肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病機(jī)制、臨床表型-基因型關(guān)系及藥物治療研究進(jìn)展

瑪力帕提·艾爾肯江, 凱迪日亞·庫爾班, 徐玲, 孫曉風(fēng)

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科, 烏魯木齊 830000

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q Wilson 病(WD),是一種常染色體隱性遺傳病,由位于13號染色體上的ATP7B基因突變引起銅(Cu)排泄減少。過量的Cu會導(dǎo)致多種臨床表現(xiàn),包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、急性或慢性肝衰竭和/或精神癥狀。1932年,Cheng[1]首次報道了中國的兩例WD病例,WD的流行程度因地理區(qū)域而異,亞洲國家的發(fā)病率比西方國家高[2]。WD的常規(guī)診斷是根據(jù)其臨床癥狀和血銅藍(lán)蛋白(CP)、24 h 尿Cu、角膜 K-F環(huán)等生化指標(biāo)作為篩查指標(biāo),Leipzig評分可以提高診斷效能。但在大多數(shù)受影響的患者中,WD表現(xiàn)為肝功能障礙或不明原因的CP水平降低,加之WD的臨床表現(xiàn)多樣化,早期診斷困難。此時,應(yīng)行肝組織病理學(xué)檢查和 ATP7B 基因檢測聯(lián)合分析[3]。而基因診斷有著重要的臨床意義,并在我國逐漸成為一種常規(guī)檢測[4]。經(jīng)過規(guī)范化治療,患者預(yù)后良好,與普通人無差異。因此,WD的早期診斷和規(guī)范治療至關(guān)重要,以防止疾病惡化[5]。目前絕大多數(shù)患者需要終生服藥來控制Cu在其體內(nèi)的吸收和儲存。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 人體內(nèi)的Cu穩(wěn)態(tài) 人們每天從飲食中攝入1.5～5 mg的Cu,其中50%～ 60%未吸收的Cu隨糞便排出;25%～40%從十二指腸吸收,由腸細(xì)胞儲存。在腸道池中,Cu與循環(huán)中的白蛋白結(jié)合,75%運(yùn)輸?shù)礁闻K進(jìn)行調(diào)節(jié)和排泄,剩下的25%進(jìn)入血液循環(huán)。在肝臟中,20%(2.5 mg/d)的Cu通過膽汁排泄且其中很大一部分(約80%)再次被腸黏膜重新吸收,少量(20%)隨糞便排出。80%的Cu被轉(zhuǎn)運(yùn)到外周,與CP結(jié)合。因此,Cu每天的糞便排泄是未吸收的攝入Cu和少量排出的內(nèi)源性Cu的組合,為1.5～4 mg/d。

Cu是許多酶的輔助因子,是正常新陳代謝所必需的。如參與呼吸作用[如細(xì)胞色素C氧化酶(COX)]、神經(jīng)內(nèi)分泌肽(如肽基-α-單加氧酶)的激活、色素沉淀(如酪氨酸酶)、兒茶酚胺的合成與清除(如多巴胺-β-單加氧酶)、自由基防御[如超氧化物歧化酶(SOD)1和SOD3]以及許多其他的細(xì)胞反應(yīng)過程[6]。Cu的攝取是通過銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(CRT1)發(fā)生在肝細(xì)胞基底外側(cè)。Cu伴侶將Cu運(yùn)送到特定的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn),例如:SOD的Cu伴侶將Cu運(yùn)送到SOD;線粒體中的一組伴侶蛋白(Cos11、Cos17、SCO1和SCO2),將Cu傳遞給COX;在反式高爾基網(wǎng)絡(luò)(TGN)中,Cu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATOX1)將Cu轉(zhuǎn)運(yùn)至Cu轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶1(ATP7A) 和跨膜Cu轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶2 (ATP7B)。ATP7B有助于將Cu轉(zhuǎn)運(yùn)到TGN和Cu的膽道排泄。在肝細(xì)胞內(nèi),ATP7B在TGN或細(xì)胞質(zhì)囊泡中發(fā)揮兩種重要功能。在TGN中,ATP7B通過將6個Cu分子運(yùn)輸?shù)皆獫{CP中,激活功能性CP。在細(xì)胞質(zhì)中,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Cu離子水平升高時,ATP7B 將多余的Cu釋放到囊泡中,并通過胞外排出,穿過根尖管膜進(jìn)入膽汁。在這一過程中,ATP7B借助 ATP 水解釋放的能量磷酸化,隨后脫磷酸化釋放Cu跨膜所需的能量[7]。因此,ATP7B 依賴性膽汁Cu排泄是維持Cu代謝平衡的主要方式(圖1)。

