阿達木單抗治療成年活動性強直性脊柱炎患者對其生存質量的影響

曹雙燕?邵戰(zhàn)琴 ?古潔若

【摘要】目的 探討阿達木單抗治療成年活動性強直性脊柱炎（AS）患者在改善生存質量方面的效果。方法 本研究為阿達木單抗與安慰劑隨機雙盲對照臨床試驗的事后分析，在臨床研究中，AS患者按照2∶1的比例隨機分配至阿達木單抗組或安慰劑組治療12周，其中阿達木單抗組予阿達木單抗治療，每次40 mg，每2周1次。在用藥前和用藥第12周發(fā)放健康調查簡表（SF-36），讓患者對其健康狀況自行評分。結果 接受阿達木單抗治療的AS患者，在生理機能、軀體疼痛和社會功能方面的改善均優(yōu)于安慰劑組（P均< 0.05）。阿達木單抗組在生理機能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力和社會功能評分中均較基線期有所提高（P均< 0.05）。結論 阿達木單抗可有效提高成年活動性AS患者的生存質量。

【關鍵詞】活動性強直性脊柱炎；阿達木單抗；生存質量；成年；健康調查簡表

Effect of adalimumab on quality of life in patients with active ankylosing spondylitis Cao Shuangyan， Shao Zhanqin， Gu Jieruo. Department of Rheumatology and Immunology， the Seventh Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Shengzhen 517108， China

Corresponding author， Gu Jieruo， E-mail： gujieruo@163.com

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy of adalimumab in improving the quality of life of adult patients with active ankylosing spondylitis （AS）. Methods This was a post-hoc study of the randomized， double-blind controlled clinical trial of adalimumab and placebo in AS patients. In this clinical trial， AS patients were randomly divided into the 12-week adalimumab and placebo groups according to the proportion of 2∶1. In the adalimumab group， AS patients were treated with adalimumab at a single dose of 40 mg， once every two weeks. The SF-36 Quality of Life Questionnaire was distributed to patients to self-evaluate health status before and at the 12th week after medication， respectively. Results AS patients in the adalimumab group obtained significant improvement in the scores of physiological functioning， bodily pain and social functioning compared with their counterparts in the placebo group （all P < 0.05）. In the adalimumab group， the scores of physical functioning， role-playing physical functioning， bodily pain， overall health， vitality and social functioning after 12-week medication therapy were improved compared with the baseline scores（all P < 0.05）. ConclusionAdalimumab is beneficial to enhancing the quality of life of adult patients with active AS.

【Key words】Active ankylosing spondylitis； Adalimumab； Quality of life； Adult； SF-36 Quality of Life Questionnaire

強直性脊柱炎（AS）是一種慢性全身性炎性疾病，主要累及中軸骨骼。它以骶髂關節(jié)炎為主要特征，并可累及外周關節(jié)、肌腱端和其他器官。有報道指，AS的平均發(fā)病率在歐洲為23.8/萬，在亞洲為16.7/萬，在北美洲為31.9/萬，在拉丁美洲為10.2/萬，在非洲為7.4/萬［1］。在中國漢族人群中，AS的患病率在0.20%～0.54%［2］。AS患者以男性更為常見，起病年齡早，致殘性強，需要長達數(shù)十年甚至終身的治療。研究顯示，該病引起的殘疾與類風濕關節(jié)炎（RA）相似，無論在直接費用還是間接費用方面均對患者和社會造成沉重負擔［3］。在AS患者中，功能殘疾是預測總治療費用最重要的因素［4］。早期診斷、早期治療及盡可能保全患者的軀體功能是減少疾病社會負擔的關鍵點。隨著近年來對AS致病機制的深入研究，研究者發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子TNF-α與AS的發(fā)病及疾病活動度密切相關［5］。臨床研究顯示，TNF-α拮抗劑對包括RA和AS在內的多種自身免疫性疾病療效良好［6］。阿達木單抗為TNF-α拮抗劑之一，是一種全人源化的單克隆抗體，國內外大規(guī)模的研究證實阿達木單抗治療AS患者臨床療效顯著［7］。近年來隨著生物醫(yī)學模式的轉變，提高患者生存質量成為越來越多的學者所關注的重要指標，同時也是評價藥物療效的重要方面。本研究通過比較阿達木單抗或安慰劑治療成年活動性AS患者的健康調查簡表（SF-36）變化情況，分析其對提高AS患者生存質量的作用，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、研究對象

