國(guó)外遠(yuǎn)程檢查監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)研究及我市遠(yuǎn)程檢查制度的探索與實(shí)踐

王佳靜 于玲莉 陳一飛 曹萌

摘 要 突發(fā)公共衛(wèi)生事件頻發(fā)導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)檢查工作無法正常開展，給各國(guó)藥品監(jiān)管部門帶來了新的挑戰(zhàn)。遠(yuǎn)程檢查作為一種替代方法，逐漸成為了各國(guó)著重考慮的檢查模式之一。為確保特殊時(shí)期本市藥品檢查工作的正常有序開展，本文調(diào)研了全球各先進(jìn)監(jiān)管部門的遠(yuǎn)程檢查開展情況及經(jīng)驗(yàn)做法，從我國(guó)國(guó)情及研發(fā)生產(chǎn)實(shí)際情況出發(fā)，探索形成了一套有針對(duì)性的遠(yuǎn)程檢查模式，初步制定了相關(guān)制度，希望在不斷總結(jié)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，讓該新型監(jiān)管模式在未來各類技術(shù)監(jiān)管中發(fā)揮更有價(jià)值的作用。

關(guān)鍵詞 突發(fā)公共衛(wèi)生事件 遠(yuǎn)程檢查 藥品監(jiān)管

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2023）09-0071-05

引用本文 王佳靜， 于玲莉， 陳一飛， 等. 國(guó)外遠(yuǎn)程檢查監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)研究及我市遠(yuǎn)程檢查制度的探索與實(shí)踐[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（9）： 71-75.

Research on foreign experience in remote inspection supervision and the exploration and practice of remote inspection system in Shanghai

WANG Jiajing， YU Linli， CHEN Yifei， CAO Meng

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The frequent occurrence of public health events in recent years and the various constraints have made it impossible to carry out some of the on-site inspections， which have posed new requirements and challenges for national drug regulation， and the remote inspection mode has become one of the ways that regulators are focusing on. In order to ensure that the drug supervision and inspection work in Shanghai can be properly carried out， this paper investigates the global drug remote inspection supervision modes and methods， explores the mode of conducting remote inspection from the perspective of Chinas national conditions and the actual situation of research and development and production， initially formulates the relevant system and summarizes practical experience， with a view to exploring this new regulatory tool to play a more meaningful and valuable role in various future technical regulations on the basis of continuously summarizing practical experience.

KEY WORDS public health emergency； remote inspection； drug regulation

1 全球遠(yuǎn)程檢查監(jiān)管概況

近年來突發(fā)公共安全衛(wèi)生事件頻發(fā)，對(duì)全球經(jīng)濟(jì)及人類社會(huì)造成巨大影響。人員流動(dòng)、人員安全等各種制約因素導(dǎo)致檢查員可能無法開展現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。為此，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在探索高效可行的監(jiān)管方式，采用遠(yuǎn)程檢查代替現(xiàn)場(chǎng)檢查就成為監(jiān)管部門主要考慮的方式之一。

1.1 遠(yuǎn)程檢查命名及定義

不同國(guó)家或地區(qū)對(duì)于遠(yuǎn)程檢查各有不同的命名。FDA稱之為遠(yuǎn)程監(jiān)管評(píng)估（remote regulatory assessment， RRA）[1]或遠(yuǎn)程評(píng)價(jià)（remote evaluation）[2]，歐盟稱之為遠(yuǎn)程評(píng)估（distant assessment）[3]，而我國(guó)則稱之為非現(xiàn)場(chǎng)檢查[4]。目前對(duì)于遠(yuǎn)程檢查的定義亦無統(tǒng)一描述，但根據(jù)各國(guó)各地區(qū)所發(fā)布的指南分析，遠(yuǎn)程檢查主要指檢查員未親自到場(chǎng)、需要依賴一定的互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)手段，即通過遠(yuǎn)程溝通、文件檢查、視頻共享等方式實(shí)施的檢查。

1.2 全球遠(yuǎn)程檢查監(jiān)管的制度

藥品遠(yuǎn)程檢查并非新鮮事物，2009年法國(guó)國(guó)家藥品與健康產(chǎn)品安全局（Agency for Medicines and Health Products Safety， ANSM）實(shí)施了全球首例遠(yuǎn)程檢查[5]，但當(dāng)時(shí)法國(guó)監(jiān)管當(dāng)局乃至全球范圍內(nèi)的監(jiān)管部門尚未出臺(tái)針對(duì)性的指導(dǎo)原則。

