基于炎癥及營養(yǎng)指標構(gòu)建老年急性缺血性腦卒中預后模型

趙旭，趙雅寧，李建民，劉瑤，趙大業(yè)，陳長香

（華北理工大學 護理與康復學院，河北 唐山 063000）

急性缺血性腦梗死（acute ischemic stroke ,AIS）是我國老年人致殘首位病因，患者會遺留感覺、言語、運動等功能障礙[1]。因此對其進行早期預測有重要意義。炎癥及營養(yǎng)指標與急性缺血性腦卒中預后緊密相關[2-3]，但由于指標多樣，少有研究將兩者聯(lián)合應用于急性缺血性腦卒中預后的模型構(gòu)建，不便于進行快速準確判斷。本研究使用LASSO 回歸排除存在多重共線性的炎癥及營養(yǎng)變量，構(gòu)建預測模型，為臨床篩選高危急性缺血性腦卒中不良預后患者提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象以2021 年11 月—2022 年5 月唐山市某三級甲等醫(yī)院586 例老年急性缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》中急性缺血性腦卒中診斷標準[4]；（3）影像學排除腦出血且出現(xiàn)疾病癥狀≤48 h。排除標準：（1）腦出血病史；（2）有嚴重心、肝、腎等臟器衰竭，惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾??；（3）精神疾病史；（4）死亡或中途轉(zhuǎn)院、轉(zhuǎn)科。

采用非匹配病例對照樣本量計算公式：n=（μα預后不良的發(fā)生率為0.345[5]，預期OR=2.00。取α=0.05，β=0.2，得到病例組樣本量n=136，實際納入148 例。本研究已獲倫理審查委員會批準（2019782），研究對象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查工具

1.2.1.1 一般資料調(diào)查表 （1）社會人口學資料：性別、年齡、文化程度。（2）生活方式資料：吸煙史、飲酒史、睡眠時長。吸煙史指吸煙≥1 支/d 且持續(xù)時間≥6 個月；飲酒史指不論飲酒類型，飲酒量≥50 g/次且至少1 次/周。（3）疾病資料：卒中史、卒中部位、是否合并慢性病。卒中部位劃分以大腦半球前3/5 包括額、顳、島、頂葉皮質(zhì)及白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)等部位為前循環(huán)卒中；病灶為大腦半球后半部包括雙側(cè)枕葉、顳葉內(nèi)側(cè)和下側(cè)面、間腦、腦干以及小腦等部位為后循環(huán)卒中；合并慢性病包括糖尿病、高血壓和冠心病3 種疾病，患有其中一種即為合并；（4）實驗室檢查資料：同型半胱氨酸、甘油三酯。

1.2.1.2 炎癥及營養(yǎng)資料調(diào)查表 包括炎癥指標免疫炎癥指數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值、淋巴細胞與單核細胞比值、單核細胞與高密度脂蛋白比值、系統(tǒng)炎癥反應指數(shù)；營養(yǎng)指標營養(yǎng)狀態(tài)控制評分、預后營養(yǎng)指數(shù)、白蛋白與球蛋白比值、老年營養(yǎng)風險指數(shù)。其中免疫炎癥指數(shù)=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)；系統(tǒng)炎癥反應指數(shù)=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞技術×單核細胞計數(shù)；營養(yǎng)狀態(tài)控制評分由3個指標組成：（1）血清白蛋白水平：≥35.0 g/L，記0 分；30.0～34.9 g/L，記2 分；（25.0～29.9）g/L，記4分；<25.0 g/L，記6 分。（2）淋巴細胞計數(shù)：≥1.60×109/L，記0 分；（1.20～1.59）×109/L，記1 分；（0.80～1.19）×109/L，記2 分；<0.80×109/L，記3 分。（3）總膽固醇水平：≥180 mg/dL，記0 分；140～179 mg/dL，記1分；（100～139）mg/dL，記2 分；<100 mg/dL，記3 分。3項指標累加計分；預后營養(yǎng)指數(shù)=白蛋白（g/L）+5×淋巴細胞計數(shù)；老年營養(yǎng)風險指數(shù)=1.489×白蛋白（g/L）+[41.7×實際體質(zhì)量 （kg）/理想體質(zhì)量（kg）]，男性理想體質(zhì)量（kg）=身高（cm）-100-[身高（cm）-150]/4；女性理想體質(zhì)量（kg）=身高（cm）-100-[身高（cm）-150]/2.5。本研究繪制預后不良與炎癥及營養(yǎng)指標的ROC 曲線，取最大約登指數(shù)對應的截斷值為分組依據(jù)，分組結(jié)果見表1。

表1 老年急性缺血性腦卒中患者預后單因素分析

1.2.2 資料采集方式 2 名研究生培訓后進行資料采集。醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)采集患者資料。此次發(fā)病出院后90 d 時上門或電話隨訪，改良Rankin（mRS）量表對預后狀況進行評定，以評分<2 分為預后不良組，≥3 分為預后良好組。

