基于NK細(xì)胞的免疫治療在肝癌中的研究進(jìn)展

程世紀(jì), 匡天瑞, 董可帥, 余 佳

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科, 武漢 430060

原發(fā)性肝癌位于我國(guó)惡性腫瘤發(fā)生率的第4 位,腫瘤致死病因的第3位[1]。近年來(lái),以免疫細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療方案在延長(zhǎng)肝癌患者生存期、降低癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等方面取得顯著成果。自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)作為肝內(nèi)主要的淋巴細(xì)胞,被認(rèn)為是抵御肝癌的第一道防線。研究[2]表明,肝癌進(jìn)展過(guò)程中存在NK細(xì)胞耗竭,而NK細(xì)胞的數(shù)量與患者生存率呈正相關(guān),因此恢復(fù)NK細(xì)胞在肝內(nèi)的數(shù)量和功能,或是一種有效的治療方法。本文綜述了NK細(xì)胞的生物學(xué)特性、肝癌中的NK細(xì)胞及基于NK細(xì)胞的免疫治療在肝癌中的研究進(jìn)展。

1 NK細(xì)胞的生物學(xué)特性

NK 細(xì)胞是骨髓來(lái)源的大顆粒淋巴細(xì)胞,占外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的 10%～15%,在人體先天性免疫和適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮著重要作用。生理狀態(tài)下,NK細(xì)胞占肝內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量的30%～50%,其中80%屬于肝內(nèi)常駐NK細(xì)胞,說(shuō)明NK細(xì)胞在肝臟中可能發(fā)揮著更重要的作用。人體NK細(xì)胞被分為兩個(gè)亞群,即CD56brightCD16dim和CD56dimCD16bright的NK細(xì)胞,前者主要分泌細(xì)胞因子,后者則表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性以及抗體依賴的細(xì)胞毒作用。NK細(xì)胞被認(rèn)為是抵御腫瘤的第一道防線,具有無(wú)需預(yù)先致敏、無(wú)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)限制性等屬性[3]。NK細(xì)胞可通過(guò)穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒作用、抗體依賴的細(xì)胞毒作用、分泌炎癥因子以及對(duì)外界細(xì)胞因子做出反應(yīng)等發(fā)揮作用。此外,研究[4]表明,肝內(nèi)常駐的CD49a+NK細(xì)胞具有記憶細(xì)胞的特點(diǎn),即在反復(fù)刺激下,該細(xì)胞可以迅速激活并產(chǎn)生大量IFN-γ。NK細(xì)胞的功能取決于胞膜上激活受體和抑制受體與靶細(xì)胞相互作用,這些受體與特定的配體結(jié)合產(chǎn)生激活或抑制NK細(xì)胞的效應(yīng)[5]。肝內(nèi)最主要的抑制性配體是在正常肝細(xì)胞上表達(dá)的MHC-Ⅰ類分子,其可通過(guò)與NK細(xì)胞表面的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白受體(killer cell immunoglobin-like receptor, KIR)結(jié)合,從而避免損傷正常細(xì)胞[6]。而腫瘤細(xì)胞等下調(diào)MHC-Ⅰ類分子從而躲避CD8+T淋巴細(xì)胞的殺傷,此時(shí)NK細(xì)胞因抑制信號(hào)缺失而被激活從而介導(dǎo)腫瘤殺傷。