近年來，為了應(yīng)對(duì)新冠疫情等公共衛(wèi)生緊急事件對(duì)正常醫(yī)藥生產(chǎn)及監(jiān)管工作的影響，各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在積極尋求可能的解決方案。美國(guó)、歐盟、英國(guó)、加拿大及日本等藥品監(jiān)管發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)迅速編制并發(fā)布了各類遠(yuǎn)程檢查技術(shù)監(jiān)管指導(dǎo)文件（表1）。從數(shù)量上看，美國(guó)FDA發(fā)布的文件最多，其次分別是歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）和英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency， MHRA）、日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）及澳大利亞藥品管理局（Therapeutic Goods Administration， TGA），這些文件基本覆蓋了藥品全生命周期實(shí)施遠(yuǎn)程監(jiān)管技術(shù)要求。從時(shí)間上看，自疫情爆發(fā)以來，最先作出反應(yīng)并制定指南的是MHRA。從指南制定的過程來說，EMA和FDA采取較為循序漸進(jìn)的方式，先了解企業(yè)對(duì)于遠(yuǎn)程監(jiān)管的期望，隨后開展與業(yè)界的溝通，最后制定并發(fā)布有針對(duì)性的指南。

2 全球遠(yuǎn)程檢查實(shí)施的概況

2020年3月，隨著歐洲各國(guó)相繼實(shí)行旅行禁令開始，歐洲范圍內(nèi)的檢查數(shù)量呈明顯下降趨勢(shì)，歐盟開始積極采用遠(yuǎn)程檢查作為替代的監(jiān)管方式。2020年底，遠(yuǎn)程檢查已經(jīng)被普遍執(zhí)行，占到總檢查數(shù)量的1/4～1/3以上[5]，成為現(xiàn)場(chǎng)檢查方式的重要補(bǔ)充。

2020年11月，我國(guó)首次對(duì)日本和印度的境外生產(chǎn)場(chǎng)地實(shí)施了非現(xiàn)場(chǎng)檢查。在正式檢查之前，由國(guó)家食品藥品審核查驗(yàn)中心成立了境外非現(xiàn)場(chǎng)檢查研究工作組，啟動(dòng)各項(xiàng)檢查機(jī)制和制度研究工作，制定了《進(jìn)口藥品生產(chǎn)企業(yè)非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作程序》等內(nèi)部文件。據(jù)報(bào)道，非現(xiàn)場(chǎng)檢查期間每天與境外生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行視頻溝通，并對(duì)品種生產(chǎn)線和分析實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行在線檢查，每個(gè)檢查組平均檢查文件、視頻材料約600份。

3 遠(yuǎn)程檢查的優(yōu)勢(shì)及劣勢(shì)

遠(yuǎn)程檢查在時(shí)間及人力資源利用等方面具有高效性和靈活性。檢查員無需花費(fèi)大量時(shí)間親臨現(xiàn)場(chǎng)，只需在固定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)連線；可以借助網(wǎng)絡(luò)技術(shù)迅速在各個(gè)檢查場(chǎng)景及項(xiàng)目中靈活切換，人力資源利用效率將得到有效提升，并可降低現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)正常生產(chǎn)活動(dòng)的影響。

遠(yuǎn)程檢查雖具有某些方面的優(yōu)勢(shì)，但作為新型檢查方式，大部分監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍處于嘗試階段，仍然存在一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如由于需要完全依賴外部視頻通訊設(shè)備，導(dǎo)致檢查員對(duì)被檢查對(duì)象缺乏直觀感受，無法通過檢查對(duì)象的肢體語(yǔ)言獲取額外信息；無法通過氣味或聲音發(fā)現(xiàn)異常情況；無法對(duì)諸如天花板、生產(chǎn)設(shè)備管道等區(qū)域進(jìn)行快速全面檢查；無法及時(shí)獲取非電子化的數(shù)據(jù)等。由于放置大量大型檢測(cè)設(shè)備的房間、冷庫(kù)及穩(wěn)定性樣品存放室、放置空調(diào)水系統(tǒng)的技術(shù)夾層等區(qū)域往往會(huì)對(duì)電信號(hào)的傳輸造成干擾，從而降低遠(yuǎn)程檢查的效果。此外，遠(yuǎn)程檢查在一定程度上由企業(yè)主導(dǎo)，可能存在所提供的材料在傾向性或誘導(dǎo)性等誠(chéng)信方面的風(fēng)險(xiǎn)。

4 本市開展遠(yuǎn)程檢查制度的探索及實(shí)踐

4.1 制度探索的目標(biāo)