本研究為多中心隨機雙盲對照臨床試驗事后分析，僅納入2013－2015年在中山大學附屬第三醫(yī)院風濕免疫科參加臨床試驗的52例成年活動性AS患者。主要入組標準包括：①年齡18～65歲，配合度高；②根據(jù)1984年改良紐約標準診斷為AS；③活動性AS患者，即滿足下列2項及以上條件者，a. BASDAI評分≥4 cm，b. 在視覺模擬評分表（VAS）中，總背痛VAS≥40 mm，c. 晨僵≥1 h；④女性受試者要求在整個研究期間和研究藥物末次給藥后150 d內采取避孕措施；⑤在篩選時，如受試者的結核菌素純蛋白衍生物（PPD）試驗和X線胸片（正位和側位）均為陰性結果，可予入組，若PPD試驗為陽性或曾經對PPD注射有潰瘍性反應或X線胸片提示有既往結核病暴露史，受試者同意接受預防性TB治療者可入組。本研究經中山大學附屬第三醫(yī)院倫理委員會審批通過（批件號：中大附三醫(yī)倫［2009］1-35），所有患者均簽署知情同意書。

排除標準：①脊椎完全僵直（竹節(jié)樣脊柱）；②在基線前2個月內脊柱或關節(jié)曾行相應手術治療者；③在基線前28 d內接受過關節(jié)內、脊柱或脊柱旁注射過糖皮質激素（激素）者；④曾使用TNF抑制劑治療者；⑤在基線訪視之前30 d內曾行全身抗感染治療或者在基線訪視之前14 d內曾口服抗菌藥、抗病毒藥或抗真菌藥治療者；⑥有李斯特菌病史、網(wǎng)狀內皮細胞真菌疾病史、慢性或活動性HBV感染、HIV感染、免疫缺陷綜合征、慢性復發(fā)感染或活動性結核者；⑦中等或重度充血性心力衰竭或近期發(fā)生腦血管意外者。

二、試驗分組與給藥

入組患者按照2∶1的比例通過數(shù)字化隨機系統(tǒng)分配到阿達木單抗或安慰劑組，每2周進行40 mg阿達木單抗或安慰劑皮下注射一次。受試者與研究者均不知道分配組別。所有患者均服用NSAID（本中心患者使用的NSAID包括塞來昔布、美洛昔康、美諾芬、布洛芬、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、萘丁美酮）作為基礎治療，參加臨床試驗期間的劑量保持不變。

三、評價方法

采用美國波士頓健康研究所研制的SF-36進行生存質量的評估［8］。該量表廣泛應用于多個領域，如生存質量評估、評價臨床試驗效果及評估衛(wèi)生政策等領域。SF-36對受試者的生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能及精神健康等8個領域進行評估，共36個條目。根據(jù)計分方法進行每一領域評分，每一領域的標準化得分為0～100分，分數(shù)越高，說明健康狀況越好。在基線期和第12周隨訪時，由受試者本人完成該問卷，完成后交給研究護士。醫(yī)護人員需要在受試患者離開醫(yī)院前，仔細核查其調查問卷與評估回答情況，一人一份，避免遺漏。

四、不良事件統(tǒng)計

收集研究期間出現(xiàn)的不良事件及嚴重不良事件，并詳細記錄處理經過及結果，根據(jù)不良事件與藥物相關性進行判定。

五、統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均采用STATA 16.0軟件進行統(tǒng)計分析。對符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；治療前后的生存質量比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、阿達木單抗組與安慰劑組成年活動性AS患者的基線期一般情況比較

本研究共納入52例成年活動性AS患者，年齡（27.62±6.90）歲，其中男45例、女7例，阿達木單抗組33例、安慰劑組19例。阿達木單抗組及安慰劑組患者的年齡、背痛時間、總背痛分數(shù)、CRP、Bath AS疾病活動性指數(shù)（BASDAI）和CRP相關疾病活動度評分（ASDAS-CRP）在基線期相對均衡（P均> 0.05），提示2組受試患者具有可比性。見表1。

二、阿達木單抗組與安慰劑組成年活動性AS患者的臨床療效比較

在第12周，阿達木單抗組患者的背痛VAS得分、BASDAI、ASDAS較安慰劑組患者均有所下降（P均< 0.05），見圖1。在炎癥指標方面，阿達木單抗組CRP為6.3（0.6， 15.9）mg/L，而安慰劑組為10.8（6.0， 25.0）mg/L，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