2 肝癌中的NK細(xì)胞

NK細(xì)胞對(duì)肝癌的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要,然而肝癌進(jìn)展過(guò)程中,盡管存在異常肝細(xì)胞MHC-Ⅰ類分子下調(diào)和NK細(xì)胞激活,肝內(nèi)CD56dimCD16bright的NK細(xì)胞數(shù)量仍急劇減少,且腫瘤浸潤(rùn)區(qū)域顯著少于正常區(qū)域并顯示出功能受損[7]。多種因素可導(dǎo)致NK細(xì)胞耗竭,其中腫瘤微環(huán)境(tumor micro environment, TME)不可或缺。TME指由周圍血管、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等構(gòu)成,腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所處的環(huán)境。在腫瘤生長(zhǎng)早期,腫瘤細(xì)胞招募和激活免疫細(xì)胞及相關(guān)基質(zhì)成分形成抑瘤性炎性微環(huán)境從而阻礙腫瘤進(jìn)展,而TME能夠改變局部趨化環(huán)境,優(yōu)先招募細(xì)胞毒性較小的NK細(xì)胞。經(jīng)過(guò)持續(xù)的抗原刺激,TME中的NK細(xì)胞逐漸耗竭而無(wú)法正常發(fā)揮作用[8]。TME中的缺氧環(huán)境、髓源性抑制細(xì)胞、吲哚胺2,3-雙加氧酶、前列腺素E2以及TGF-β等共同構(gòu)成抑制性免疫微環(huán)境,進(jìn)而導(dǎo)致NK細(xì)胞功能受抑。同時(shí)腫瘤招募的單核/巨噬細(xì)胞可通過(guò)CD48/2B4誘導(dǎo)NK細(xì)胞快速活化,這些NK細(xì)胞隨后疲憊并凋亡[9]。此外,腫瘤細(xì)胞可上調(diào)表面檢查點(diǎn)及形成可溶性激活配體從而逃避免疫殺傷[10]。通過(guò)這些方式,NK細(xì)胞抗腫瘤作用被削弱,最終導(dǎo)致腫瘤逃逸。研究[2]表明,外周血和肝內(nèi)NK細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量與肝癌患者的生存率及預(yù)后呈正相關(guān),因此改善患者NK細(xì)胞的活性和數(shù)量或可有效地殺死腫瘤細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)治療目的。

3 基于NK細(xì)胞的免疫治療

3.1 抗體相關(guān)療法

3.1.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI) ICI是用于阻斷免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的免疫檢查點(diǎn),從而解除腫瘤抑制作用的單抗類藥物。ICI可通過(guò)多種方式影響NK細(xì)胞的功能,包括阻斷抑制信號(hào)、誘導(dǎo)NK細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞及Treg細(xì)胞活性間接逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭等。NK細(xì)胞表面的非MHC-Ⅰ特異性抑制受體如PD-1、 TIM-3、TIGIT、CD96 等被認(rèn)為是經(jīng)典免疫檢查點(diǎn),在腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞表面不同程度的上調(diào)。其中基于PD-1的研究最為廣泛。表達(dá)PD-1的 NK細(xì)胞顯示出毒性受損及增殖能力降低等特點(diǎn),而PD-1的阻斷可逆轉(zhuǎn)這些不利影響[11]。臨床研究中,PD-1抑制劑納武利尤單抗治療肝癌的安全性和有效性得到證實(shí)[12],但這并非由NK細(xì)胞主導(dǎo)。一項(xiàng)研究[13]將PD-1抑制劑與NK細(xì)胞輸注聯(lián)用,在非小細(xì)胞肺癌患者中實(shí)現(xiàn)了有效抗腫瘤活性,且療效優(yōu)于單獨(dú)輸注NK細(xì)胞,闡明了PD-1阻斷在基于NK細(xì)胞的免疫治療的潛力。然而隨著藥物的應(yīng)用,PD-1拮抗劑的耐藥性逐漸顯現(xiàn)。相關(guān)研究[14]表明TIM-3的上調(diào)與PD-1阻斷的耐藥性相關(guān)。肝癌患者NK細(xì)胞表達(dá)高水平的TIM-3,在與其配體半乳糖凝集素-9(Galectin 9, GAL-9)結(jié)合早期階段促進(jìn)NK細(xì)胞成熟。然而TIM-3的持續(xù)高表達(dá)可中斷PI3K/mTORC1/p-S6信號(hào)從而導(dǎo)致NK細(xì)胞功能障礙[15]。TIM-3單獨(dú)阻斷或與PD-1阻斷相結(jié)合已展示出充分的治療潛力。