為了保障民眾用藥安全，保證本市藥品技術(shù)監(jiān)管工作的不斷不亂，服務(wù)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，上海藥品審評(píng)核查中心（以下簡(jiǎn)稱“中心”）通過探索創(chuàng)新監(jiān)管方式，在突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生時(shí)，一方面減輕企業(yè)防疫負(fù)擔(dān)，降低監(jiān)管人員的暴露風(fēng)險(xiǎn)；另一方面推進(jìn)政府服務(wù)便利化，提高審評(píng)核查效率化，為創(chuàng)新檢查工作模式提供經(jīng)驗(yàn)。

4.2 遠(yuǎn)程檢查制度的主要內(nèi)容

中心基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管的原則，采用“依申請(qǐng)、先評(píng)估、同標(biāo)準(zhǔn)”的監(jiān)管思路探索建立遠(yuǎn)程檢查制度。在匯總分析全球各監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于藥品遠(yuǎn)程檢查技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)藥品法律法規(guī)要求及藥品檢查的實(shí)際情況，探索制定了中心遠(yuǎn)程檢查相關(guān)工作制度（以下簡(jiǎn)稱“制度”）。

該制度主要包括開展遠(yuǎn)程檢查的前提條件、適用范圍和情形、申請(qǐng)遠(yuǎn)程檢查的條件和適用性評(píng)估、檢查工作程序、風(fēng)險(xiǎn)控制要求和措施等內(nèi)容。制度提出，遠(yuǎn)程檢查依申請(qǐng)開展，檢查組在檢查前對(duì)申請(qǐng)人所提交的風(fēng)險(xiǎn)自評(píng)估報(bào)告進(jìn)行確認(rèn)，并與申請(qǐng)人其就遠(yuǎn)程檢查相關(guān)資料準(zhǔn)備、視頻會(huì)議安排、簽字蓋章形式和流程等事項(xiàng)進(jìn)行溝通。遠(yuǎn)程檢查期間，涉及企業(yè)確認(rèn)的文書應(yīng)當(dāng)場(chǎng)簽字，檢查后將原件及時(shí)郵寄至中心。檢查組在檢查中發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的，將要求申請(qǐng)人/被檢查單位立即采取控制措施，將發(fā)現(xiàn)的問題立即通報(bào)中心及上級(jí)監(jiān)管部門。另外，根據(jù)相關(guān)規(guī)定或綜合評(píng)定意見，結(jié)合檢查情況和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，如確有必要進(jìn)一步開展現(xiàn)場(chǎng)檢查的，中心可派出檢查組赴被檢查單位開展現(xiàn)場(chǎng)檢查，最終技術(shù)審評(píng)結(jié)論以現(xiàn)場(chǎng)檢查為準(zhǔn)。

4.3 本市開展遠(yuǎn)程檢查制度的實(shí)踐情況

在該制度試點(diǎn)期間，遠(yuǎn)程檢查主要針對(duì)“B類”藥品生產(chǎn)（委托他人生產(chǎn)）許可檢查。自2022年3—7月開展試點(diǎn)以來，中心利用線上通訊工具，已順利完成多家“B類”生產(chǎn)許可檢查。在基于風(fēng)險(xiǎn)及包容審慎的原則下，又將遠(yuǎn)程檢查推廣至生產(chǎn)（“C類”受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)許可及GMP符合性檢查）、流通（經(jīng)營(yíng)許可申請(qǐng)檢查）及臨床領(lǐng)域（臨床專業(yè)備案的首次監(jiān)督檢查）。實(shí)踐證明探索制定的遠(yuǎn)程檢查制度具有充分可行性，在符合公共衛(wèi)生應(yīng)急政策的前提下，達(dá)到了既嚴(yán)守法規(guī)底線，又有效提升技術(shù)審評(píng)檢查效率的目的。

5 對(duì)本市推進(jìn)遠(yuǎn)程檢查工作的啟示

5.1 遠(yuǎn)程檢查的概念、適用范圍和實(shí)施程序有待深入探討

根據(jù)遠(yuǎn)程檢查的內(nèi)涵，境外各監(jiān)管機(jī)構(gòu)均未采用“inspection”。FDA給出的解釋是RRA由于不符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food， Drug， and Cosmetic Act， FD&C）第704節(jié)規(guī)定的“檢查”的法定要求，故不被認(rèn)為是一種檢查行為，故完成RRA后FDA并不會(huì)發(fā)布483表，只會(huì)出具一份RRA觀察項(xiàng)的書面清單，對(duì)觀察到的可能違反FDA法律情況和/或做法進(jìn)行詳細(xì)的描述和討論。另一方面，根據(jù)前文分析的遠(yuǎn)程檢查限制因素，F(xiàn)DA始終強(qiáng)調(diào)并對(duì)這種檢查形式保持審慎態(tài)度。在實(shí)施檢查前需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，只有風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的品種才可以遠(yuǎn)程方式開展。對(duì)于被納入突破性療法的藥物（包括再生醫(yī)療產(chǎn)品以及前沿治療產(chǎn)品）、用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物、針對(duì)因不良反應(yīng)被召回的藥物以及針對(duì)新冠疫情藥物的檢查，F(xiàn)DA均認(rèn)為不適宜采用“完全”的遠(yuǎn)程檢查方式，而應(yīng)采取推遲或者是現(xiàn)場(chǎng)和遠(yuǎn)程檢查相結(jié)合的檢查方式[22]。反觀我國(guó)，目前對(duì)于遠(yuǎn)程檢查這種形式，并沒有一個(gè)明確的定義、適用范圍和操作程序的規(guī)定，某種程度上容易導(dǎo)致監(jiān)管部門自身或者被監(jiān)管方基于各自立場(chǎng)的不同解讀，以及不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間實(shí)施程度上的不一致。

