血管性認(rèn)知功能障礙及其早期識別與干預(yù)的研究進(jìn)展

方珉+劉學(xué)源

摘 要 血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是指由腦血管病及其危險因素引起的以不同程度認(rèn)知功能損害為特點(diǎn)的一組臨床綜合征。在發(fā)展至血管性癡呆之前，早期診斷、早期干預(yù)可以預(yù)防和延緩VCI的發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)患者的認(rèn)知功能損害。本文就VCI的概念、發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)標(biāo)志物及其預(yù)防和治療等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞 癡呆 血管性認(rèn)知功能障礙 發(fā)病機(jī)制 生物學(xué)標(biāo)志物 治療

中圖分類號：R749.13 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）15-0005-07

The early diagnosis and intervention on vascular cognitive impairment

FANG Min*， LIU Xueyuan**

（Department of Neurology， Shanghai 10th Peoples Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Vascular cognitive impairment （VCI） refers to different degrees of cognitive dysfunction syndrome caused by all kinds of cerebral vascular disease and vascular factors. Early diagnosis and intervention can prevent and delay the progress of VCI and even reverse cognitive impairment before it develops vascular dementia. In this review， we summarize the research progress in the concept， molecular mechanisms and biomarkers of VCI and its prevention and treatment.

KEY WORDS dementia； vascular cognitive impairment； molecular mechanism； biomarkers； treatments

血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是最常見的認(rèn)知功能障礙類型之一，是由腦血管病及其危險因素引起的涵蓋各種程度認(rèn)知功能障礙的一組臨床綜合征。

1 概念的提出

20世紀(jì)50年代前，一部分患有嚴(yán)重的記憶力減退、視空間功能障礙和生活不能自理的中老年患者往往被診斷為阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD），即由神經(jīng)細(xì)胞變性所導(dǎo)致的老年性癡呆。但是，還有一部分中老年患者雖然記憶力減退，可是日常生活完全能夠自理，也沒有視空間功能障礙等，與AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)不符。對此，在20世紀(jì)90年代，不少學(xué)者提出了“輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment， MCI）”的概念，且大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MCI是AD的前驅(qū)表現(xiàn)，每年約有12%的MCI患者發(fā)展為AD患者。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，尤其是腦CT和MRI應(yīng)用的普及，臨床上發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)多的癡呆患者存在腦血管異常情況，在腦CT和（或）MRI檢查中顯示為多發(fā)性梗死灶或腦白質(zhì)缺血灶。這些患者多在1次或多次腦血管病發(fā)作后出現(xiàn)癡呆的表現(xiàn)，但之后可能會有好轉(zhuǎn)，癥狀呈波動性，與AD的表現(xiàn)不同。因此，1983年Loeb等[1]提出了血管性癡呆的概念。不過，有些腦血管病患者盡管多次發(fā)作，卻無癡呆表現(xiàn)，至多只有記憶力減退或其他認(rèn)知功能損害癥狀，在臨床上并不能診斷為血管性癡呆。于是，1995年Bowler等[2]又提出了VCI的概念。從上所述，我們可以看出3點(diǎn)：第一，先有癡呆的概念及其診斷標(biāo)準(zhǔn)，后才有認(rèn)知功能障礙的概念及其診斷標(biāo)準(zhǔn)；第二，先有AD和MCI的概念，后才有血管性癡呆和VCI的概念；第三，盡管學(xué)者們都基本上認(rèn)可癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有關(guān)認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)卻較多且各不類同，尚無得到普遍認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 VCI的含義

