結(jié)節(jié)病藥物治療研究進展

羅成　吳聰　王玉光

【摘要】 結(jié)節(jié)病是以非干酪性上皮樣細胞肉芽腫為特征的全身性疾病，可累及多個器官，以肺為多見。結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病率高，其中部分肺結(jié)節(jié)病患者可自發(fā)緩解，但停藥后極易復(fù)發(fā)，部分纖維化型肺結(jié)節(jié)病患者病情持續(xù)進展，預(yù)后不良。因此管理決策重要且具有挑戰(zhàn)性。目前關(guān)于結(jié)節(jié)病的治療雖已達成初步共識，但仍需要進一步細化。同時，隨著藥物的不斷開發(fā)，部分生物制劑已能有效治療結(jié)節(jié)病。該文探討結(jié)節(jié)病目前的藥物治療進展，其中糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可能是治療結(jié)節(jié)病的關(guān)鍵，生物制劑是未來研究的熱點。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)節(jié)?。惶瞧べ|(zhì)激素；生物制劑；抗纖維化治療

Research progress on drug treament for sarcoidosis Luo Cheng△， Wu Cong， Wang Yuguang.△Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China

Corresponding author， Wang Yuguang， E-mail： wygbjzyyy@126.com

【Abstract】 Sarcoidosis is a systemic disease characterized by non-caseous epithelioid cell granuloma， which can involve with multiple organs， especially the lung. Sarcoidosis is characterized by diverse clinical manifestations and high incidence rate. Partial patients with pulmonary sarcoidosis can spontaneously relieve， whereas it is likely to recur after drug withdrawal. Some patients with fibrotic sarcoidosis persistently progress and obtain poor prognosis. Therefore， how to deliver clinical treatment is highly important and challenging. At present， although a preliminary consensus has been reached on the treatment of sarcoidosis， it remains to be further refined. Meantime， with continuous development of drugs， some biological agents can be employed to effectively treat sarcoidosis. In this article， research progress on drug treatment for sarcoidosis was reviewed. Glucocorticoid and immune-suppressants may be the key to the treatment of sarcoidosis. Biological agents are the focus of subsequent research.

【Key words】 Sarcoidosis； Glucocorticoid； Biological agent； Anti-fibrotic therapy

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的肉芽腫性全身性疾病，以非干酪性上皮樣細胞肉芽腫為特征，國內(nèi)尚無相關(guān)流行病學資料，但在西方國家發(fā)病率較高［1］。結(jié)節(jié)病可累及全身多個器官，以肺部受累最為常見，Ⅰ、Ⅱ期結(jié)節(jié)病自發(fā)緩解率高達40%～90%，Ⅲ期結(jié)節(jié)病自發(fā)緩解率僅為20%，而進展到纖維化階段的Ⅳ期結(jié)節(jié)病則不能自發(fā)緩解，且預(yù)后較差［2］。結(jié)節(jié)病表現(xiàn)多樣，受累器官較多，患者癥狀的嚴重程度不一，綜合考慮自發(fā)緩解率及復(fù)發(fā)率，該病的治療與管理十分具有挑戰(zhàn)性。因此結(jié)節(jié)病的規(guī)范化治療尤為重要，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。本文系統(tǒng)闡述了結(jié)節(jié)病的主要治療藥物的研究進展，以期為臨床提供理論依據(jù)。

一、糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素在2002年就被歐洲呼吸學會（ERS）/美國胸科學會（ATS）/世界結(jié)節(jié)病和其他肉芽腫疾病聯(lián)合會（WASOG）推薦為結(jié)節(jié)病的一線治療方法。其短期療效顯著，能有效改善患者的肺功能及臨床癥狀，但遠期獲益尚未明確，對于Ⅳ期纖維化型結(jié)節(jié)病患者是無效的［3］。糖皮質(zhì)激素常規(guī)采用口服形式，對于出現(xiàn)嚴重器官功能損害或危及生命時，可采取靜脈注射，對于伴氣道高反應(yīng)的結(jié)節(jié)病患者可考慮聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素［1， 4］。對輕度或中度皮膚結(jié)節(jié)病患者，局部外用糖皮質(zhì)激素被認為對皮損情況有改善，但目前的相關(guān)證據(jù)較少。對于存在嚴重皮膚結(jié)節(jié)病或局部治療皮損不受控制的患者，強烈建議口服糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素可能有助于預(yù)防神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者的復(fù)發(fā)［5-6］。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會引發(fā)許多不良反應(yīng)，目前國內(nèi)推薦起始劑量為潑尼松20～40 mg/d（或同等劑量的其他激素），持續(xù)1～3個月，起效后可逐漸減量至5～10 mg/d，根據(jù)病情至少治療6個月，多數(shù)患者治療1年停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，約30%的患者需長期維持治療，停藥后應(yīng)密切隨訪3年［2］。超過20 mg/d的潑尼松對于療效沒有額外提升，因此個體化方案在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用中尤為重要，需積極平衡生活質(zhì)量降低與糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的關(guān)系［7］。2021年ERS結(jié)節(jié)病臨床實踐指南建議醫(yī)師與患者共同決策，應(yīng)用低至中劑量糖皮質(zhì)激素治療（5～10 mg/d），及時評估療效與不良反應(yīng)來確定維持治療的劑量和持續(xù)時間［5］。

