信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)及免疫功能的影響

邵建平，李鳳珍

（菏澤市立醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 菏澤 274000）

肺癌是臨床上較為常見(jiàn)的一種惡性腫瘤。此病的致死率、發(fā)病率在我國(guó)及全球均位居所有癌癥之首。非小細(xì)胞肺癌是我國(guó)肺癌病變中較為常見(jiàn)的類(lèi)型之一，其占比可達(dá)80% ～85%[1]，且病變存在較強(qiáng)的隱匿性，大部分非小細(xì)胞肺癌患者的病情得到確診時(shí)均已處于晚期階段。晚期非小細(xì)胞肺癌多采用化療的方式進(jìn)行治療，但因患者存在個(gè)體差異，化療藥物所發(fā)揮的療效和誘發(fā)的副作用也有明顯差異。近年來(lái)，靶向藥物治療在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中得到了廣泛應(yīng)用。研究顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的PD-L1陽(yáng)性率為25% ～35%[2]。有報(bào)道稱(chēng)，PD-1、PD-L1抗體是非鱗狀轉(zhuǎn)移性無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變非小細(xì)胞肺癌的有效治療藥物。信迪利單抗屬于PD-1 單克隆抗體，可特異性結(jié)合T 細(xì)胞表面PD-1，阻斷腫瘤細(xì)胞PD-L1 與T 細(xì)胞表面PD-1 的結(jié)合，使自身免疫反應(yīng)和T 細(xì)胞發(fā)揮正常效應(yīng)，進(jìn)而可滅殺腫瘤細(xì)胞[3]。有研究指出，將信迪利單抗用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中可取得較為理想的效果。本文共納入70 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行分組研究，旨在探討信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)及免疫功能的影響。具體報(bào)告如下：

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年8 月菏澤市立醫(yī)院收治的70 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象。用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和觀察組（各35 例）。對(duì)照組：病程1.21 ～5.35（4.65±1.21）年；年齡51 ～69（60.21±1.02）歲；女性15 例、男性20 例；病灶分化程度：低分化8 例、中分化10 例、高分化17 例；13 例有吸煙史；病灶類(lèi)型：大細(xì)胞癌3 例、鱗癌10 例、腺癌22 例。觀察組：病程1.24 ～5.76（4.76±1.23）年；年齡52 ～68（60.35±1.05）歲；女性14 例、男性21 例；病灶分化程度：低分化7 例、中分化10 例、高分化18 例；14 例有吸煙史；病灶類(lèi)型：大細(xì)胞癌4 例、鱗癌10 例、腺癌21 例。兩組患者的基本資料相比，P＞0.05。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿(mǎn)足《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南》[4]中非小細(xì)胞肺癌的判定標(biāo)準(zhǔn)；②病情處于晚期階段；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評(píng)分為0 ～3 分，有正常的活動(dòng)能力；④有正常的生活自理能力；⑤已簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肝腎功能異常；②有糖尿病史、高血壓史；③存在精神、智力異常；④存在活動(dòng)性出血或凝血功能異常；⑤合并有血栓栓塞、肺穿孔等疾??；⑥合并有其他惡性腫瘤；⑦合并有自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病等影響機(jī)體免疫功能的疾病。

1.3 方法

對(duì)照組接受化療，化療前接受血常規(guī)、血生化等檢查。第1 d、第8 d 靜注1 g/m2吉西他濱〔國(guó)藥準(zhǔn)字H20113286，齊魯制藥（海南）有限公司生產(chǎn)〕，第1 d、第2 d、第3 d 靜注80 mg/m2奈達(dá)鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030883，南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)）。密切監(jiān)測(cè)體征指標(biāo)。1 個(gè)療程為21 d，持續(xù)治療3 個(gè)療程。觀察組接受化療聯(lián)合信迪利單抗〔國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，10 mL:100 mg，信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司生產(chǎn)〕治療，化療方法同對(duì)照組，信迪利單抗每個(gè)化療療程給藥1 次，每次靜注200 mg，共治療3 個(gè)療程。

1.4 指標(biāo)判定

（1）療效。完全緩解：無(wú)病變，腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)正常，停藥后1 個(gè)月未復(fù)發(fā)；部分緩解：病灶縮小≥30%，停藥后1 個(gè)月未復(fù)發(fā)；病情穩(wěn)定：病灶增大＜30% 或縮小＜30% ；進(jìn)展：發(fā)生新病變或病灶增大≥30%。（2）腫瘤標(biāo)志物。采集靜脈血液4 mL，用免疫學(xué)方法測(cè)得糖類(lèi)抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）的水平。（3）免疫功能指標(biāo)。采集靜脈血液4 mL，用酶聯(lián)法測(cè)定T 細(xì)胞亞群指標(biāo)，包含CD4+/CD8+、CD8+、CD4+、CD3+的水平。（4）不良反應(yīng)。記錄惡心嘔吐、胃潰瘍等不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（SPSS 22.0 版本）分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組共29 例治療有效（20 例完全緩解、9 例部分緩解），另有4 例病情穩(wěn)定、2 例進(jìn)展。對(duì)照組共18 例治療有效（10 例完全緩解、8 例部分緩解），另有10 例病情穩(wěn)定、7 例進(jìn)展。觀察組的治療有效率（82.86%）高于對(duì)照組（51.43%），P＜0.05。