2011年2月，我國也在《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[3]中提出了VCI的概念，即其是由腦血管病危險因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥等）、顯性腦血管病（如腦梗死、腦出血等）或非顯性腦血管病（如腦白質(zhì)疏松、慢性腦缺血等）引起的自輕度認(rèn)知功能損害至癡呆的一組臨床綜合征。從中我們可以看出，如果廣義地理解，VCI的概念中包括3層含義：一是由各種腦血管病變所引起的輕重程度不等的癡呆；二是所有已知的伴有腦血管病的MCI和AD；三是未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的腦血管病，但已有認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)。因此，必須首先厘清VCI和血管性癡呆的概念及兩者的關(guān)系，這對理解VCI的發(fā)病過程及診治至關(guān)重要。

VCI涵蓋了各種輕重程度的VCI，其中血管性非癡呆的認(rèn)知功能損害是VCI的早期階段，最具有早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)的價值。癡呆是嚴(yán)重的、多不可逆轉(zhuǎn)的認(rèn)知功能損害，用血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)并不能發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知功能損害、但非癡呆的患者，而這些患者是二級預(yù)防和治療的重點(diǎn)。VCI的發(fā)現(xiàn)可為血管性癡呆的預(yù)防提供“時間窗”，對血管性癡呆有重要的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)意義。

3 危險因素

VCI的發(fā)生有諸多危險因素，大致可分為如下幾類：①人口學(xué)因素。老年人、男性和受教育程度低者更易發(fā)生VCI。此外，人種也與VCI的發(fā)生相關(guān)，非洲、南美洲和亞洲人種更易發(fā)生VCI。②遺傳因素。伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy， CADASIL）患者易患VCI。對載脂蛋白E（apolipoprotein E， ApoE）ε4等位基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性的高同型半胱氨酸血癥、血管緊張素基因插入和（或）缺少多態(tài)性等，也有研究提示它們與VCI的發(fā)生相關(guān)。③血管性因素。與腦卒中相關(guān)的血管性危險因素都是VCI發(fā)生的危險因素。④其他因素。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥可顯著提高患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率。卒中的部位、體積和腦白質(zhì)病變與VCI的發(fā)生密切相關(guān)，如丘腦、角回和額葉深部梗死與VCI的發(fā)生率提高相關(guān)，左側(cè)半球梗死比右側(cè)半球梗死更易引起VCI的發(fā)生。多不飽和脂肪酸攝入過量和維生素攝入不足也是VCI發(fā)生的危險因素。

4 發(fā)病機(jī)制及分子機(jī)制

有關(guān)VCI發(fā)生機(jī)制的研究為數(shù)眾多。需注意的是，不同亞型的VCI，認(rèn)知功能損害的發(fā)生機(jī)制不盡相同，而VCI也可通過多條途徑發(fā)生。

4.1 發(fā)病機(jī)制

4.1.1 血管機(jī)制

出血性和缺血性腦血管病均可引起VCI。近年來，小血管病越來越受到重視，其在病理學(xué)類型上主要可分為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松、微出血和擴(kuò)大的血管周圍間隙4種類型，研究發(fā)現(xiàn)它們均與VCI的發(fā)生密切相關(guān)。大血管病已被認(rèn)為可通過直接損傷廣泛大腦而引起認(rèn)知功能障礙。

4.1.2 腦血流量及代謝機(jī)制

使用氙增強(qiáng)CT檢查血管性癡呆患者的深部腦白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)患者的腦血流量下降，提示腦血流量下降是引起認(rèn)知功能損害的潛在機(jī)制，但使用正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像術(shù)檢查的結(jié)果卻并不支持這一結(jié)論，因此仍有待進(jìn)一步的研究。近年來，頸動脈狹窄與VCI發(fā)生的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。頸動脈狹窄或同側(cè)短暫性腦缺血發(fā)作患者即使其局灶性神經(jīng)功能未受損或受損恢復(fù)后，認(rèn)知功能障礙也可能永久遺留。國內(nèi)已有動物實驗提示頸動脈狹窄可引起VCI，但現(xiàn)尚無對人的研究數(shù)據(jù)。

