviewoftheprevalence，pathogenesis，clinicalmanifestations，diagnosticapproaches，andtreatmentoptionsforPTHP，aimingtoshedlightonthisconditionanditsmultidisciplinarymanagement.

［Keywords］Traumaticbraininjury;Posttraumatichypopituitarism；Pathogenesis

創(chuàng)傷性顱腦損傷（Traumaticbraininjury，TBI）引起的殘疾和死亡，給個人、家庭乃至社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。目前世界各國對TBI尚未給予足夠重視，因此該病也被描述為“沉默的流行病”。傳統(tǒng)上TBI的診治重點著眼于外科創(chuàng)傷和神經(jīng)系統(tǒng)的治療和康復(fù)，然而有薈萃研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)27.5%的TBI患者繼發(fā)垂體功能低下，由于創(chuàng)傷后垂體功能低下（Posttraumatichypopituitarism，PTHP）臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷過程繁復(fù)，與患者預(yù)后密切相關(guān)，因此本文就TBI繼發(fā)PTHP作一綜述［1］。

1TBI繼發(fā)PTHP的流行病學(xué)

來自中國國家死因監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2006～2013年我國TBI年齡標(biāo)化死亡率波動在12.99～17.06/10萬人［2］。中度和重度的TBI常伴有持久的功能障礙，以美國為例，該國每年發(fā)生TBI約170萬人次，其中43%的傷者在傷后1年仍然遺留需要在醫(yī)院治療的認(rèn)知、社交或運動障礙［3］。在2000年以前，來自文獻(xiàn)報道的TBI后PTHP僅有367例，隨著研究的深入，逐漸認(rèn)識到PTHP可能是TBI后的常見并發(fā)癥，2007年來源于19個薈萃研究認(rèn)為TBI后PTHP的發(fā)生率高達(dá)27.5%，此后相關(guān)研究逐漸增多。然而，受到TBI自身異質(zhì)性以及相關(guān)研究設(shè)計存在差異，TBI繼發(fā)PTHP患病率差異很大［1，4］。2020年的29篇薈萃研究顯示TBI后PTHP的患病率為32%，其中高質(zhì)量的12個薈萃結(jié)果顯示該患病率為34%［5］。綜上所述，大量證據(jù)表明PTHP是TBI后常見并發(fā)癥，與之形成鮮明對照的是TBI后PTHP的診斷還不充分。生長激素缺乏（Growthhormonedeficiency，GHD）是TBI最常見的PTHP類型，發(fā)生率為10%～63.6%［6］。評估時間、顱腦損傷嚴(yán)重程度、傷者年齡以及診斷垂體激素功能障礙的方法等影響了GHD患病率的統(tǒng)計。

2TBI繼發(fā)PTHP的發(fā)病機制

2.1缺血假說

下丘腦-垂體脆弱的供血系統(tǒng)可能導(dǎo)致了TBI后PTHP的發(fā)生，垂體前葉由下丘腦-垂體-門靜脈系統(tǒng)供血，其中外側(cè)部和結(jié)節(jié)部（主要由生長激素、泌乳素和卵泡刺激素/促黃體生成素分泌細(xì)胞組成）由垂體長門靜脈單獨供血；前內(nèi)側(cè)部和中央楔（主要由促甲狀腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌細(xì)胞組成）由垂體長、短門靜脈聯(lián)合供血。缺血假說可以較好地解釋TBI后垂體內(nèi)分泌軸受累風(fēng)險差異，單一供血的生長激素（Growthhormone，GH）和卵泡刺激素/促黃體生成素在TBI后確實更容易受到打擊［7］。

2.2興奮性氨基酸毒性假說

全身免疫應(yīng)激背景下的遠(yuǎn)隔效應(yīng)可能參與了PTHP的發(fā)生。TBI尤其是中重度TBI常常觸發(fā)顯著的全身性應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（主要是谷氨酸）水平上調(diào)，高濃度的興奮性氨基酸作用于離子通道，改變細(xì)胞膜通透性，導(dǎo)致鈉、鉀和鈣異常的跨膜轉(zhuǎn)移，破壞離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞腫脹和細(xì)胞死亡［7］。上述機制可能參與了TBI后遠(yuǎn)隔腦區(qū)的功能障礙。