二、免疫抑制劑

結(jié)節(jié)病患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，病情仍惡化或不良反應(yīng)較大時，需應(yīng)用免疫抑制劑替代糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素減量進行治療。常用的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF）等。

1. MTX

MTX是治療結(jié)節(jié)病最常用的二線藥物，對高達70%的患者有效，主要影響葉酸代謝從而限制肉芽腫形成。目前推薦初始劑量為每周10～15 mg，需與葉酸聯(lián)合使用，其治療效果需要至少6個月才能體現(xiàn)，但Vorselaars（2013年）的研究表明使用MTX 1年后仍有20%的患者病情進展。MTX主要不良反應(yīng)是肝毒性和白細胞減少，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測肝功能和血細胞計數(shù)。MTX可以減少糖皮質(zhì)激素的用量，但對于是否能改善結(jié)節(jié)病患者的肺功能尚未達成共識，未來仍需大規(guī)模研究證實，對于不能耐受MTX的患者可選用AZA、MMF、來氟米特等［8］。

2. AZA

AZA能通過抑制嘌呤從而使T/B淋巴細胞增殖受限。Vorselaars等（2013年）在對200例患者的回顧性研究中證實AZA與MTX均能有效減少糖皮質(zhì)激素的用量，對肺功能改善也有相似的效果，但應(yīng)用AZA的患者感染風險更高。因此，AZA常作為MTX的替代藥物，在肝腎功能較差的患者中，AZA的耐受性更好，此外，AZA在孕婦中也具有較好的耐受性［9］。AZA初始劑量為50 mg/d，根據(jù)耐受程度逐漸調(diào)整劑量，維持量為2 mg/kg，最多可用至250 mg/d，但具體療程尚未明確。不良反應(yīng)包括最常見的胃腸道反應(yīng)及感染，其有效性尚需隨機對照試驗或大型病例研究證實。

3. MMF

MMF能通過抑制嘌呤合成直接抑制T/B淋巴細胞增殖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。MMF可能對肺結(jié)節(jié)病有效，推薦劑量為500～1 500 mg、2次/日，雖然能減少糖皮質(zhì)激素的用量，但是否能改善用力肺活量（FVC）尚存爭議，但MMF的耐受性優(yōu)于其他免疫抑制劑［10］。此外，MMF可能對肺外結(jié)節(jié)病也有較好的療效，雖然其療效或不如MTX與AZA，但其不良反應(yīng)較小，不失為一種備選藥物，未來仍需要大規(guī)模研究驗證MMF的治療作用。

4. Efzofitimod

Efzofitimod是一種新型的Ⅳ類生物免疫調(diào)節(jié)劑，能抑制NRP2從而減輕肺部炎癥和肉芽腫的形成，有研究表明其可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，顯著減輕肺纖維化和炎癥程度［11-12］。Daniel等（2022年）對37例肺結(jié)節(jié)病患者分別應(yīng)用1 mg/kg、3 mg/kg和5 mg/kg的Efzofitimod，結(jié)果表明患者對所有劑量的耐受性良好，能減少合并使用糖皮質(zhì)激素的用量，同時在疲勞自評量表、Kings Sarcoidosis Questionnaire等患者報道中有顯示出明顯療效。

5. 來氟米特

來氟米特通過抑制環(huán)氧化酶2（COX-2）發(fā)揮抗炎作用，還可干擾細胞周期從而抑制淋巴細胞增殖。來氟米特和MTX對慢性結(jié)節(jié)病療效相似，有助于減量糖皮質(zhì)激素，來氟米特可作為病情進展的獨立療法或添加療法進行應(yīng)用，常用劑量為10～20 mg/d，但考慮其存在嚴重的不良反應(yīng)，停藥率較高，故目前很少使用。