1.2 Cu毒性相關(guān)機(jī)制 WD是由編碼P型ATP酶的ATP7B基因缺陷引起的。該蛋白的作用是將Cu裝載到高爾基體中原血漿CP上,在肝細(xì)胞中成為功能性CP。CP經(jīng)膽道排泄,作為清除體內(nèi)多余Cu的主要途徑。在WD中,ATP7B蛋白的功能障礙導(dǎo)致無法將Cu裝載到高爾基體中的原血漿CP上,從而不能適當(dāng)?shù)貙u排泄到膽汁中。結(jié)果,Cu在肝細(xì)胞中積聚,隨后釋放到血液中。血液中存在兩種Cu池:與CP結(jié)合(85%～95%)和非CP結(jié)合或游離銅(5%～15%),后者與白蛋白松散結(jié)合,可被細(xì)胞攝取或參與代謝[8]。原血漿CP不與Cu結(jié)合,在血流中迅速降解,導(dǎo)致WD血清CP水平低。正常情況下,由于大多數(shù)血清Cu與CP結(jié)合,而在WD中CP水平較低,因此該病血清總Cu水平較低,游離Cu水平升高。

Cu的細(xì)胞毒性主要與其氧化還原特性有關(guān)。未結(jié)合的“游離”Cu離子與活性氧將通過芬頓樣(Fenton-like)反應(yīng)導(dǎo)致對蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)高度有害的羥基自由基的出現(xiàn)。在亞細(xì)胞水平上,線粒體是Cu誘導(dǎo)毒性最敏感的靶點(diǎn),線粒體利用細(xì)胞內(nèi)的Cu進(jìn)行呼吸,是細(xì)胞內(nèi)Cu平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。在細(xì)胞中,Cu與蛋白質(zhì)或小分子配體嚴(yán)格結(jié)合并作為線粒體COX或SOD1的輔助因子,COX或SOD1分別處理Cu介導(dǎo)下的氧化還原或歧化反應(yīng)[9]。故當(dāng)體內(nèi)Cu離子超負(fù)荷時,Cu的氧化還原活性不受控制,導(dǎo)致線粒體膜的結(jié)構(gòu)、物理和生化完整性遭到破壞。然而對于WD,找到是否存在特定的線粒體Cu排泄途徑來平衡線粒體Cu超載,在未來治療中是非常可期的。有研究[10-11]認(rèn)為,游離Cu的毒性作用也與Cu誘導(dǎo)的凋亡抑制劑功能障礙和caspase-3失控有關(guān)。

1.3 ATP7B分子結(jié)構(gòu)和功能 ATP7B蛋白屬P型ATP酶超家族,由位于第13號染色體長臂(13q14.3～q21.1),全長約85 kb的ATP7B基因編碼。P型ATP酶超家族有11類。IB類P型ATP酶負(fù)責(zé)運(yùn)輸Cu2+和其他重金屬離子穿過生物膜[12]。ATP7B有8個跨膜螺旋。它的總體結(jié)構(gòu)包括:一個大的N端結(jié)構(gòu)域,其包含6個子結(jié)構(gòu)域,每個子結(jié)構(gòu)域都有一個金屬結(jié)合位點(diǎn)(MBD);ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域由核苷酸結(jié)合域和磷酸化域組成;一個執(zhí)行器結(jié)構(gòu)域(A-結(jié)構(gòu)域);一個長長的C端尾。ATP7B與Cu在N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合,MBD在從Cu伴侶ATOX1接受Cu的過程中發(fā)揮核心作用。研究表明MBD對ATP7B活性的影響不等,MBD5和MBD6對ATP7B的催化活化作用強(qiáng)于MBD1～4[13],并以ATP作為能量源,將其跨細(xì)胞膜運(yùn)輸。

綜上可知,ATP7B維持細(xì)胞內(nèi)Cu穩(wěn)態(tài),一旦其功能和結(jié)構(gòu)受損,CP水平降低,肝臟出現(xiàn)Cu超載及發(fā)揮其Cu毒性,導(dǎo)致WD的各種臨床表現(xiàn)。