TIGIT和CD96是同一免疫球蛋白超家族的免疫檢查點(diǎn),主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào),在腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞上調(diào)。兩者作為抑制受體與激活受體DNAM-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 CD155 ,且親和力高于DNAM-1[16],因而表現(xiàn)出對(duì)NK細(xì)胞的抑制作用。CD155在健康人群中幾乎不出現(xiàn),而在各類惡性腫瘤中顯著表達(dá),與TIGIT和CD96的結(jié)合可抑制NK細(xì)胞的毒性和IFN-γ的產(chǎn)生[17]。Sun等[18]證實(shí)阻斷TIGIT可增加外周血NK細(xì)胞對(duì)體外培養(yǎng)肝癌細(xì)胞的毒性,這表明靶向阻斷TIGIT或是恢復(fù)肝癌患者NK細(xì)胞功能的有效方法。此外TIGIT通常與PD-1共表達(dá),兩者的聯(lián)合阻斷可以更有效地逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭。臨床研究[19]中,TIGIT抗體維博利單抗被證明具有良好的耐受性,與PD-1抗體聯(lián)合使用,在晚期肺癌患者中實(shí)現(xiàn)抗腫瘤活性。表達(dá)CD96的NK細(xì)胞與肝細(xì)胞癌(HCC)患者預(yù)后不良相關(guān)[18],體外研究[20]表明CD96的阻斷可促進(jìn)NK細(xì)胞IFN-γ的釋放和增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答,但尚缺乏臨床證據(jù)支持。

NK細(xì)胞表面MHC-Ⅰ特異性抑制受體如KIR、NKG2A等亦是NK細(xì)胞群的典型免疫檢查點(diǎn),與經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)在激活的NK細(xì)胞中上調(diào)不同,KIR、NKG2A等在實(shí)體腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)[21],介導(dǎo)NK細(xì)胞免疫耐受的作用不可或缺。然而研究[22]表明,KIR抑制劑及NKG2A抑制劑單藥療效有限,提示研究重點(diǎn)或是聯(lián)合治療方案。

3.1.2 MICA/B特異性抗體 MHC-Ⅰ類相關(guān)蛋白MICA和MICB是構(gòu)成NK細(xì)胞的激活配體NKG2DL結(jié)構(gòu)的一部分。正常情況下,NKG2DL僅在腫瘤組織中表達(dá)[23],并與NKG2D結(jié)合,介導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)。然而腫瘤細(xì)胞據(jù)此產(chǎn)生多種逃逸機(jī)制,其中最常見(jiàn)的是膜結(jié)合NKG2DL脫落成為可溶性配體,后者可下調(diào)NK細(xì)胞表面NKG2D的表達(dá),從而逃避NK細(xì)胞攻擊[24]。Ferrari等[25]據(jù)此設(shè)計(jì)了MICA/B特異性抗體7C6,該抗體掩蓋了MICA/B的α3結(jié)構(gòu)域,減少癌細(xì)胞丟失細(xì)胞表面的NKG2DL并增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。Oliviero等[24]將該抗體用于肝內(nèi)膽管癌患者,結(jié)果表明7C6的加入顯著促進(jìn)了外周血及腫瘤浸潤(rùn)區(qū)域NK細(xì)胞脫顆粒和IFN-γ的產(chǎn)生,為MICA/B抗體的使用提供了證據(jù)支持。