1.3 統(tǒng)計學方法SPSS 26.0 及R 4.2.1 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料使用±S 表示，組間比較使用獨立樣本t 檢驗；頻數(shù)與百分比表示計數(shù)資料，χ2檢驗進行組間比較。LASSO 回歸對變量進行降維處理，篩選具有非零系數(shù)特征的變量，二元Logistic 回歸篩選危險因素。R 語言構(gòu)建列線圖模型，ROC 曲線下AUC 評價模型性能，Bootstrap 重復抽樣法（1000 次）進行內(nèi)部驗證，校正曲線評價模型一致性，H-L 檢驗驗證模型擬合度，決策曲線判斷模型臨床獲益情況。α 設定0.05。

2 結(jié)果

2.1 老年急性缺血性腦卒中預后不良單因素分析

586 例患者中有148 例發(fā)生預后不良，發(fā)生率25.3%。2 組患者性別、睡眠時長、卒中部位、甘油三酯、單核細胞與高密度脂蛋白比值差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），年齡、吸煙、飲酒、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、免疫炎癥指數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值、淋巴細胞與單核細胞比值、系統(tǒng)炎癥反應指數(shù)、營養(yǎng)狀態(tài)控制評分、預后營養(yǎng)指數(shù)、白蛋白與球蛋白比值、老年營養(yǎng)風險指數(shù)等差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），具體結(jié)果見表1。

2.2 老年急性缺血性腦卒中患者預后的LASSO 回歸分析LASSO 回歸對單因素分析有意義的變量進行篩選。內(nèi)部交叉驗證篩選過程見圖1、圖2。圖1是交叉驗證確定參數(shù)λ 值的過程，圖中2 條虛線分別代表了λ.min（左側(cè)）和λ.1se（右側(cè)），此區(qū)間內(nèi)模型預測偏差最小。圖2 為變量回歸系數(shù)隨λ 值變化情況，λ 增大自變量系數(shù)估計值壓縮，與因變量關聯(lián)程度低的自變量個數(shù)減少。本研究取λ.1se=0.015，模型獲得最佳性能，篩選的變量個數(shù)為11 個。最終年齡、吸煙史、飲酒史、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、免疫炎癥指數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、淋巴細胞與單核細胞比值、營養(yǎng)狀態(tài)控制評分、白蛋白與球蛋白比值、老年營養(yǎng)風險指數(shù)等11 個因素納入。

圖1 LASSO 回歸參數(shù)λ 篩選過程

圖2 LASSO 回歸變量系數(shù)變化

2.3 老年急性缺血性腦卒中預后多因素分析以預后為因變量 （0=預后不良，1=預后良好），LASSO回歸篩選的11 個因素為自變量，構(gòu)建二分類Logistic 回歸，各變量賦值如下：年齡（原值代入）、吸煙（是=1，否=0）、飲酒（是=1，否=0）、是否合并慢性病（是=1，否=0）、同型半胱氨酸（>15 mmol/L=1，≤15 mmol/L=0）、免疫炎癥指數(shù)（≥782.760=1，<782.760=0）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（≥1.887=1，＜1.887=0）、淋巴細胞與單核細胞比值（<3.713=1，≥3.713=0）、營養(yǎng)狀態(tài)控制評分（≥3.500=1，<3.500=0）、白蛋白與球蛋白比值（<1.527=1，≥1.527=0）、老年營養(yǎng)風險指數(shù)（<99.837=1，≥99.837=0）。結(jié)果顯示年齡（OR=1.046）、是否合并慢性?。∣R=2.058）、同型半胱氨酸（OR=3.116）、淋巴細胞與單核細胞比值<3.713（OR=2.035）、白蛋白與球蛋白比值<1.527（OR=3.180）、老年營養(yǎng)風險指數(shù)<99.837（OR=2.157）是老年急性缺血性腦卒中患者預后不良危險因素（P<0.05）。見表2。

表2 老年急性缺血性腦卒中患者預后多因素分析

2.4 老年急性缺血性腦卒中預后的列線圖模型基于多因素分析構(gòu)建老年急性缺血性腦卒中預后風險預測方程：Logit （P）=-7.171+0.045×年齡+0.722×是否合并慢性病+1.136×同型半胱氨酸+0.711×淋巴細胞與單核細胞比值+1.157×白蛋白與球蛋白比值+0.767×老年營養(yǎng)風險指數(shù)。R 語言構(gòu)建列線圖模型（圖3），模型ROC 曲線下AUC 為0.774（95%CI:0.730～0.818），靈敏度0.712，特異度0.736（圖4），表明模型對于預測結(jié)局事件效能良好；Bootstrap 內(nèi)部驗證法其真實值與預測值符合度的平均絕對誤差為0.011，提示符合度良好；校正曲線大致呈45°與理想曲線重合，Brier 得分=0.152（<0.250）,提示該模型預測值及實際值的一致性較好（圖5）。經(jīng)H-L 檢驗，P=0.733，表示該模型無偏離擬合（P>0.05）；決策曲線顯示列線圖模型的臨床獲益性尚可，高風險概率值為0.03～0.65（圖6）。

