低病毒載量HBV感染者肝臟炎癥及纖維化情況分析

姜曼蕾, 許 飛, 張倫理

1 贛州市第五人民醫(yī)院疑難肝病科, 江西 贛州 341000; 2 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科, 南昌 330006

HBV是一種嗜肝DNA病毒,主要感染肝細(xì)胞并引起肝臟疾病[1]。全世界約有2.57億人患有慢性感染,其中近25%死于肝癌或肝衰竭的肝臟相關(guān)并發(fā)癥[2]。我國(guó)HBV感染發(fā)病率隨著新生兒乙型肝炎疫苗接種和母嬰阻斷技術(shù)的開(kāi)展已大大降低,從HBV的高流行區(qū)轉(zhuǎn)變?yōu)橹械攘餍袇^(qū)[3-4]。目前我國(guó)一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為5%～6%,HBV感染人群數(shù)量仍然較大[5]。慢性乙型肝炎(CHB)仍然是影響全球肝臟相關(guān)發(fā)病率和病死率的主要原因,抗病毒治療是最主要的治療手段,適應(yīng)證主要是針對(duì)HBeAg陽(yáng)性或陰性的CHB或肝硬化患者,對(duì)免疫耐受期和免疫控制期CHB一般不推薦治療。相較于高病毒載量HBV感染者,低病毒載量HBV感染者肝功能大多正常,常被認(rèn)為處于免疫控制期,一般不予以抗病毒治療,但臨床仍有一部分患者存在肝臟炎癥和纖維化進(jìn)展。本研究旨在明確低病毒載量HBV感染者肝臟炎癥及纖維化情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6],選取2019年4月—2022年6月贛州市第五人民醫(yī)院就診,≥18歲慢性HBV感染者,排除急性HBV感染,懷孕,合并感染HCV、HDV或HIV,接受皮質(zhì)類固醇、化療或免疫抑制治療的患者,移植受者和血液透析患者。完善肝功能、肝瞬時(shí)彈性成像、高敏DNA檢查,篩選出20 IU/mL

1.2 血清觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 肝功能指標(biāo)測(cè)定采用日立 008AS全自動(dòng)生化儀(日立醫(yī)療器械株式公社,日本),血清 HBsAg 定量測(cè)定采用優(yōu)邁科200化學(xué)發(fā)光儀(北京優(yōu)邁科醫(yī)學(xué)儀器有限公司);HBV DNA測(cè)定采用羅氏Cobas TaqMan48 實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析儀(羅氏診斷有限公司,美國(guó))。肝瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)采用無(wú)錫海斯凱爾 FibroTouch-B肝纖維化掃描儀(無(wú)錫海斯凱爾 FibroTouch-B),由經(jīng)培訓(xùn)考核專業(yè)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行操作檢查。

1.3 彩超引導(dǎo)下經(jīng)皮快速肝穿刺 所有肝穿組織均符合肝穿刺診斷要求:肝組織長(zhǎng)度均>1.5 cm,包含10個(gè)以上匯管區(qū)。肝組織經(jīng)常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片,行常規(guī) HE、Masson染色及網(wǎng)織纖維染色等。病理閱片由專業(yè)肝臟病理科醫(yī)師按Scheuer評(píng)分系統(tǒng)確定炎癥活動(dòng)度分級(jí)(G0～4)和纖維化程度分期(S0～4)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入41例低病毒載量HBV感染者,其中男35例,女6例;<30歲8例,30～50歲28例,>50歲5例;肝穿刺病理檢查結(jié)果顯示,41例患者中15例(36.59%)肝臟病理炎癥、纖維化分級(jí)≥G2/S2,26例(63.41%)

2.2 不同病毒載量患者炎癥分級(jí)、纖維化分期及CHB分布情況 將41例HBV感染者按病毒載量分為20～200 IU/mL組(n=12)和>200～2 000 IU/mL組(n=29),兩組肝臟病理≥G2/S2的患者分別為4例(33.33%)、11例(37.93%),無(wú)明顯差異(χ2=0.077,P>0.05)。15例CHB患者中病毒載量為20～200 IU/mL者4例(26.67%),病毒載量為>200～2 000 IU/mL者11例(73.33%)。

2.3 低病毒載量CHB患者肝臟病理特征 15例CHB患者G0～1、G2、G3～4分別為1例(6.67%)、11例(73.33%)、3例(20.00%),S0～1、S2、S3～4分別為4例(26.67%)、7例(46.67%)、4例(26.67%),以G2、S2為主。

2.4 低病毒載量CHB患者ALT水平 15例CHB患者中,ALT≤30 U/L占比46.67%(7/15),ALT 30～40 U/L占比13.33%(2/15),>40～80 U/L占比20.00%(3/15),≥80 U/L占比20.00%(3/15)。

2.5 低病毒載量CHB患者年齡分布 15例CHB患者中,<30歲占比 13.33%(2/15),30～50歲占比66.67%(10/15),>30歲占比86.67%(13/15)。

2.6 低病毒載量CHB患者肝硬度水平 根據(jù)《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(shí)(2018年更新版)》[7]區(qū)分CHB患者肝硬度值:LSM>17 kPa占比6.67%(1/15),LSM 12.4～17 kPa占比46.67% (7/15),LSM 9.4～12.4 kPa占比33.33%(5/15),LSM>9.4 kPa占比86.67%(13/15)。LSM<7.4 kPa占比13.33%(2/15)。