3.1.3 雙特異性抗體(BsAb)與雙特異性殺傷細(xì)胞接合劑(BiKE) BsAb是含有2種抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體,其中一個(gè)識(shí)別腫瘤抗原,另一個(gè)與NK細(xì)胞上CD16結(jié)合。由于CD16有不同的亞型,各亞型與抗體的親和力不同,NK細(xì)胞表現(xiàn)出不同的殺傷活性。BsAb中抗CD16成分可通過(guò)與CD16更強(qiáng)的相互作用來(lái)抵消這些差異并改善NK功能[26]。而與完整的BsAb不同,BiKE僅由兩個(gè)相互連接的可變片段組成。與其他類型的抗體相比,BiKE能夠更自由地對(duì)抗體片段進(jìn)行組合,且得益于其小分子特性,BiKE具有更好的實(shí)體腫瘤穿透性[27]。綜上所述,BsAb和BiKE將腫瘤抗原與NK細(xì)胞連接起來(lái),促進(jìn)兩者形成免疫突觸,使NK細(xì)胞能夠特異性地、更加有效地發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞毒作用。除了BsAb和BiKE,多特異性抗體和多特異性殺傷細(xì)胞接合劑能為抗原結(jié)合提供更多選擇、更加有效地招募免疫細(xì)胞,亦值得探索。

3.2 過(guò)繼性細(xì)胞療法

3.2.1 自體或同種異體NK細(xì)胞移植 自體NK細(xì)胞輸注因治療風(fēng)險(xiǎn)低且無(wú)后期免疫抑制的需要而最先受到關(guān)注。然而輸注的細(xì)胞雖然能夠在體內(nèi)擴(kuò)增,但因輸注前采集和預(yù)處理對(duì)NK細(xì)胞功能的影響以及MHC-Ⅰ類分子的抑制作用,過(guò)繼的NK細(xì)胞無(wú)法對(duì)腫瘤產(chǎn)生有效作用,同種異體NK細(xì)胞成為新選擇。同種異體NK細(xì)胞表面KIR與宿主細(xì)胞的MHC-Ⅰ不匹配,因而可以被激活。然而由于原代NK細(xì)胞的分離和純化存在困難,NK-92細(xì)胞系、臍帶血(umbilical cord blood, UCB)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)來(lái)源的NK細(xì)胞逐漸受到關(guān)注。目前應(yīng)用最廣泛的是來(lái)源于非霍奇金淋巴瘤患者外周血的克隆細(xì)胞系NK-92。NK-92屬CD56brightCD16dim的NK細(xì)胞,可高表達(dá)穿孔素和顆粒酶B,具有高度的細(xì)胞毒性[28]。NK-92表達(dá)許多激活受體,包括NKG2D、NKp30、NKp46和2B4,而缺乏除KIR2DL4和CD94/NKG2A以外的大多數(shù)抑制受體,使得NK-92細(xì)胞的激活得到保障[29]。在良好操作規(guī)范條件下,NK-92細(xì)胞可大量擴(kuò)增使其成為過(guò)繼細(xì)胞的良好選擇。臨床研究[30]表明,NK-92細(xì)胞用于過(guò)繼細(xì)胞治療是安全的,在晚期癌癥實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)并在各類腫瘤模型中顯示出治療潛力。然而NK-92在體內(nèi)擴(kuò)增困難,且由于輸注前γ射線照射導(dǎo)致其持久性不足等問(wèn)題使其無(wú)法發(fā)揮最大療效。宿主體內(nèi)的單個(gè)核細(xì)胞可靶向裂解NK-92細(xì)胞,進(jìn)一步降低了其在體內(nèi)的存活率,部分研究[31]表明與IL-15共同給藥似乎能緩解這種排斥反應(yīng)。此外NK-92細(xì)胞高度依賴IL-2,而IL-2的重復(fù)注射會(huì)帶來(lái)諸多不良反應(yīng)。NK-92細(xì)胞的變體NK-92MI和NK-92CI細(xì)胞,通過(guò)基因改造使其表達(dá)hIL-2cDNA以合成內(nèi)源性IL-2或是一種有效方法。目前,如何保證NK-92細(xì)胞在體內(nèi)的持久性和功能性是該療法應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題。