FDA 2022年7月22日發(fā)布的《遠(yuǎn)程監(jiān)管評(píng)估問答指南草案》（Conducting Remote Regulatory Assessments Questions and Answers Guidance for Industry）被認(rèn)為很有可能替代其2021年4月發(fā)布的遠(yuǎn)程檢查指南《COVID-19期間藥品生產(chǎn)設(shè)施和生物研究監(jiān)測(cè)設(shè)施的遠(yuǎn)程交互式評(píng)估行業(yè)指南》（Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency： Guidance for Industry）。在這份指南草案中FDA明確了RRA的概念、適用范圍、開展條件、可能包括的內(nèi)容、以及具體實(shí)施程序等。因此，全球先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)對(duì)我們國(guó)家的相關(guān)工作具有很好的借鑒意義。

5.2 信息技術(shù)對(duì)于實(shí)施遠(yuǎn)程檢查至關(guān)重要

為了使檢查得以順利開展，被檢單位及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的信息部門需要在檢查前選擇合適的硬件及軟件，完成云端服務(wù)器的登錄、上傳及下載文件的授權(quán)工作，確保文件在傳輸過程中的安全性和數(shù)據(jù)傳輸性能。由此可見，信息技術(shù)對(duì)于遠(yuǎn)程檢查的重要性。以EMA為例，已建立了成熟的eudralink平臺(tái)用于遠(yuǎn)程檢查數(shù)據(jù)的上傳及下載[11]，為檢查員配備了一系列開展虛擬檢查的可移動(dòng)、可穿戴設(shè)備。可以說完備而可靠的信息技術(shù)保障是遠(yuǎn)程檢查有效開展的重要保障基礎(chǔ)。而我國(guó)目前基于遠(yuǎn)程檢查的信息技術(shù)手段相對(duì)比較單一，沒有一套基于藥品檢查評(píng)估方向的專業(yè)信息技術(shù)軟件作為保障，大部分還是基于通用性的商用信息軟件開展遠(yuǎn)程檢查，在數(shù)據(jù)安全性保密性和及時(shí)性上，都存在一定的問題。

6 未來遠(yuǎn)程檢查的作用

雖然目前遠(yuǎn)程檢查存在一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)和法規(guī)上的客觀制約因素，但各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在其技術(shù)監(jiān)管文件、具體實(shí)施措施、各利益相關(guān)方考量等方面均做出了很多有益探索。我們也看到了這種檢查方式在未來檢查工作中的一些可能性，比如基于風(fēng)險(xiǎn)和信息保障的監(jiān)管資源節(jié)約；提高低風(fēng)險(xiǎn)檢查項(xiàng)目的監(jiān)管效率；檢查前的有效信息收集以確?，F(xiàn)場(chǎng)檢查順利開展；及時(shí)評(píng)估檢查后預(yù)防和糾正措施的有效實(shí)施情況；縮短不必要的交通和時(shí)間成本等。或許這種檢查方式會(huì)成為今后監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查手段的一個(gè)重要發(fā)展方向，如在原料藥生產(chǎn)監(jiān)督系統(tǒng)中發(fā)揮作用等。為了未來更合理地利用好這種新型檢查方式，我們需要建立起有效的信息化平臺(tái)，保證數(shù)據(jù)的合規(guī)性和安全性，此外還需要繼續(xù)深入研究，制定更為細(xì)化的檢查操作和風(fēng)險(xiǎn)防控措施，通過不斷總結(jié)實(shí)踐和全程監(jiān)控，使其不僅能夠在公共衛(wèi)生事件等緊急情況中被更為合理有效地使用，還能根據(jù)其特殊優(yōu)勢(shì)在其他檢查或評(píng)估工作中發(fā)揮更大作用，在保證監(jiān)管效果的同時(shí)，更好地為產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供技術(shù)保障。

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