4.1.3 神經(jīng)認(rèn)知結(jié)構(gòu)域機(jī)制

大腦中認(rèn)知功能結(jié)構(gòu)域的受損必然會導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，如Papez環(huán)路、前額皮層與紋狀體環(huán)路受損，腦白質(zhì)高信號，海馬與內(nèi)側(cè)顳葉、幕下異常（小腦病變），以及灰質(zhì)病變等，這些結(jié)構(gòu)域受損后將出現(xiàn)與之功能相對應(yīng)的不同的認(rèn)知功能障礙癥狀。

4.1.4 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生中起了重要的作用。當(dāng)慢性缺氧導(dǎo)致腦白質(zhì)變性、軸突運(yùn)輸障礙時，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接受損，信息無法傳遞，最終引起認(rèn)知功能障礙。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使用功能性MRI檢查，研究者現(xiàn)已能直觀觀察并量化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的的受損程度。

4.1.5 遺傳機(jī)制

VCI發(fā)生的易患基因可主要分為兩類，一類為高血壓、糖尿病等血管性危險因素的易患基因，另一類為決定組織對缺血耐受能力的基因的突變。如CADASIL患者存在notch3基因突變，后者可導(dǎo)致血管阻抗增加、腦血流量下降，最終導(dǎo)致深部腦白質(zhì)變性。

4.2 分子機(jī)制

4.2.1 膽堿能系統(tǒng)受損機(jī)制

乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，對記憶、學(xué)習(xí)功能起著至關(guān)重要的作用。VCI患者的膽堿能系統(tǒng)受損可能是由于慢性缺血、缺氧影響到能量代謝，丙酮酸生成量減少，乙酰輔酶A水平隨之降低，最終導(dǎo)致乙酰膽堿合成量不足引起的。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者腦脊液中的乙酰膽堿水平顯著降低，且作為合成乙酰膽堿關(guān)鍵酶的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性在腦內(nèi)、尤其是顳葉和海馬中的活性也顯著降低，間接支持了乙酰膽堿合成量不足、膽堿能系統(tǒng)受損的VCI發(fā)生機(jī)制。

4.2.2 炎癥反應(yīng)機(jī)制

近年來，VCI發(fā)生的炎癥反應(yīng)機(jī)制受到較多關(guān)注。腦缺血或出血損傷后可發(fā)生炎癥反應(yīng)，其急性期可加重腦損傷，恢復(fù)期則可起到修復(fù)作用。腦損傷后炎性細(xì)胞迅速聚集，并產(chǎn)生、招募大量炎性細(xì)胞因子如白介素-1β、白介素-6、白介素-10和α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等，以及血小板激活因子、氧化修飾低密度脂蛋白和P-選擇素等。近期研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者腦脊液中的白介素-6水平高于AD患者[4]，提示炎癥反應(yīng)機(jī)制可能在血管性癡呆發(fā)病中起了更重要的作用。

4.2.3 氧自由基損傷機(jī)制

氧自由基具有免疫、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種生理功能，但過多的氧自由基也可導(dǎo)致正常組織損傷。腦缺血、缺氧損傷時會產(chǎn)生大量的氧自由基，從而加速神經(jīng)元細(xì)胞的死亡和凋亡，加重認(rèn)知功能障礙癥狀。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者血漿中的抗氧化物水平降低而氧化DNA水平升高。

4.2.4 興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性機(jī)制

在腦缺血急性期，谷氨酸可激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受體并使細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流而引起鈣超載，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡；在腦缺血恢復(fù)期，對NMDA受體介導(dǎo)的作用還存在爭議。興奮性氨基酸還可通過α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid， AMPA）受體而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。有關(guān)研究提示，噻嗪類衍生物和苯甲酰哌啶衍生物可正向調(diào)控、易化AMPA受體介導(dǎo)的突觸傳遞，促進(jìn)受損認(rèn)知功能的恢復(fù)[5]。