3.2.2 嵌合抗原受體NK (CAR-NK)細(xì)胞 CAR-NK細(xì)胞是指將含有抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域及激活信號(hào)的基因引入NK細(xì)胞并表達(dá),使其能與特定腫瘤抗原結(jié)合而被激活的治療方法。隨著CAR-T淋巴細(xì)胞在治療上取得一定成果,其局限性如MHC限制性、移植物抗宿主反應(yīng)、脫靶效應(yīng)、神經(jīng)毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征等隨之顯現(xiàn)[32]。NK細(xì)胞無(wú)需預(yù)先致敏、無(wú)MHC限制等特性,使得CAR-NK細(xì)胞可潛在地克服CAR-T淋巴細(xì)胞現(xiàn)有的不足,成為過(guò)繼治療的新選擇。此外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[33]表明,NK細(xì)胞比基于T淋巴細(xì)胞的療法具有更安全的特征?；贑AR的候選靶標(biāo)包括:磷脂酰肌醇蛋白多糖-3(glypican-3, GPC3)、NKG2D、AFP、上皮細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子、CD147等。其中GPC3是一種在正常肝臟細(xì)胞不表達(dá),而在肝癌組織過(guò)度表達(dá)的糖蛋白。Yu等[34]開(kāi)發(fā)了GPC3-CAR-NK-92細(xì)胞并證明其可有效殺傷肝癌細(xì)胞。Zhao等[35]在此基礎(chǔ)上對(duì)CAR進(jìn)行優(yōu)化,開(kāi)發(fā)出包含CD8α鉸鏈區(qū)域和4-1BB跨膜結(jié)構(gòu)域的GPC3-O4-CAR,后者可以在NK細(xì)胞表面高效、穩(wěn)定地表達(dá),且具有該結(jié)構(gòu)的NK細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性并可以分泌更多IFN-γ。Tseng等[36]以CD147為靶抗原,開(kāi)發(fā)了用于治療HCC的CD147-CAR-NK細(xì)胞并證實(shí)該細(xì)胞可有效殺死多種肝癌細(xì)胞系和抑制PDX小鼠模型中肝癌的進(jìn)展。該研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索了GPC3-synNotch誘導(dǎo)的CD147-CAR-NK細(xì)胞來(lái)減輕腫瘤外毒性,此時(shí)的NK細(xì)胞僅對(duì)高表達(dá)GPC3的肝癌細(xì)胞表現(xiàn)出殺傷活性。

除了引入CAR,從過(guò)繼細(xì)胞中去除負(fù)調(diào)節(jié)因子亦是基因改造的一種選擇。由CISH基因編碼的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的SH2蛋白(cytokine-inducible SH2-containing protein, CIS)是NK細(xì)胞內(nèi)IL-15信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子。通過(guò)去除NK細(xì)胞中的CIS進(jìn)行代謝重編程,可提高其在體內(nèi)的持久性和抗瘤活性,增加由IL-15介導(dǎo)的JAK-STAT通路信號(hào)傳導(dǎo)活性,進(jìn)而刺激NK細(xì)胞增殖[37]。CD38也被認(rèn)為是NK細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)因子,表達(dá)CD38的NK細(xì)胞持久性降低并易受到氧化應(yīng)激的影響。通過(guò)敲除NK細(xì)胞中的CD38相關(guān)基因,與CD38抗體協(xié)同作用,可改善多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)NK細(xì)胞的持久性并增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒作用[38],為增強(qiáng)NK細(xì)胞活性提供另一種選擇。

然而,該療法尚面臨未解決的難題,其中最主要的便是NK細(xì)胞的擴(kuò)增困難和體內(nèi)持久性不足?？捎糜诒磉_(dá)CAR的NK細(xì)胞有多種來(lái)源,其中iPSC來(lái)源的細(xì)胞有望解決這一問(wèn)題。iPSC指由數(shù)個(gè)重編程基因?qū)塍w細(xì)胞并逐步誘導(dǎo)獲得的,具備無(wú)限增殖和多向分化能力的人造胚胎干細(xì)胞。iPSC可進(jìn)行精確的基因修飾,有效地分化以產(chǎn)生成熟的NK細(xì)胞即iPSC-NK細(xì)胞。與其他來(lái)源的NK細(xì)胞相比,iPSC-NK細(xì)胞更易以可靠的方式進(jìn)行基因改造,且具有更強(qiáng)的抗癌活性,是基因工程細(xì)胞的合適來(lái)源[30]。目前已有iPSC-NK細(xì)胞用于臨床試驗(yàn),包括與ICI聯(lián)合治療難治性實(shí)體瘤以及對(duì)CD16高親和力的iPSC-NK細(xì)胞,有望為iPSC-NK細(xì)胞的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。此外,該療法應(yīng)用的另一障礙是缺乏合適的引入CAR的載體。最近的研究對(duì)離體擴(kuò)增的人NK細(xì)胞慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)性改進(jìn)后,轉(zhuǎn)導(dǎo)效率為26%～61%[39],或是產(chǎn)生大量基因修飾NK細(xì)胞的有效方法。