3 討論

目前國(guó)內(nèi)外CHB防治指南均是根據(jù)HBV的自然病程決定是否對(duì)患者進(jìn)行抗病毒治療和如何對(duì)HBV患者進(jìn)行管理。慢性HBV感染的自然病程包括4個(gè)特征階段:免疫耐受性、免疫清除期、免疫控制期(非活動(dòng)性HBsAg陽(yáng)性感染)和再活動(dòng)期[8-12]。免疫耐受期的特征是 HBeAg陽(yáng)性、ALT水平正常和高水平的HBV DNA,通常遠(yuǎn)高于1.0×107U/mL,肝活檢時(shí)炎癥輕微或無(wú)炎癥。免疫清除期,也稱為 HBeAg 陽(yáng)性或 HBeAg 陰性慢性肝炎,其特征是間歇性或持續(xù)性 ALT 升高,伴有活動(dòng)性肝炎和 HBV DNA 通常高于2 000 IU/mL。非活動(dòng)期HBsAg陽(yáng)性感染的特征是HBeAg陰性和存在抗-HBe,在沒(méi)有其他伴隨的肝臟疾病的情況下ALT持續(xù)正常,血清HBV DNA將通常低于2 000 IU/mL,肝臟沒(méi)有或只有輕微的壞死炎組織學(xué)改變。雖然并非所有患者都經(jīng)歷每個(gè)階段,并且尚未完全了解每個(gè)階段HBV的免疫反應(yīng),但該分類模式在開(kāi)發(fā)慢性HBV感染的管理方法時(shí)提供了一個(gè)可行的框架。

國(guó)內(nèi)外CHB指南抗病毒治療適應(yīng)證主要是針對(duì)HBeAg陽(yáng)性或陰性的CHB或肝硬化患者,對(duì)免疫耐受期和免疫控制期一般不推薦治療。但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)不少患者無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分免疫耐受期和HBeAg陽(yáng)性CHB慢性乙型肝炎,也無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分免疫控制期和HBeAg陰性CHB[13]。有研究[10]顯示,約40%的患者無(wú)法明確歸于上述4期,故被稱為“不確定期”慢性HBV感染者。在莊輝院士牽頭的一項(xiàng)納入327例HBeAg 陰性、HBV DNA 較低水平、ALT 持續(xù)正常的所謂非活動(dòng)期患者隊(duì)列研究中,行肝活檢發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥和纖維化G2/S2 的“不確定期”占51.6%～74.5%[14]。

低病毒載量HBV感染者在臨床并不少見(jiàn),此類人群肝功能大多處于正常狀態(tài),影像學(xué)檢查無(wú)明顯陽(yáng)性發(fā)現(xiàn),被臨床醫(yī)生視作免疫控制期(非活動(dòng)性HBsAg陽(yáng)性感染期)人群,一般不予以抗病毒治療,但仍有一部分患者存在肝臟炎癥、纖維化進(jìn)展,容易忽視,可能是不確定期患者。為了解和明確低病毒載量HBV感染者肝臟炎癥及纖維化情況,本研究對(duì)41例低病毒載量HBV感染者進(jìn)行了肝穿刺病理檢查,其中36.59%炎癥/纖維化≥G2/S2,是隱藏的CHB患者。不同病毒載量的兩組HBV感染者中CHB患者(肝臟病理≥G2S2)占比大致相同,患病率無(wú)明顯差異(P>0.05);低病毒載量CHB患者隨著病毒載量的升高占比增多;可能因HBV DNA水平較低,低病毒載量CHB患者肝臟炎癥、纖維化以G2(73.33%)、S2(46.67%)為主,但G3～4、S3～4占比仍高于20%以上,提示低病毒載量CHB患者仍存在較為明顯的肝臟炎癥及纖維化進(jìn)展。與《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)(2022)》[15]推薦意見(jiàn)3(啟動(dòng)抗病毒治療的ALT水平:男性>30 U/L,女性>19 U/L)對(duì)比,有近一半(46.67%)低病毒載量CHB患者ALT 水平更低(≤30 U/L),提示低病毒載量CHB患者臨床生化指標(biāo)更具隱匿性,ALT水平不能作為低病毒載量HBV感染者是否抗病毒治療的依據(jù)。根據(jù)《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(shí)(2018年更新版)》[7],低病毒載量CHB患者肝硬度與肝穿刺病理診斷基本一致,提示將瞬時(shí)彈性成像肝硬度檢測(cè)作為低病毒載量CHB患者的無(wú)創(chuàng)篩查更具意義。臨床對(duì)不確定又不愿行肝穿刺活檢的低病毒載量HBV感染者可以定期行肝彈性硬度檢測(cè),當(dāng)LSM持續(xù)>9.4 kPa時(shí)可給予抗病毒治療。一項(xiàng)基于中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒資料的研究[16]提示,>30歲人群的病毒性肝炎、肝癌、慢性肝病死亡相對(duì)危險(xiǎn)性明顯升高。在本研究中>30歲的CHB患者占比86.66%,這與《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)(2022)》推薦意見(jiàn)4基本一致。對(duì)于此類人群應(yīng)考慮給予抗病毒治療;但不容忽視的是<30歲的CHB患者占比仍有13.33%(2/15),占比不低,這部分人群沒(méi)有涵蓋在《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)(2022)》中,對(duì)于此類人群沒(méi)有及時(shí)抗病毒治療是否會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的預(yù)后(肝硬化、肝臟腫瘤)還需更多的臨床和病理數(shù)據(jù)的收集和分析。

倫理學(xué)聲明:本研究方案于2022年7月1日經(jīng)由贛州市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批號(hào):2022008。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:姜曼蕾負(fù)責(zé)內(nèi)容資料收集、分析,文章撰寫;許飛負(fù)責(zé)文章指導(dǎo);張倫理負(fù)責(zé)文章指導(dǎo)、審校。