4.2.5 突觸可塑性機(jī)制

大量研究顯示，長時程增強(qiáng)與學(xué)習(xí)、記憶增強(qiáng)相關(guān)，而NMDA受體在長時程增強(qiáng)的誘導(dǎo)中起著重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）可增加NMDA受體通路的開放幾率，特異性地增強(qiáng)NMDA受體NR1和NR2B的磷酸化，對維持長時程增強(qiáng)有促進(jìn)作用[6]。

4.2.6 遺傳機(jī)制

在這方面研究得較多的是ApoE基因的多態(tài)性和CADASIL患者的notch3基因突變。ApoE ε4等位基因與血脂代謝異常和動脈粥樣硬化形成相關(guān)，已有不少的研究結(jié)果支持ApoE ε4等位基因與血管性癡呆的發(fā)病相關(guān)。notch3基因4號外顯子的突變已被證實與CADASIL的發(fā)生密切相關(guān)。近年研究提示，高同型半胱氨酸血癥與VCI的發(fā)生相關(guān)，而亞甲基四氫葉酸還原酶基因在677位核苷酸上發(fā)生的T/T基因型突變可使其活性下降、體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高，從而促進(jìn)VCI的發(fā)生[7]。其他如細(xì)胞間黏附分子-1、心房利鈉肽基因的多態(tài)性等也已被認(rèn)為與腦血管疾病的發(fā)病相關(guān)，但是否與VCI的發(fā)生相關(guān)仍有待進(jìn)一步的研究。

5 早期診斷

據(jù)統(tǒng)計，近半數(shù)腦卒中患者會在腦卒中后出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害，其中約1/3將最終發(fā)展為血管性癡呆。而VCI是一組可預(yù)防和延緩、甚至逆轉(zhuǎn)的臨床綜合征，故若能在其發(fā)展至血管性癡呆之前做到早期診斷、早期治療，就可阻止或延緩血管性癡呆的發(fā)生或發(fā)展，對血管性癡呆的防治具有重要的臨床及社會意義。早期診斷VCI需有敏感性好、特異性高、可操作性強(qiáng)且適合國人的認(rèn)知功能評估工具；需有神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，以能正確反映血管性病變及嚴(yán)重程度，及早發(fā)現(xiàn)無癥狀性腦血管病相關(guān)損害，排除或證實其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的疾病。

5.1 神經(jīng)心理學(xué)評估量表

VCI患者的認(rèn)知功能損害與AD患者不同，具有如下特點(diǎn)：不同類型（如多發(fā)梗死性和皮質(zhì)下小血管病性）、不同病灶部位的VCI患者，神經(jīng)心理學(xué)特征也可能不同；常見特征為額葉—皮層下功能損害，尤以抽象思維、概念的形成及轉(zhuǎn)換、信息處理速度等執(zhí)行功能的損害最為突出；不一定有記憶障礙，但若有，則可能非常嚴(yán)重。因此，應(yīng)對VCI患者進(jìn)行全面的神經(jīng)心理學(xué)評估，而使用神經(jīng)心理學(xué)量表評估是識別和診斷VCI的重要手段。

2006年，美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所與加拿大卒中網(wǎng)聯(lián)合提出了3套VCI的神經(jīng)心理學(xué)評估草案：60、30和5 min草案。其中，60 min草案包括執(zhí)行和能動性、語言、視空間、記憶4個方面的測驗，30 min草案可用作可疑VCI患者的臨床篩查工具，5 min草案則適用于VCI的快速篩查和流行病學(xué)研究。3套草案覆蓋面廣，且包括較多的執(zhí)行功能測驗項目，有助于鑒別VCI與AD。但這3套草案中有些測驗項目因文化和地域的差異，并不適用于我國的老年人群，如交替連線測驗、語音流暢性測驗等；另有些測驗項目不夠敏感，如ReyOsterrieth復(fù)雜圖形臨摹測驗等。用語義分類流暢性測驗和數(shù)字符號測驗作為注意力和執(zhí)行功能相關(guān)測驗更為適宜，用積木測驗作為視空間功能測驗也較為敏感。目前還沒有統(tǒng)一的適用于國人VCI患者的神經(jīng)心理學(xué)評估量表。在臨床和科研實踐中，現(xiàn)廣泛使用的篩查VCI的神經(jīng)心理學(xué)評估量表是《簡易精神狀況檢查表》（Minimum Mental State Examination， MMSE）和《蒙特利爾認(rèn)知評估量表》。在此基礎(chǔ)上，再聯(lián)合應(yīng)用聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗、語義分類流暢性測驗、數(shù)字符號測驗和積木測驗，可進(jìn)一步提高識別VCI的敏感性和特異性，對輕度VCI（MMSE評分≥28分）識別的準(zhǔn)確率較高，能用于國人VCI患者的篩查[8]。