2 ATP7B基因突變類型與臨床表型關(guān)系

WD具有復(fù)雜的臨床表型,現(xiàn)已有超過900多個ATP7B基因突變被發(fā)現(xiàn)。其中380個已經(jīng)證實(shí)與疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[14]。大多數(shù)是錯義突變,這些突變對ATP7B 蛋白結(jié)構(gòu)(例如,ATP7B完整性的喪失、錯誤折疊、蛋白間相互作用受損)和功能(磷酸化、Cu離子運(yùn)輸異常、ATP結(jié)合親和力下降和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸異常)產(chǎn)生了不同程度的影響[15]。

在歐洲和亞洲人群中,最常見的突變分別是p.His1069Gln和p.Arg778Leu,其中復(fù)合雜合子比純合子更為常見。在Das等[16]對純合條件下p.His1069Gln和p.Arg778Leu進(jìn)行的一項(xiàng)基因型-表型Meta 分析中顯示,p.Arg778Leu患者的發(fā)病年齡早,大多表現(xiàn)為肝臟癥狀和高尿Cu。p.His1069Gln患者主要表現(xiàn)為遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 (平均發(fā)病年齡計(jì)算為20歲)。在張?zhí)禚Q等[17]納入的70例兒童肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床特點(diǎn)及基因分析的一項(xiàng)研究中顯示,p.Arg778Leu突變的患者,血清CP水平較其他突變更低,多數(shù)表現(xiàn)為肝臟癥狀,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。一項(xiàng)納入了55例WD患者的研究[18]中顯示p.Arg778Leu突變可能在更早的年齡導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝損害;一項(xiàng)對一個大型黎巴嫩近親家庭76例成員的研究[19]表明,c.2299insC與肝臟疾病之間存在關(guān)聯(lián),p.Ala1003Thr突變與神經(jīng)疾病之間存在關(guān)聯(lián)。

而Zhang等[20]發(fā)表的一項(xiàng)共納入1 366例中國WD患者的評估基因型-表型相關(guān)性的研究鑒定出了294例潛在致病性ATP7B 變異,包括116例新變異,其中48個可歸為 “致病變異。變異頻率依次為c.2333G>T (p.Arg778Leu)、c.2975C>T (p.Pro992Leu)、c.2621C>T (p.Ala874Val),并發(fā)現(xiàn)這些變異與肝臟或神經(jīng)表現(xiàn)無關(guān),而p.Ala874Val是構(gòu)音障礙相關(guān)的獨(dú)立因素。此外,這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了WD患者在發(fā)病年齡和 ATP7B變異方面的差異,早發(fā)型患者以PTV(蛋白質(zhì)截斷變異)、p.Arg778Leu、p.Pro992Leu為主,晚發(fā)型患者以p.Ala874Val為主,且p.Arg778Leu/p.Ala874Val基因型患者的發(fā)病年齡高于p.Arg778Leu/p.Arg778Leu或p.Arg778Leu/p.Pro992Leu基因型患者。在一項(xiàng)來自印度不同地方的針對58例WD患者進(jìn)行的研究[21]顯示,最常見的變異為 c.813C>A (p.Cys271Ter)并無法表明基因變異-臨床表型的關(guān)系,認(rèn)為額外的因素或基因可能在WD 的病因中起作用。最近,劉攀等[22]對75 例WD患兒進(jìn)行了回顧性分析,結(jié)果顯示該研究中最常見的突變類型為p.Arg778Leu、p.Ala874Val、p.Pro992Leu,并鑒定出了6個未報道的ATP7B新變異,且發(fā)現(xiàn)基因型-表型無明顯相關(guān)性(表1)。

表1 ATP7B基因突變類型與臨床表型關(guān)系Table 1 Relationship between ATP7B gene mutation type and clinical phenotype

總體而言,試圖進(jìn)行基因型-表型相關(guān)性研究的結(jié)果尚未得出明確的結(jié)論,主要原因是WD患者的表型特征較差,診斷較晚。遺傳和環(huán)境因素也可能相互作用影響復(fù)雜的疾病表型;然而,還需要進(jìn)一步的大型研究來提供具體關(guān)聯(lián)的結(jié)論性證據(jù)[6]并需與其他Cu代謝指標(biāo)異常的遺傳性疾病正確鑒別,具體見表2。除了ATP7B異常突變外,Cu代謝結(jié)構(gòu)域蛋白1、ATOX1、四氫葉酸亞甲基還原酶、凋亡抑制基因蛋白、人含 Patatin 樣磷脂酶域蛋白 3、二價金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1等異常亦可與改變WD的表型有關(guān),但仍需進(jìn)一步證明診斷或預(yù)測價值[2]。