圖3 老年急性缺血性腦卒中患者預后列線圖模型

圖4 列線圖預測老年急性缺血性腦卒中患者預后的ROC 曲線

圖5 列線圖預測老年急性缺血性腦卒中患者預后的校正曲線

圖6 列線圖預測老年急性缺血性腦卒中患者預后的決策曲線

3 討論

3.1 老年急性缺血性腦卒中預后危險因素分析

3.1.1 高齡患者預后不良風險更高 姜逍瑤等[6]研究顯示高齡是急性缺血性腦卒中患者預后不良的危險因素，與本研究一致。高齡患者健康儲備能力下降，身體機能減退導致更易發(fā)生腦卒中，且恢復緩慢。因此護理人員對高齡患者的預后應密切關注。

3.1.2 合并慢性病患者預后不良風險更高 2 項研究發(fā)現(xiàn)合并高血壓及糖尿病是老年急性缺血性腦卒中預后不良的危險因素[6-7]。慢性病患者由于心、腎等器官受損，以及動脈硬化和炎癥因子的影響，機體應對卒中的能力下降，因此更易發(fā)生預后不良。醫(yī)護人員應積極關注患者慢性病情況，合理控制血壓、血糖等，及時處理原發(fā)病。

3.1.3 同型半胱氨酸高的患者預后不良風險更高本研究結(jié)果顯示同型半胱氨酸>15mmol/L 是急性缺血性腦卒中預后不良的危險因素。同型半胱氨酸會誘導人體生成氧自由基，還會介導炎癥因子的生成，從而導致機體慢性炎癥浸潤，損傷血管內(nèi)皮，引起動脈粥樣硬化，導致血栓形成[8-9]。這提示醫(yī)護人員應當重點關注患者同型半胱氨酸水平變化，完善實驗室檢查，給予干預措施。

3.1.4 淋巴細胞與單核細胞比值<3.713 的患者預后不良風險更高 Gong 等[10]的研究結(jié)果顯示淋巴細胞與單核細胞比值偏低是急性缺血性腦卒中患者溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的危險因素。Li 等[11]的研究也得到了類似的結(jié)果。這可能與急性缺血性腦卒中發(fā)生后人體淋巴細胞遭受抑制，破壞了其神經(jīng)保護作用，以及單核細胞上調(diào)導致基質(zhì)金屬蛋白酶9 的促炎作用加強有關[10，12]。

3.1.5 白蛋白與球蛋白比值<1.527 的患者預后不良風險更高 本研究結(jié)果顯示白蛋白與球蛋白比值偏低是老年急性缺血性腦卒中患者預后不良的危險因素。姚輝等[13]發(fā)現(xiàn)白蛋白與球蛋白比值偏低是老年糖尿病患者下肢動脈疾病的危險因素，該研究認為白蛋白水平的降低會導致機體活性氧清除率下降，進而導致動脈粥樣硬化的發(fā)生，并且球蛋白降低會引起血液粘稠度增加，從而產(chǎn)生附壁血栓。另外白蛋白降低可能會導致老年人無法耐受炎癥反應造成的胃腸道損傷，導致消化功能問題，增加急性缺血性腦卒中患者預后不良的發(fā)生風險[14]。

3.1.6 老年營養(yǎng)風險指數(shù)<99.837 的患者預后不良風險更高 尹克金等[15]的研究其使用老年營養(yǎng)風險指數(shù)作為評價營養(yǎng)不良的指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良的患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風險是正常營養(yǎng)狀態(tài)患者的5.736 倍。其認為白蛋白卒中事件中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，例如降低血細胞比容、抑制毛細血管后微循環(huán)中各種細胞因子黏附等。而另一項Mate 分析結(jié)果顯示低老年營養(yǎng)風險指數(shù)的患者相較于高的患者其預后不良的發(fā)生風險的提高了1.54 倍[16]。

3.2 列線圖模型預測效能較好炎癥及營養(yǎng)是腦卒中患者預后重要的病理生理基礎[15，17]。本研究通過LASSO 回歸篩選出年齡、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、淋巴細胞與單核細胞比值、白蛋白與球蛋白比值、老年營養(yǎng)風險指數(shù)等指標。多因素分析后構(gòu)建的列線圖模型結(jié)果直觀簡要，有利于臨床推廣應用。模型使用的指標均為臨床常用且便于采集，使得該模型實用性與便捷性較好。相關醫(yī)護人員可在患者入院后應用該模型進行評估，對于有較高預后不良風險的患者采取必要的預防措施，例如進行健康宣教，加強營養(yǎng)支持，增加實驗室檢查等；而低風險患者可以減少不必要的措施，進而降低患者經(jīng)濟負擔與減少醫(yī)護人員工作量。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究使用炎癥及營養(yǎng)指標基于LASSO 回歸建立的列線圖模型具有良好的預測效能，可為醫(yī)護人員篩查急性缺血性腦卒中預后不良的高危人群、指定干預策略提供指導。但本研究模型僅進行了內(nèi)部驗證，尚需在臨床進行外部驗證證明其科學性與可行性。

[致謝] 感謝華北理工大學公共衛(wèi)生學院武建輝老師對本研究統(tǒng)計學方法和數(shù)據(jù)結(jié)果的指導和審核。