5.2 神經(jīng)影像學(xué)評估

影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)大腦半球、丘腦、前腦和額葉的病變與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者的梗死體積>50 mm3。事實上，小的梗死體積（1 ～ 30 mm3也可能導(dǎo)致出現(xiàn)癡呆，特別是在丘腦部位的梗死。但在皮層下部位時，梗死灶的數(shù)量較其體積與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性更為密切。

近年來，通過結(jié)構(gòu)影像學(xué)識別小血管病和慢性缺血性改變，研究者對血管性癡呆的病理學(xué)基礎(chǔ)有了更進(jìn)一步的了解。Staekenborg等[9]進(jìn)行了一項大型、多中心研究，以比較血管性癡呆患者小血管病和大血管病的MRI檢查特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在706例患者中，有522例有小血管病，而有大血管病的僅占1/5，提示VCI的篩查重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)放在小血管病患者上。

小血管病是引起VCI的主要原因，而且是老年人認(rèn)知功能損害及功能喪失的首要原因，其具有如下特點(diǎn)：發(fā)病率高，約50%的VCI由小血管病引起；不同患者的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)具有高度同質(zhì)性；患者的認(rèn)知功能障礙隨小血管病的發(fā)展而逐漸加重。腦小血管病在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為腔隙與腔隙性梗死、微出血、腦白質(zhì)病變、血管周圍間隙擴(kuò)大、海馬萎縮這5種類型。

1）腔隙與腔隙性梗死 一項研究發(fā)現(xiàn)，有1 ～ 2個腔隙性梗死灶即可使血管性癡呆風(fēng)險提高20倍[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)腔隙性梗死與整體認(rèn)知功能的下降相關(guān)[11]。我們的研究也顯示，不規(guī)則腔隙性梗死與認(rèn)知功能障礙的惡化相關(guān)[12]。

2）血管周圍間隙擴(kuò)大 血管周圍間隙擴(kuò)大的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)明顯的血管周圍間隙擴(kuò)大不會導(dǎo)致明顯的神經(jīng)功能損害。頭痛和癲癇是較為常見的有臨床癥狀的血管周圍間隙擴(kuò)大，但后者此時對認(rèn)知功能的影響也更多地體現(xiàn)在對整體腦組織負(fù)荷量的影響，而不是其出現(xiàn)的部位。

3）腦白質(zhì)高信號 一項對9項腦卒中患者研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)高信號可使腦卒中、癡呆和死亡風(fēng)險分別提高3倍以上、2倍和2倍[13]。“LADIS”研究則顯示，腦白質(zhì)高信號的嚴(yán)重程度是血管性癡呆的獨(dú)立預(yù)測因素[14]。

4）腦微出血 我們進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，有腦微出血患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率是無腦微出血者的3.14倍，且其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與腦微出血的數(shù)量和部位密切相關(guān)：有≥5個腦微出血點(diǎn)者發(fā)生認(rèn)知功能損害的風(fēng)險明顯提高；在基底節(jié)、深部腦白質(zhì)、腦葉和丘腦部位有腦微出血的患者更易發(fā)生認(rèn)知功能損害[15]。