三、阿達木單抗組與安慰劑組成年活動性AS患者的生存質量評估

阿達木單抗組與安慰劑組患者在基線期的8個維度生存質量評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），具有可比性。經過12周的治療，阿達木單抗組患者在生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力和社會功能評分中均有所改善，治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05），而安慰劑組患者在一般健康狀況、精力和情感職能評分中均較治療前提高（P均< 0.05）。治療后，阿達木單抗組患者在生理機能、軀體疼痛、社會功能3個方面均優(yōu)于安慰劑組（P均< 0.05）。見表2。

四、阿達木單抗組與安慰劑組成年活動性AS患者的不良事件比較

在治療期間共發(fā)生不良事件39例，無嚴重不良事件。其中以上呼吸道感染最為常見，共20例，消化道不良事件如胃部不適或轉氨酶升高8例，皮膚病變6例，結膜炎2例，其他共4例（包括白細胞減少1例、胸痛1例、頭暈2例）。2組患者的不良事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。見表3。

討論

對一般健康人群生命質量評估方式中，以SF-36應用率最高，重復測量可靠性高［9］。國外學者認為，該問卷更適用于臨床試驗、患病人群群體之間的比較、對患者身體健康和功能的療效評定，以及評估干預措施對健康的影響。在慢性風濕性疾病中，SF-36可評估疾病對患者軀體、精神健康及功能的影響，同時可幫助評價藥物治療前后對生存質量的影響。在RA中，SF-36可同時評估身體因素和精神因素對患者生活質量的影響［10-11］。多項研究顯示，SF-36能較好地反映AS患者的生存質量，為調整臨床治療方案提供依據(jù)［12］。

AS患者因起病早、致殘率高，需要長期的藥物治療。有研究顯示，AS患者產生抑郁、焦慮等負面情緒的比例高于健康對照組，約35%的患者達到抑郁的診斷標準；與健康對照組相比，AS患者出現(xiàn)抑郁的相對風險為1.76［13］。AS導致患者持續(xù)的疼痛、關節(jié)畸形及身體活動度的下降，嚴重降低患者生活質量，同時患者的工作能力也受到損害，給個人和社會帶來沉重的負擔［14］。評估AS患者的健康相關生活質量，能更好地了解患者疾病相關的痛苦，也能幫助醫(yī)生和衛(wèi)生政策制定者優(yōu)化醫(yī)療決策。近年研發(fā)的生物制劑能迅速緩解AS患者的軀體疼痛和改善身體活動度，但是高昂的費用限制了其應用范圍。另外，生物制劑的使用能在短時間內減輕患者的癥狀和體征，提高患者的工作能力，或許能彌補昂貴的藥費帶來的社會負擔。有研究顯示，阿達木單抗可迅速改善患者的癥狀及體征，改善其生存質量和工作能力，從而減少患者的經濟負擔［15］。近年的系統(tǒng)綜述評估了生物制劑對脊柱關節(jié)炎患者生存質量的影響，共納入16項隨機對照研究，涉及5種TNF抑制劑和2種IL-17A抑制劑，結果顯示與安慰劑相比，生物制劑治療與SF-36、歐洲五維健康量表（EQ-5D）和AS生活質量量表（ASQoL）評分明顯改善相關［16］。

在本研究中，與基線相比較，經阿達木治療第12周時，SF-36中6個維度評分均明顯升高，包括生理機能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力和社會功能。阿達木治療組在生理機能、軀體疼痛、社會功能3個方面的改善優(yōu)于安慰劑組，結合患者疼痛及疾病活動度改善情況，表明阿達木單抗治療能迅速通過改善AS患者的背痛、疾病活動度，從而改善生存質量。這與國外研究結果相似，生物制劑在改善患者癥狀和體征的同時能提高生存質量。

本研究中未觀察到與藥物相關的嚴重不良事件，無患者因為出現(xiàn)不良事件而退出本研究。不良事件中以上呼吸道感染多見，程度較輕，其他多見的有消化道不良反應、皮膚病變等。阿達木單抗組和安慰劑組間的不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示阿達木單抗在AS患者中的安全性及耐受性良好。

綜上所述，活動性AS患者接受阿達木單抗治療后其生存質量有明顯的提高。盡管阿達木單抗價格昂貴，但相比其在迅速減輕患者疼痛、提升身體機能和提高生存質量方面的明顯效果而言，仍然是AS患者治療的一個較好的選擇。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-11-15）

（本文編輯：林燕薇）