表2 WD與其他Cu代謝指標(biāo)異常遺傳性疾病的鑒別Table 2 Differential diagnosis of WD and other genetic diseases with abnormal copper metabolism indexes

3 藥物治療進(jìn)展

治療的總目標(biāo)是通過平衡Cu的攝入和排出來建立正常的Cu穩(wěn)態(tài)?？偨Y(jié)治療方法:第一,如果早期診斷(在嚴(yán)重的肝臟或神經(jīng)損傷之前),并且終生堅(jiān)持治療,WD可以成功地通過藥物來控制病情進(jìn)展;第二,應(yīng)根據(jù)可能發(fā)生的不良事件進(jìn)行藥物的選擇;第三,對于正在接受藥物治療的WD患者,每年至少應(yīng)進(jìn)行兩次監(jiān)測,以確定治療在臨床改善和生化變化方面的有效性,從而評估治療依從性并發(fā)現(xiàn)任何治療誘導(dǎo)的不良事件 (包括血清Cu、24 h 尿Cu、血清CP、肝功能、神經(jīng)和精神狀態(tài)以及疾病對其他器官的任何影響);第四,如果需要,對肝臟、神經(jīng)或精神癥狀進(jìn)行對癥治療,并隨著時間的推移進(jìn)行重新評估[6]。目前的治療方法包括藥物治療、肝臟移植、基因治療及細(xì)胞療法。下面對藥物治療方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

目前治療WD的藥物包括傳統(tǒng)螯合劑(青霉胺、曲恩汀、二羥丙磺酸鈉及二羥丁二酸),增加尿Cu排泄;鋅鹽及新型螯合劑(四硫代鉬酸銨、雙膽堿四硫鉬酸鹽),減少Cu的消化道吸收。目前指南建議使用螯合劑(青霉胺和曲恩汀)作為有癥狀WD患者的首選治療[14]。青霉胺是國內(nèi)治療WD患者的一線藥物。由于其成本低,購買渠道方便,仍然是最常用的驅(qū)Cu劑。青霉胺在肝功能障礙患者中,通常在治療的前2～6個月內(nèi)出現(xiàn)臨床改善,可在治療開始1年后實(shí)現(xiàn)完全緩解。在神經(jīng)障礙患者中,WD癥狀和體征消失較慢,緩解可能需要長達(dá)3年。兒童使用青霉胺的劑量是20 mg·kg-1·d-1,最大劑量為 750 ～ 1 000 mg/d。成人初始劑量為 125 ～ 250 mg/d,每 4～7 d 增加250 mg/d,維持劑量為750～1 500 mg,分2～3次劑量。食物會減少50%的吸收,所以在用藥前1 h和用藥后2 h都不能給食物。青霉胺作為吡哆辛拮抗劑可增加尿液中的維生素排泄。因此,建議每天補(bǔ)充25～50 mg維生素B6,以預(yù)防因吡哆辛缺乏而可能發(fā)生的貧血和/或周圍神經(jīng)炎癥[25]。青霉胺有諸多不良反應(yīng):包括發(fā)燒、皮疹、骨髓抑制、淋巴結(jié)病、蛋白尿、腎毒性、腎病綜合征、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎、紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎等[26],Emre Parlar 等[27]報道了1例使用青霉胺治療WD并在治療過程中出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的患者,需要注意的是,在WD患者出現(xiàn)出血性并發(fā)癥的情況下,在排除其他常見原因后,青霉胺可以引起血小板損傷,通過激活血管內(nèi)凝血導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和DIC。此外,最令人擔(dān)憂的情況之一是在治療開始時出現(xiàn)嚴(yán)重和不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)惡化,它是由于在螯合劑治療后Cu從肝臟釋放而引起氧化性腦損傷。這可能發(fā)生在 10%～50%既往有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者[28]。在這些情況下,應(yīng)該停用青霉胺,用其他藥物替代。