5）海馬萎縮 海馬與認(rèn)知功能密切相關(guān)，而AD的主要病理學(xué)表現(xiàn)就與海馬萎縮密切相關(guān)。海馬萎縮已被認(rèn)為是各種腦小血管病在腦組織中的總體結(jié)局表現(xiàn)。

6 生物學(xué)標(biāo)志物

6.1 炎性細(xì)胞因子

已有研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能損害患者血漿中的某些炎性細(xì)胞因子水平升高，且在VCI與AD患者間存在差異。Zuliani等[16]進(jìn)行的研究比較了VCI、AD、非癡呆性腦血管病患者和健康者間血漿中的炎性細(xì)胞因子水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VCI和AD患者血漿中的白介素-6、白介素-1β和TNF-α水平高于健康者，而VCI患者血漿中的白介素-6和TNF-α水平又高于AD患者，提示VCI和AD患者可能存在系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。此外，由于VCI患者血漿中的白介素-6和TNF-α水平高于AD患者，因此有可能用來幫助鑒別診斷VCI和AD，但目前尚無明確的參考值。一項近期研究以MCI患者血漿中的36種炎性細(xì)胞因子作為生物標(biāo)志物，探索了由它們預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)變的可能性[17]。結(jié)果顯示，與ApoE ε4等位基因和臨床癥狀相比，炎性細(xì)胞因子對MCI向AD轉(zhuǎn)變的預(yù)測價值更高一些，受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve， AUC）依次為0.62、0.59和0.65。需指出的是，聯(lián)合應(yīng)用炎性細(xì)胞因子生物標(biāo)志物和結(jié)構(gòu)MRI檢查結(jié)果可進(jìn)一步提高預(yù)測的準(zhǔn)確度。這提示聯(lián)合應(yīng)用炎性細(xì)胞因子生物學(xué)標(biāo)志物和影像學(xué)檢查預(yù)測認(rèn)知功能損害的前景良好，但迄今在VCI研究領(lǐng)域中尚缺乏此類研究，有待日后的探索。

6.2 β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）和tau蛋白

血液和腦脊液中的Aβ和tau蛋白是認(rèn)知功能障礙研究領(lǐng)域中常用的生化標(biāo)志物，并已在臨床中被逐漸用來鑒別VCI、AD和混合型癡呆。多項研究結(jié)果顯示，AD患者腦脊液中的Aβ42水平較血管性癡呆患者明顯更低，提示Aβ42具有鑒別診斷AD和血管性癡呆的價值。目前，對腦脊液中磷酸化tau蛋白和總tau蛋白水平在VCI與AD鑒別診斷上的價值還存在爭議。Ravaglia等[18]的研究顯示，腦脊液中磷酸化tau蛋白水平在AD與VCI患者間沒有明顯差異。不過，在評估了患者基線和12個月后的認(rèn)知水平后，該研究發(fā)現(xiàn)磷酸化tau蛋白水平與認(rèn)知水平衰退進(jìn)程呈正相關(guān)性，提示磷酸化tau蛋白水平有可能用于預(yù)測認(rèn)知衰退的進(jìn)程。

盡管腦脊液中的Aβ42水平有助于VCI與AD的鑒別診斷，但因在臨床實踐中標(biāo)本的獲取較困難，故已有研究者將目光轉(zhuǎn)向了血液中的生化標(biāo)志物。Bibl等[19]分別檢測了VCI、AD和合并癡呆的帕金森病患者血漿中的Aβ40水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VCI患者血漿中的Aβ40水平升高、Aβ38與Aβ40水平的比值下降，與AD或合并癡呆的帕金森病患者相比的鑒別準(zhǔn)確度>80%，提示血漿中的Aβ40水平、Aβ38與Aβ40水平的比值用作VCI診斷生化標(biāo)志物的前景良好。