除上述藥物外，其他藥物如環(huán)磷酰胺（CYC）也常被作為結(jié)節(jié)病的備選藥物，但對于神經(jīng)系統(tǒng)等肺外結(jié)節(jié)病，其療效不如英夫利昔單抗（IFX），同時長期應(yīng)用會出現(xiàn)許多免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，如血性膀胱炎、白細胞減少等，故長期使用需慎重。Wyser等（1997年）在關(guān)于環(huán)孢素的隨機試驗中發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病患者應(yīng)用環(huán)孢素沒有任何益處，目前已沒有在臨床中應(yīng)用。

三、生物制劑

對于采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療后病情仍持續(xù)或不能耐受藥物不良反應(yīng)時，生物制劑是較好的選擇，主要包括TNF-α抑制劑［英夫利昔單抗（IFX）、阿達木單抗（ADA）］和CD20單克隆抗體（RTX）等。

1. IFX

IFX是目前研究最廣泛的抗TNF-α抗體，已被證實對慢性難治性結(jié)節(jié)病有效，也被廣泛應(yīng)用于皮膚、神經(jīng)等結(jié)節(jié)病患者中，有效率均超過70%［13］。Vorselaars 等（2014年）發(fā)現(xiàn)IFX也可用于治療重度結(jié)節(jié)病，但長期獲益尚未明確，且停藥之后多在1年左右復(fù)發(fā)。Joubert等（2017年）發(fā)現(xiàn)IFX能顯著降低結(jié)節(jié)病的總復(fù)發(fā)率，對于接受IFX治療的患者，其神經(jīng)影像學表現(xiàn)和神經(jīng)功明顯改善。IFX推薦起始劑量為3～5 mg/kg，于0、2、6周注射，之后每4～8周注射1次［13］。IFX最主要的不良反應(yīng)為危及生命的過敏反應(yīng)，另外，IFX需靜脈注射，同時價格昂貴，使得其臨床應(yīng)用受限。IFX的生物仿制藥目前已經(jīng)上市，其與IFX一樣有效［14］。

2. ADA

ADA是完全的人源性抗體，可皮下注射，應(yīng)用方便。ADA對眼部受累（包括葡萄膜炎、脈絡(luò)膜受累、乳頭炎和黃斑水腫）者的療效突出，同時對于有癥狀的肺部、皮膚、骨骼受累的患者也有益處，但目前的研究均為定性分析，仍需進一步探索ADA的臨床益處。ADA的不良反應(yīng)低于IFX，但在接受ADA治療的患者中，其有效率較低，主要用于對IFX有嚴重不良反應(yīng)的患者，推薦劑量為每周或每2周40 mg［13］。

3. RTX

RTX是一種靶向CD20的單克隆抗體，B淋巴細胞在結(jié)節(jié)病的發(fā)病過程中起到了至關(guān)重要的作用，RTX對眼部結(jié)節(jié)病療效較好，可顯著減少糖皮質(zhì)激素的用量。Sharp等（2019年）的回顧性研究表明托珠單抗在治療結(jié)節(jié)病方面有希望，但未來還需行大規(guī)模前瞻性研究驗證。生物制劑起效迅速，是糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑不能控制病情時的替代方案，但其費用昂貴，存在過敏反應(yīng)，目前尚未被廣泛應(yīng)用于臨床，相信隨著醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展，這些不足將會被妥當解決。

4. 抗纖維化藥物

高達20%的肺結(jié)節(jié)病患者會進展至肺纖維化階段，是高病死率的重要因素，患者10年存活率為84%，75%的Ⅳ期結(jié)節(jié)病患者直接死因與呼吸道相關(guān)［15］。目前主要通過抗纖維化藥物延緩患者肺纖維化的進展，以保留較好的肺功能和生活質(zhì)量。尼達尼布和吡非尼酮是目前主要的抗肺纖維化藥物，F(xiàn)DA已經(jīng)批準其用于特發(fā)性肺纖維化的抗纖維化治療，但目前尚無針對結(jié)節(jié)病的臨床試驗。雖然結(jié)節(jié)病與特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機制可能不同，但針對纖維化途徑下游的藥物可能對結(jié)節(jié)病也有益處。尼達尼布最近被證實可用于進展性纖維化型間質(zhì)性肺疾病，雖然該隊列中僅有3%的患者患有結(jié)節(jié)?。?6］。未來抗纖維化藥物的應(yīng)用可能是治療纖維化型結(jié)節(jié)病的重要手段之一。