2.3免疫炎癥假說

TBI傷后繼發(fā)炎癥因子激活，包括鞍區(qū)在內(nèi)的多種炎癥因子，如白細(xì)胞介素1和腫瘤壞死因子α，這種高炎癥水平可能損傷某些脆弱腦區(qū)，導(dǎo)致功能障礙。自身免疫可能參與了垂體特異性炎癥，有研究顯示，與正常對照組相比，TBI組抗下丘腦抗體（Anti-hypothalamusantibodies，AHA）和（或）抗垂體抗體（Anti-pituitaryantibodies，APA）顯著升高，在傷后3年檢測有45%的TBI患者存在APA；AHA和（或）APA陽性與PTHP的發(fā)生存在顯著正相關(guān)。拳擊運動與慢性TBI相關(guān)，拳擊運動員AHA和APA的陽性率顯著高于對照組［8］。但目前仍然缺乏自身免疫導(dǎo)致PTHP的直接證據(jù)。

3TBI繼發(fā)PTHP的組織病理學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)

TBI繼發(fā)PTHP的垂體最常見的病理改變是垂體前葉缺血性壞死、后葉出血和垂體柄出血，見于14%～42%的TBI患者。進(jìn)一步的研究提示TBI繼發(fā)性垂體損傷的發(fā)生發(fā)展具有時間依賴性，TBI后立即死亡的患者無垂體異常，而創(chuàng)傷后存活3h～7d的患者中有43%的患者可見不同程度的垂體出血和（或）缺血性變化，這些患者垂體組織病理學(xué)改變與受傷/死亡時間顯著相關(guān)，在創(chuàng)傷后1d內(nèi)死亡的患者中腺垂體受損＜10%；1～7d內(nèi)死亡患者中腺垂體受損＞50%［7］。由于組織病理學(xué)研究大多基于尸檢，這就使得這類研究的觀察對象局限于嚴(yán)重TBI后在急性期死亡的患者，不能代表TBI整體情況。

影像學(xué)研究彌補了組織病理學(xué)研究樣本代表性不強的問題。一些影像學(xué)表現(xiàn)可能與PTHP相關(guān)，如彌漫性大腦水腫、顱底骨折，但并非所有研究均認(rèn)可兩者之間的相關(guān)性［9］。一項研究對164名TBI患者磁共振影像資料的研究表明，TBI組有84名（51.2%）受試者在隨訪中發(fā)現(xiàn)垂體功能低下，TBI亞急期（傷后2周內(nèi)）垂體表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparentdiffusioncoefficient，ADC）較健康對照組顯著降低，伴垂體功能低下的TBI患者ADC顯著低于無垂體功能障礙的TBI患者，研究者認(rèn)為ADC值可以作為預(yù)測TBI后垂體功能的生物標(biāo)志物之一［10］。

4TBI繼發(fā)PTHP的臨床表現(xiàn)

PTHP臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且缺乏特異性，急性期與傷情疊加會進(jìn)一步干擾臨床判斷，其臨床表現(xiàn)主要受到激素內(nèi)分泌軸損傷的種類、數(shù)量和程度的影響。

通常將外傷病程＜2周定義為急性期，在急性期最常受累的是促性腺激素軸和GH軸，促性腺激素軸損傷可能導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)和性功能障礙，GH軸受累會導(dǎo)致糖脂代謝異常，GHD與認(rèn)知/心境障礙有關(guān)，特別是注意力和記憶力缺陷，這可能是由于GH下游分子胰島素樣生長因子1（Insulin-likegrowthfactor1，IGF-1）在神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)、樹突生長和再生中發(fā)揮作用［11］。促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropichormone，ACTH）功能減退的發(fā)生率不高，但可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，如低鈉血癥、低血糖、低血壓、疲勞和精神行為異常等，ACTH功能減退可能導(dǎo)致患者對常用升壓藥不敏感，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)治療抵抗的低血壓狀態(tài)時應(yīng)警惕腎上腺皮質(zhì)功能減退的可能性，對這類患者給予激素替代治療可以有效降低死亡率［12］?？估蚣に剌S受損是另一種少見但嚴(yán)重的PTHP類型，中樞性尿崩癥（Centraldiabetesinsipidus，CDI）可能導(dǎo)致急性期水電解質(zhì)失衡進(jìn)而危及生命［13］。

慢性期始于TBI后3個月，其臨床特征多變且缺乏特異性，此階段GHD和性腺功能減退癥最常見，腎上腺皮質(zhì)功能減退和中樞性甲狀腺功能減退相對罕見，CDI在部分患者中可能持續(xù)存在［7，13］。