曲恩汀(三乙烯四胺)是WD的替代螯合劑。它是精胺和腐胺的衍生物,以1∶1的比例與Cu結(jié)合形成穩(wěn)定的絡(luò)合物[29]。具有與青霉胺相似的作用機(jī)制和治療效果。該藥不穩(wěn)定,需在 2～8 ℃條件下保存,價格昂貴,目前國內(nèi)尚未生產(chǎn)。曲恩汀的兩種配方二鹽酸曲恩汀和四鹽酸曲恩汀,已經(jīng)在部分歐美國家被批準(zhǔn)使用,這兩種產(chǎn)品都可以在室溫下儲存。曲恩汀治療劑量為1 g/d, 分2～4次 , 維持劑量為 0.75～1 g/d。兒童用量按 20 mg·kg-1·d-1計(jì)算 。服藥次數(shù)越多,依從性越差。Ala等[30]的一項(xiàng)前瞻性研究,共納入了8例年齡在22～71歲的WD患者,所有患者接受每日單劑量曲恩汀(15 mg/kg),并持續(xù)監(jiān)測至第12個月。結(jié)果顯示,所有患者臨床癥狀均良好,沒有發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)體征,沒有停止治療或退出研究的情況。故認(rèn)為,應(yīng)進(jìn)一步研究每日一次的曲恩汀作為WD的維持治療。曲恩汀的潛在副作用包括全血細(xì)胞減少、出血性胃炎、味覺喪失、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和神經(jīng)系統(tǒng)惡化[25]。 曲恩汀也可能導(dǎo)致神經(jīng)性WD的惡化,因此,應(yīng)該從低劑量開始,并像青霉胺一樣緩慢增加。曲恩汀不能和鐵一起服用,因?yàn)樗鼤纬捎卸緩?fù)合物?？诜嗝拱返尿?qū)Cu效果遠(yuǎn)高于曲恩汀,一項(xiàng)對接受曲恩汀和青霉胺的患者的大型回顧性研究[31]表明,這兩種藥物的療效相似,但青霉胺組的副作用較大。Weiss等[32]的研究表明,對青霉胺停藥后的WD患者,鹽酸曲恩汀是耐受性良好的治療方法。曲恩汀是一種有效的替代Cu螯合劑,與青霉胺治療相比,曲恩汀的不良反應(yīng)相對較少,因而被推薦用于治療對青霉胺不耐受的WD患者[33]。

二巰基丙磺酸鈉(DMPS)及二羥基丁二酸是在我國開創(chuàng)性用于治療WD的廣譜金屬螯合劑。其作用機(jī)制為分子中的2個羥基與Cu離子結(jié)合,形成毒性較低的硫醇化合物后經(jīng)腎小球?yàn)V過,最終通過尿液排出體內(nèi)。前者驅(qū)Cu作用高于青霉胺,主要適用于對青霉胺過敏或出現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系癥狀的患者。最新指南建議DMPS成人劑量為500～750 mg,可分次靜脈推注(3 次/d)或 滴 注(1 次/d),5 d為1 個療程,兒童劑量為 10～20 mg·kg-1·d-1。后者驅(qū)Cu作用較青霉胺弱,主要適用于輕-中度肝臟損害、神經(jīng)精神癥狀及對青霉胺不耐受的 WD 患者,成人推薦劑量為 750～1 000 mg/d,2 次/d;兒童推薦劑量為10～20 mg·kg-1·d-1,2 次/d。兩種藥物均可與鋅劑聯(lián)合使用,也可與青霉胺、鋅劑交替使用。主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱、瘙癢等過敏性癥狀。需注意的是,由于DMPS不能通過血腦屏障,可能導(dǎo)致少數(shù)WD患者神經(jīng)表現(xiàn)惡化[34]。

鋅試劑對WD的治療有明確的療效,副作用較少,最常見的副作用是刺激胃腸道。鋅的作用機(jī)制包括刺激腸黏膜上皮內(nèi)金屬硫氨酸的合成(一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)金屬螯合劑)。這種蛋白質(zhì)優(yōu)先結(jié)合腸細(xì)胞中的Cu,并抑制其滲透到門靜脈循環(huán)。另一種作用是誘導(dǎo)肝臟金屬硫蛋白結(jié)合Cu,防止其毒性損傷肝細(xì)胞。不同于青霉胺和曲恩汀,鋅的作用是通過增加糞Cu的排泄。它的主要缺點(diǎn)是通常需要4～6個月才能發(fā)揮作用。因此,對于病情嚴(yán)重的WD患者,它并不是首選,主要是作為維持治療。但對于癥狀前患者、孕婦和肝移植術(shù)后患者,一直作為一線治療。鋅鹽成人治療劑量為50 mg/d,3次/d;5 歲以下兒童治療劑量為 25 mg/d,2次/d;5～15 歲兒童治療劑量為25 mg/d,3次/d。 餐前或餐后 1 h 空腹服用。Avan等[35]認(rèn)為,由于鋅毒性水平很低,不良反應(yīng)小,可被推薦作為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的一線治療方法。醋酸鋅是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品質(zhì)量管理局批準(zhǔn)用于治療WD的鋅鹽。由于副作用和價格較高,部分患者更傾向于使用葡萄糖酸鋅或硫酸鋅[14]。Munk等[36]的一項(xiàng)關(guān)于口服鋅方案對人肝臟Cu含量影響的研究中認(rèn)為,WD標(biāo)準(zhǔn)治療醋酸鋅方案(50 mg×3)與葡萄糖酸鋅方案(50 mg×3)對肝臟Cu含量的降低程度相似。