5. 神經(jīng)激動劑

超過一半的結(jié)節(jié)病患者會出現(xiàn)疲勞癥狀，Baughman等（2007年）發(fā)現(xiàn)疲勞能較好地預(yù)測呼吸困難程度和6 min步行距離，目前結(jié)節(jié)病相關(guān)疲勞主要通過6～12周的肺康復(fù)計劃和（或）吸氣肌訓練進行改善，同時也建議應(yīng)用神經(jīng)激動劑，如哌醋甲酯或阿莫達非尼進行治療［5］。Lower等（2008年）在隨機交叉試驗中發(fā)現(xiàn)，10例結(jié)節(jié)病患者接受哌醋甲酯治療8周后，36%患者疲勞癥狀得到改善，與癌癥化學治療相關(guān)疲勞患者的改善情況相似。阿莫達非尼是一種中樞神經(jīng)激動劑，Lower等（2013年）納入15例結(jié)節(jié)病患者，經(jīng)過8周治療，阿莫達非尼組較安慰劑組疲勞改善程度明顯。哌醋甲酯和阿莫達非尼的不良反應(yīng)包括成癮、失眠、焦慮和心動過速等。目前關(guān)于疲勞的研究樣本量較小，對疲勞的評估過于主觀，未來需在如何客觀評估疲勞方面進行更深入的研究，同時也需要大樣本量研究評估阿莫達非尼及哌醋甲酯對結(jié)節(jié)病相關(guān)性疲勞的療效及安全性。

四、其 他

1. 促腎上腺皮質(zhì)激素注射液（RCI）

RCI是豬垂體的純化產(chǎn)物，是促腎上腺皮質(zhì)激素類似物和其他垂體肽的復(fù)雜混合物。一項對慢性肺結(jié)節(jié)病患者的多中心、單盲試驗顯示，RCI可有效減少糖皮質(zhì)激素的用量，同時也能改善一氧化碳彌散量、生活質(zhì)量評分等，推薦用法為每周2次，每次40～80單位，對于病情不嚴重的患者，推薦每周2次每次40單位，因為該頻率和劑量患者的耐受程度更好，同時，該研究小組成員也達成共識，認為患者接受RCI治療后應(yīng)迅速降低糖皮質(zhì)激素的用量［17］。Chopra等（2019年）分析了302例結(jié)節(jié)病患者應(yīng)用RCI后的情況，發(fā)現(xiàn)高達95%的患者糖皮質(zhì)激素用量減少，73%患者的癥狀有所改善。

2. 氯喹（chloroqunine）和羥氯喹（hydroxychloroquine）

氯喹與羥氯喹調(diào)節(jié)免疫的作用在結(jié)節(jié)病治療中起到了重要作用，可抑制細胞因子釋放及抗原呈遞細胞提呈抗原等。氯喹和羥氯喹單獨應(yīng)用或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療在皮膚結(jié)節(jié)病中的療效顯著，氯喹對肺結(jié)節(jié)病有輕微的益處，Baltzan等（1997年）對23例結(jié)節(jié)病患者的研究表明，在慢性結(jié)節(jié)病患者中，應(yīng)用大劑量氯喹（750 mg/d）6個月能改善臨床癥狀及胸部影像學表現(xiàn)，隨后繼續(xù)維持應(yīng)用6個月以上的小劑量氯喹（250 mg/d）能顯著延緩肺功能的下降且不良反應(yīng)可被接受。Joubert等（2017年）發(fā)現(xiàn)服用羥氯喹和甲氨蝶呤可顯著降低神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者的復(fù)發(fā)率，但抗瘧藥的不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)用受到極大限制。未來仍需進行大樣本、前瞻性、隨機對照試驗來探討抗瘧藥物使用的有效性及安全性。

此外，Tavee等（2017年）的觀察性研究顯示，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）和（或）與TNF-α單抗聯(lián)合治療可使75%合并小纖維神經(jīng)病的結(jié)節(jié)病患者受益，IVIG作用機制尚不明確，可能與調(diào)節(jié)免疫相關(guān)，仍需進一步研究證實IVIG在結(jié)節(jié)病患者中的作用。JAK抑制劑可能使結(jié)節(jié)病患者有所獲益，但未進行大規(guī)模研究驗證。

五、結(jié) 語

結(jié)節(jié)病患者雖然有較好的自限性，但其停用糖皮質(zhì)激素后的復(fù)發(fā)率極高，針對結(jié)節(jié)病患者的治療已達成初步共識，但仍有部分藥物的安全性需要進一步探究［2， 5］。目前研究顯示部分間質(zhì)性肺病患者經(jīng)治療后病情仍持續(xù)進展，其中包括Ⅳ期結(jié)節(jié)病患者，抗纖維化藥物可能對其有效，但安全性及耐受性仍需深入研究。綜上，糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)藥物的規(guī)范應(yīng)用是結(jié)節(jié)病長期治療的重點，同時也需要關(guān)注生物制劑及其他潛在藥物對結(jié)節(jié)病患者的益處，未來的治療策略需要行大樣本的試驗提供更多的證據(jù)支持。

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（收稿日期：2022-12-31）

（本文編輯：洪悅民）