代謝異常是合并PTHP的TBI康復(fù)期患者的常見臨床問題，多個內(nèi)分泌軸參與代謝調(diào)節(jié)，如甲狀腺功能下降會降低基礎(chǔ)代謝率，性腺功能減退會影響骨骼和肌肉質(zhì)量，GH影響血糖和血脂水平，GHD增加身體質(zhì)量指數(shù)和腰圍，降低骨礦物質(zhì)密度并可能導(dǎo)致貧血［14］。

伴隨PTHP的TBI患者可能出現(xiàn)認(rèn)知和情感障礙，甲狀腺功能減退癥會導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為信息加工速度和近記憶功能下降［15］。性腺功能減退可能參與認(rèn)知功能損傷，如睪酮水平較低的患者患阿爾茨海默病的風(fēng)險增加［16］。慢性期腎上腺功能減退會導(dǎo)致心境障礙，記憶力下降，此外還有疲勞，虛弱和應(yīng)激反應(yīng)受損［14］。GH軸受損患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增加。在不同的人群中PTHP的臨床表現(xiàn)可能有所不同，例如，TBI急性期的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙導(dǎo)致認(rèn)知、睡眠和情感障礙可能與內(nèi)分泌功能障礙的癥狀相疊加，干擾臨床判斷；在兒童及青少年群體，GHD可能導(dǎo)致生長失??；在老年人群中，認(rèn)知障礙及睡眠障礙基礎(chǔ)患病率較高，為準(zhǔn)確判斷病情帶來更多挑戰(zhàn)［17］。

需要注意的是，TBI患者的內(nèi)分泌水平處于連續(xù)動態(tài)的變化中，有些變化可能是應(yīng)激背景下的生理反應(yīng)，有些異?？赡苁且贿^性的，而另外一些改變則可能是遲發(fā)性的。因此部分PTHP患者進(jìn)入慢性期后可觀察到自發(fā)緩解，有研究發(fā)現(xiàn)TBI患者在3個月時出現(xiàn)PTHP的發(fā)病率是56%，但在12個月時這個比例下降到36%。進(jìn)一步分析PTHP亞型發(fā)現(xiàn)50%的腎上腺皮質(zhì)功能減退可能自發(fā)緩解，CDI的自發(fā)緩解率甚至高達(dá)90%［7］。這就對內(nèi)分泌篩查的時機帶來了挑戰(zhàn)。

5TBI繼發(fā)PTHP的篩查

由于垂體功能評價的復(fù)雜性，尤其是下丘腦-垂體-腎上腺軸和GH軸的評價需要激發(fā)試驗，在TBI急性期常常難以實施，因此不主張對所有TBI患者進(jìn)行全面垂體功能評估。TBI自身的異質(zhì)性和病程期間激素水平的動態(tài)波動進(jìn)一步增加了診斷TBI繼發(fā)PTHP的難度，因此有必要討論TBI后垂體功能的篩查。

5.1高危人群的篩查

TBI嚴(yán)重程度與PTHP的發(fā)生密切相關(guān)。格拉斯哥昏迷評分（Glasgowcomascale，GCS）是常用的傷情評價工具，13～15分為輕度，9～12分為中度，≤8分為重度。輕、中和重度TBI病例的PTHP患病率分別為10.9%、16.8%和35.3%［9］?，F(xiàn)有關(guān)于PTHP的大多數(shù)研究數(shù)據(jù)主要來源于住院的中重度TBI患者，因此GCS3～12分之間的人群需要格外優(yōu)先關(guān)注TBI相關(guān)PTHP。其他有助于預(yù)測PTHP的因素還包括：高齡、顱內(nèi)壓升高、氣管插管時間＞10d、彌漫性軸索損傷、顱底骨折、缺氧、低血壓和昏迷持續(xù)時間［14］。

對于住院24h以上，初始頭顱CT異常以及存在PTHP癥狀體征的TBI患者應(yīng)在創(chuàng)傷后3～12個月時篩查垂體功能，有PTHP癥狀的應(yīng)進(jìn)一步檢查，延長隨訪時間，如有需要建議咨詢內(nèi)分泌專家給予個性化隨訪和管理方案。處于持續(xù)性植物狀態(tài)或預(yù)期壽命低的患者不會從激素替代治療中受益，因此不推薦對這部分患者進(jìn)行篩查［14］。