3.3 細(xì)胞因子 正常肝臟中富含的細(xì)胞因子對(duì)NK細(xì)胞的成熟和活化至關(guān)重要,其中IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和IFN-γ表現(xiàn)出對(duì)NK細(xì)胞的促進(jìn)和激活作用,而其他細(xì)胞因子如IL-6、IL-10、TGF-β則直接或間接抑制NK細(xì)胞。在有積極作用的細(xì)胞因子中,具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、促進(jìn)免疫細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等作用的IL-15最受關(guān)注。肝癌進(jìn)展過(guò)程中,細(xì)胞因子的產(chǎn)生存在免疫規(guī)避性抗炎反應(yīng),表現(xiàn)為肝內(nèi)抗炎因子IL-10和TGF-β表達(dá)的上調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致各類免疫細(xì)胞功能受抑[40]。研究[41]表明,IL-15可增強(qiáng)暴露于肝癌后NK細(xì)胞的功能,提示了IL-15的治療潛力。而與其他細(xì)胞因子相比,IL-15更具有維持NK細(xì)胞持久性、恢復(fù)線粒體完整性、減少細(xì)胞凋亡等功能及更低的毒副作用[42]。目前已經(jīng)設(shè)計(jì)了幾種重組形式的IL-15,如hetIL-15、IL-15“超級(jí)激動(dòng)”劑N-803等,并在臨床前研究中取得良好效果。然而IL-15長(zhǎng)期使用已被證實(shí)可通過(guò)表觀遺傳重編程機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、活力和溶解活性降低等不利影響[43]。IL-2、IL-21對(duì)NK細(xì)胞亦有積極作用,其中IL-2因其毒性作用導(dǎo)致應(yīng)用受限。值得關(guān)注的是IL-21可以激活STAT1和PI3K-AKT-Foxo1通路從而逆轉(zhuǎn)TIM-3和PD-1介導(dǎo)的NK細(xì)胞耗竭,與其他細(xì)胞因子如IL-15的組合可增加NK細(xì)胞增殖和IFN-γ的產(chǎn)生[44],提示細(xì)胞因子的組合或?qū)⑷〉酶询熜?同時(shí)細(xì)胞因子聯(lián)合其他療法比單獨(dú)應(yīng)用獲益更多。

4 總結(jié)

隨著人們對(duì)NK細(xì)胞研究的深入,以及免疫學(xué)、基因工程技術(shù)等發(fā)展,NK細(xì)胞作為腫瘤治療主力軍成為可能。同基于T淋巴細(xì)胞的治療相比,NK細(xì)胞在功能性、安全性等方面顯示出優(yōu)勢(shì)。相關(guān)研究表明,基于NK細(xì)胞的治療取得可喜成果,但也必須正視這些治療方法帶來(lái)的挑戰(zhàn),進(jìn)一步探索兼顧安全性和有效性的治療方法。目前,盡管該療法尚處在起步階段,但仍應(yīng)堅(jiān)信基于或聯(lián)合NK細(xì)胞的治療能在未來(lái)肝癌治療中占據(jù)一席之地。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:程世紀(jì)負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn),撰寫文章;匡天瑞、董可帥負(fù)責(zé)修改文章;余佳負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。