2.2 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)

治療前，兩組的CA125、CEA、CYFRA21-1 水平相比，P＞0.05。治療后，觀察組的CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低于對(duì)照組，P＜0.05。見(jiàn)表1。

表1 比較兩組的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)（±s）

表1 比較兩組的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)（±s）

組別例數(shù) 治療前治療后CA125（U/mL）CEA（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）CA125（U/mL）CEA（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）觀察組 35148.65±1.5412.98±1.3225.65±1.3228.54±1.324.85±1.326.68±0.65對(duì)照組 35148.71±1.5212.92±1.3625.68±1.3153.25±1.367.21±1.3210.65±0.74 t 值0.16400.18730.095477.13277.479223.8460 P 值0.87020.85200.92420.00000.00000.0000

2.3 免疫功能指標(biāo)

治療前，兩組的CD4+/CD8+、CD8+、CD4+、CD3+水平相比，P＞0.05。治療后，觀察組的CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，P＜0.05。見(jiàn)表2。

表2 比較兩組的免疫功能指標(biāo)（%，±s）

表2 比較兩組的免疫功能指標(biāo)（%，±s）

組別例數(shù) 治療前治療后CD4+/CD8+ CD8+CD4+CD3+CD4+/CD8+CD8+CD4+CD3+觀察組 351.75±0.42 24.54±1.6533.71±1.21 61.24±1.21 1.95±0.21 24.21±1.02 38.54±1.2177.54±4.21對(duì)照組 351.76±0.41 24.58±1.6233.75±1.23 61.25±1.23 1.42±0.23 25.32±1.05 30.35±1.2360.02±1.35 t 值0.10070.10230.13710.034210.06754.485928.082023.4440 P 值0.92000.91880.89130.97270.00000.00000.00000.0000

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況如下：觀察組3 例惡心嘔吐、3 例胃潰瘍，對(duì)照組4 例惡心嘔吐、3 例胃潰瘍。觀察組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率（17.14% vs 20.00%）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

全球每年新增肺癌患者大約200 萬(wàn)例，死亡病例人數(shù)達(dá)170 萬(wàn)左右[5]。近年來(lái)，肺癌在我國(guó)的發(fā)病率、致死率逐年增高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌患者的5 年生存率僅為4% ～17%[6-7]。給予肺癌患者有效的治療，緩解、控制相關(guān)病變，對(duì)提高其生存率而言非常重要。目前，臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌主要是采用化療、免疫治療、靶向治療等方式。針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌，化療能提升患者的生存率，改善其預(yù)后，但也會(huì)誘發(fā)多種不良反應(yīng)。因此，近年來(lái)臨床上不斷嘗試將化療與其他治療方式或藥物聯(lián)用進(jìn)行治療的模式。高紅婷等[8]報(bào)告稱(chēng)，在化療基礎(chǔ)上給予信迪利單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌，能確保療效和治療的經(jīng)濟(jì)性，表明了信迪利單抗有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，觀察組的治療有效率達(dá)82.86%，比對(duì)照組（51.43%）高出31.43%（P＜0.05），證實(shí)了在化療基礎(chǔ)上給予信迪利單抗能進(jìn)一步提升療效。目前，PD-L1、PD-1抑制劑治療已成為除手術(shù)、放化療外治療腫瘤病變的主要方式。信迪利單抗屬于重組全人源抗PD-1 單克隆抗體[9]，對(duì)機(jī)體PD-1 受體和相應(yīng)配體互相作用有抑制功效，可消除免疫抑制狀況，激活T 淋巴細(xì)胞，并增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤特異細(xì)胞的功能。因此，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用此藥物，療效更理想。有報(bào)告稱(chēng)，CYFRA21-1 聯(lián)合CEA 有利于輔助判定肺腺癌病變，CA125 與病灶轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián)。通過(guò)測(cè)定上述腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)可評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者的療效及預(yù)后。本研究顯示，治療后，觀察組的CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低于對(duì)照組，P＜0.05。這表明，信迪利單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌可有效提高患者的療效，改善其預(yù)后。本研究顯示，治療后，觀察組的CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，P＜0.05。此結(jié)果與陳良新等[10]的研究結(jié)果相符。有研究指出，免疫治療聯(lián)合靶向治療（導(dǎo)向?yàn)樯飿?biāo)志物）能進(jìn)一步提升晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存率。PD-1 單克隆抗體屬于免疫藥物，目前臨床上已批準(zhǔn)將其用于治療非小細(xì)胞肺癌。此類(lèi)藥物對(duì)PD-1 抑制通道有阻斷作用，可改善和調(diào)節(jié)T 細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而抑制病灶細(xì)胞。有學(xué)者稱(chēng)，非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)阻斷治療可取得明顯的療效[11]。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌可有效改善患者的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，調(diào)節(jié)其免疫功能，進(jìn)一步提升療效。