目前尚不清楚鋅和螯合劑聯(lián)合治療是否比單一治療更有效,在Chen等[37]對涉及1 056例患者接受螯合劑與鋅聯(lián)合治療WD的一項(xiàng)Meta分析中指出,與肝臟癥狀為主的患者相比,神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者更有可能從聯(lián)合治療中獲益。因此,對于接受聯(lián)合治療的WD患者,臨床醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測生化指標(biāo)結(jié)果和臨床療程,特別是對肝臟表現(xiàn)的反應(yīng)。

四硫鉬酸鹽是一種強(qiáng)力的除Cu劑,Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[38]證實(shí),四硫鉬酸鹽本身不會使神經(jīng)功能惡化,因此特別適用于神經(jīng)受累的WD 患者。但四硫鉬酸鈉在伴有肝病的WD患者中的應(yīng)用還存在一定的局限性,加上藥物本身的不穩(wěn)定性,并且伴有骨髓抑制、貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高等相關(guān)副作用,目前未被批準(zhǔn)上市。雙膽堿四硫鉬酸銨(TTM)是一種新型藥物, 其作用機(jī)制包括形成更穩(wěn)定的Cu-TTM-白蛋白復(fù)合物,抑制肝臟和神經(jīng)元Cu的攝取及促進(jìn)Cu膽汁排出。此外,雙膽堿TTM可以通過血腦屏障并進(jìn)一步進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞。由于傳統(tǒng)螯合劑不能通過血腦屏障,因此,雙膽堿TTM可能成為一種新的治療策略,尤其對神經(jīng)癥狀為主的WD患者有用[39]。雙膽堿四硫鉬酸銨臨床Ⅲ期試驗(yàn)?zāi)壳罢趪膺M(jìn)行其長期療效和安全性的評估。

甲烷氧化菌素是一種新型治療WD的方法,目前正在進(jìn)行研究,并在大鼠模型中取得了積極的結(jié)果。它可以從線粒體中去除Cu,避免細(xì)胞毒性和急性肝衰竭[40]。

4 總結(jié)與展望

WD患者的主要表現(xiàn)為肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀。通常,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較晚。肝臟癥狀主要出現(xiàn)在生命的早期,并可發(fā)展為嚴(yán)重的黃疸和肝硬化。ATP7B 是目前已知的導(dǎo)致WD的唯一基因,基因型-表型的相關(guān)性已經(jīng)被廣泛研究,但直接原因仍未明確。未來需要更多精確、高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床驗(yàn)證研究。進(jìn)一步了解WD的發(fā)病機(jī)制,有助于明確WD 患者的早期診斷和制定相應(yīng)的個體化治療方案,改善預(yù)后并避免誤診。

藥物治療仍然是控制WD的首要措施,但由于多數(shù)藥物存在較大的副作用,因此,今后需要投入更多的前瞻性臨床研究來尋找低毒性、高驅(qū)Cu作用的藥物。此外,對癥治療和康復(fù)培訓(xùn)也是必不可少的。癥狀的明顯改善提高了生活質(zhì)量,增加了患者對治療的信心和依從性。鼓勵和幫助患者以樂觀的態(tài)度參加適度的活動,恢復(fù)社會功能。目前基于基因檢測的新興醫(yī)學(xué)治療包括干細(xì)胞移植和基因療法的發(fā)展對今后WD的治療很有希望。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:瑪力帕提·艾爾肯江負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)及撰寫論文;凱迪日亞·庫爾班、徐玲負(fù)責(zé)修改文章;孫曉風(fēng)負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。