7 預(yù)防及治療

7.1 血管性危險因素的控制

由于腦小血管病本身和血管性危險因素都是VCI發(fā)生的主要因素，因此包括抗血小板聚集、控制血壓、調(diào)脂和改善生活方式在內(nèi)的綜合管理及干預(yù)是減少腦血管損傷、預(yù)防VCI發(fā)生或延緩VCI發(fā)展的重要途徑?？寡“寰奂庪m已廣泛用于預(yù)防心、腦血管疾病發(fā)生，但目前尚缺乏能直接支持抗血小板聚集藥對VCI有防治作用的高質(zhì)量臨床研究?，F(xiàn)正在進(jìn)行的“SPS3”研究的亞組研究將觀察阿司匹林和氯吡格雷對老年人血管性認(rèn)知功能下降的影響，“ASPREE”研究也將觀察阿司匹林100 mg/d對老年人癡呆發(fā)生率的影響。Pendlebury等[20]對有關(guān)腦卒中前、后認(rèn)知功能損害的危險因素進(jìn)行了系統(tǒng)評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓與腦卒中前認(rèn)知功能損害相關(guān)而與腦卒中后認(rèn)知功能損害無顯著相關(guān)性，提示盡早開始降壓治療對預(yù)防VCI發(fā)生有益?！癝PRINT-MIND”研究正在觀察降低收縮壓對癡呆發(fā)生率、認(rèn)知功能損害、腦小血管病發(fā)生及發(fā)展的影響。他汀類藥物預(yù)防VCI的臨床研究結(jié)果顯示，腦血管病高危人群在晚年使用他汀類藥物對VCI的發(fā)生無預(yù)防作用?！癙ODCAST”研究正在觀察強(qiáng)化降壓（使收縮壓<125 mmHg）、強(qiáng)化降脂（使血低密度脂蛋白膽固醇水平<2.0 mmol/L）是否較適度降壓（使收縮壓<140 mmHg）、適度降脂（使血低密度脂蛋白膽固醇水平<3.0 mmol/L）更有助于減少認(rèn)知功能損害、預(yù)防血管性癡呆發(fā)生。需注意的是，已有越來越多的研究者提出，VCI防治應(yīng)是一個綜合管理及干預(yù)的過程。“FINGER”研究正在觀察通過倡導(dǎo)給予合理的營養(yǎng)指導(dǎo)、運(yùn)動鍛煉、增加社會接觸和進(jìn)行更密切的血管性危險因素監(jiān)測來預(yù)防VCI發(fā)生的作用；“ASPIS”研究的設(shè)計相似?！癙REDIVA”研究則期望通過增加專業(yè)護(hù)士的訪視次數(shù)（每4個月評估1次血管性危險因素）來預(yù)防VCI的發(fā)生。采用多靶點(diǎn)綜合干預(yù)措施并對整個干預(yù)過程密切監(jiān)控，這對VCI的防治可能更有幫助。

7.2 藥物防治

7.2.1 抗抑郁藥

抑郁是VCI患者的最常見癥狀之一，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）為目前臨床上最常用的抗抑郁藥。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，SSRI能改善腦血管病患者的認(rèn)知功能，且此作用獨(dú)立于其抗抑郁作用。例如，一項隨機(jī)、雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者在腦卒中后3個月內(nèi)開始連續(xù)服用西酞普蘭12個月，認(rèn)知功能障礙顯著改善[21]；一項小型的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，VCI患者服用舍曲林后，執(zhí)行功能障礙得到改善[22]。國內(nèi)Liu等[23]對55例血管性癡呆患者進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲研究，結(jié)果顯示氟西汀能夠顯著改善患者的認(rèn)知功能障礙（提高M(jìn)MSE評分），而此與患者血漿BDNF水平升高相關(guān)。該研究結(jié)果支持了SSRI能夠改善認(rèn)知功能障礙的結(jié)論，同時還提示SSRI改善認(rèn)知功能的機(jī)制可能是通過提高BDNF水平介導(dǎo)的。