5.2篩查時機和內(nèi)容

在TBI急性期ACTH損傷可能顯著影響預(yù)后，需要受到關(guān)注。盡管不建議TBI急性期進(jìn)行常規(guī)垂體功能篩查，但如果出現(xiàn)皮質(zhì)醇缺乏的臨床跡象（如難治性低血壓、低血糖、低鈉血癥）應(yīng)立即開始經(jīng)驗性氫化可的松替代治療，并同時測量血清/血漿隨機皮質(zhì)醇濃度，隨后與內(nèi)分泌專家討論［9］。血清/血漿隨機皮質(zhì)醇濃度數(shù)值判定仍然是當(dāng)前的難點，ACTH刺激試驗（如Synacthen試驗或胰島素耐量試驗）在TBI急性期是不可行的，通常情況下晨起皮質(zhì)醇濃度＞15μg/dL提示正常；3～15μg/dL需要刺激試驗進(jìn)一步判斷；＜3μg/dL可診斷腎上腺功能減退。然而，在TBI急性期上述數(shù)值可能是不適用的，這是由于皮質(zhì)醇濃度與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此有學(xué)者認(rèn)為TBI重癥患者的皮質(zhì)醇水平應(yīng)＞10.875μg/dL。能否通過動態(tài)連續(xù)測量提高診斷精度的問題尚存爭議［7］。當(dāng)尿量顯著增加時，即＞50mL/（kg·24h），應(yīng)警惕CDI的可能，此時需要注意血清及尿滲透壓［14］。

慢性期的評估時機尚存爭議，有學(xué)者推薦基線激素篩查應(yīng)安排在TBI后3～12個月，評估內(nèi)容應(yīng)包括甲狀腺軸、性腺軸和生長激素軸，部分TBI患者還需要重新評估腎上腺軸［14］。性腺軸受損可能伴隨月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)和性功能障礙等，對于臨床懷疑性腺功能減退的TBI患者應(yīng)及時激素篩查。TBI慢性期GHD發(fā)生率較高，有必要在TBI慢性期評估GH軸。由于GHD在TBI急性期可能自發(fā)恢復(fù)，因此建議GHD的評價時機應(yīng)選擇TBI后6～12個月，需要注意的是處于生長發(fā)育期的兒童及青少年需要及早評價GH軸［7］。隨機IGF-1和GH檢測不能診斷GHD，胰島素耐受試驗（Insulintolerancetest，ITT）是診斷GHD的金標(biāo)準(zhǔn)，但它只能在排除禁忌證（即癲癇發(fā)作，心臟病）后才能使用，高達(dá)22%的TBI患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，因此在TBI背景下，ITT有可能是不安全的［7］。采用生長激素釋放激素（Growthfactorreleasinghormone，GHRH）加精氨酸或GHRH加生長激素釋放肽-6（Growthfactorreleasingpeptide6，GHRP-6）的激發(fā)策略是相對安全的，然而它們對下丘腦來源的GHD效果不佳，且GHRH和GHRP-6在許多地區(qū)難以獲得。胰高血糖素刺激試驗（Glucagonstimulationtest，GST）是診斷GHD的策略之一，GST的問題是過于繁瑣，監(jiān)測至少需要3h，并可能導(dǎo)致延遲的低血糖。當(dāng)IGF-1lt;-2.0SDS（標(biāo)準(zhǔn)差分?jǐn)?shù)）伴隨3個或3個以上垂體內(nèi)分泌軸功能低下時，合并GHD的風(fēng)險很高，此時GHD的診斷通常不需要激發(fā)試驗確證［18］。

6小結(jié)

TBI可能導(dǎo)致永久或一過性PTHP，TBI繼發(fā)PTHP尚未引起足夠的重視。在發(fā)生原發(fā)性創(chuàng)傷后，缺血、炎癥和細(xì)胞毒性相互作用的繼發(fā)性機制可能導(dǎo)致垂體功能減退，從而導(dǎo)致代謝紊亂、骨密度降低、神經(jīng)/精神功能障礙等不良健康后果。ACTH軸受損在TBI急性期可能導(dǎo)致嚴(yán)重臨床后果。GHD是TBI后最常見的PTHP類型，與不良后遺癥有關(guān)，長期GHD的不良結(jié)局可以通過激素替代治療得到改善。TBI繼發(fā)PTHP的機制和臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且存在異質(zhì)性，需要更多的研究進(jìn)一步探索，同時有必要規(guī)范篩查、治療和康復(fù)路徑。

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（2022-11-24收稿）