7.2.2 膽堿酯酶抑制劑

此類藥物主要包括加蘭他敏、多奈哌齊和卡巴拉汀。已有研究證實，它們對輕中度AD患者的認(rèn)知功能、日常生活活動能力和總體功能指標(biāo)值均有改善作用并被寫入了相關(guān)臨床指南。不過，根據(jù)已有研究，膽堿酯酶抑制劑僅對VCI患者的認(rèn)知功能有輕微改善作用，對日常生活活動能力和總體功能等則無改善作用。

7.2.2.1 多奈哌齊

對兩項大型臨床研究的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，輕中度VCI患者口服多奈哌齊治療6個月后的認(rèn)知功能、日常生活活動能力和總體功能評估均有所改善，且耐受性較好。需注意的是，在其中一項臨床研究中，多奈哌齊治療組的死亡率顯著提高，雖然該結(jié)果還需得到進(jìn)一步研究的證實，但仍應(yīng)在臨床實踐中予以警惕。此外，多奈哌齊對不同亞型VCI患者的作用也不相同。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊治療CADASIL患者沒有顯著的認(rèn)知功能改善作用；另一項研究則發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊的作用與海馬萎縮程度有關(guān)，只有當(dāng)海馬萎縮程度較輕時才對VCI患者有顯著的認(rèn)知功能改善作用[24]。這些研究結(jié)果提示，對VCI患者處方多奈哌齊時可能需考慮到VCI的亞型及治療的合理性。

7.2.2.2 加蘭他敏

系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，加蘭他敏對VCI患者認(rèn)知功能和總體功能的改善作用并不確定，且其還有明顯的胃腸道反應(yīng)。

7.2.2.3 卡巴拉汀

一項隨機(jī)、對照臨床研究顯示，卡巴拉汀能改善年齡偏大（>75歲）VCI患者的認(rèn)知功能，但不能使年齡較?。ā?5歲）患者獲益，而且也無總體功能和日常生活活動能力改善作用，原因可能與高齡患者多伴有AD、而AD對膽堿酯酶抑制劑的反應(yīng)較好有關(guān)。

7.2.3 NMDA受體拮抗劑美金剛

在英、法兩國進(jìn)行的臨床研究顯示，美金剛能夠輕度改善VCI（尤其是與腦小血管病相關(guān)的VCI）患者的認(rèn)知功能，同時耐受性較好，但對總體功能和日常生活活動能力沒有改善作用。

7.2.4 其他藥物

近年來有研究提示，石杉堿甲、銀杏葉提取物和葉酸均能使包括VCI在內(nèi)的各型癡呆患者的認(rèn)知功能有所改善，但還需有高質(zhì)量的隨機(jī)、對照臨床研究予以證實。其他藥物如尼莫地平、胞磷膽堿等也有能改善VCI患者認(rèn)知功能的證據(jù)，但近年來沒有新的研究數(shù)據(jù)。

8 展望與結(jié)語

已有的研究表明，VCI是一組干預(yù)價值很大的臨床綜合征，有關(guān)其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)標(biāo)志物和早期綜合防治措施的研究將會是今后認(rèn)知功能障礙研究領(lǐng)域中的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。在目前對血管性癡呆尚無理想治療方法時，當(dāng)務(wù)之急是建立起敏感和可操作性強(qiáng)的篩查量表，開發(fā)影像學(xué)新技術(shù)分析顱內(nèi)微結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)行血及腦脊液中生物學(xué)標(biāo)志物的檢測，提高對VCI早期診斷的敏感性和準(zhǔn)確率，做到治療關(guān)口前移，早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療。此外，應(yīng)深入了解VCI的發(fā)病機(jī)制及分子機(jī)制，為開發(fā)新的檢測指標(biāo)和治療藥物提供幫助。

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