肝硬化腎損傷的發(fā)病機制與診治進展

劉清清, 楊 婧, 胡紹山, 李蘋菊, 金 秋, 馬紅琳

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內科, 昆明 650106

腎損傷是肝硬化患者常見的一種并發(fā)癥,其疾病分期與患者的預后密切相關。近年來,肝硬化腎損傷已經(jīng)在國際腹水俱樂部(international club of ascites,ICA)與全球腎臟病組織(kidney disease: improving global outcomes,KDIGO)等權威學術組織上分為急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)、急性腎臟病(acute kidney disease,AKD)、慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)和肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)四種類型。隨著大量研究的開展,肝硬化腎損傷的發(fā)病機制有了新的突破,診斷標準的更新有助于臨床醫(yī)生早期識別腎損傷及腎損傷的類型。新發(fā)現(xiàn)的腎損傷標志物不僅能在肌酐(SCr)值變化前發(fā)現(xiàn)腎損傷,并且在一定程度上能夠區(qū)分腎損傷的性質[1]。其治療最重要的是改善腎臟血供,阻止腎損傷的進一步發(fā)展,早期治療對改善患者預后具有重要意義。本文就肝硬化腎損傷的發(fā)病機制、診斷及治療進展作一綜述。

1 各類腎損傷發(fā)病機制的進展

1.1 AKI 肝硬化患者肝功能減退引起體內白蛋白合成減少、擴血管物質堆積,在門靜脈壓力升高的基礎上共同作用于腹水的形成,進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),收縮入球小動脈,引起腎組織的缺血,上述是肝硬化患者并發(fā)AKI常見的發(fā)病機制。與這個機制相似的還有心功能不全,我國 2019年《肝硬化診治指南》[2]指出,約50%的肝硬化患者存在肝硬化心肌病,心功能的減退和心輸出量減少加重外周循環(huán)血液的不足,會加重肝硬化患者腎損傷的概率。近年來,肝硬化腎損傷的非血管舒張機制在大量研究中得到突破,學者們對它的認識由以往局限于血流動力學的異常,擴展到全身炎癥、氧化應激和膽汁鹽相關的腎小管或腎小球損傷[1]。在這些研究中也可以發(fā)現(xiàn)并發(fā)感染的肝硬化患者AKI的發(fā)生率較未并發(fā)感染的患者高,這是因為肝硬化并發(fā)腹水的患者抵抗力低,晚期常合并各類器官衰竭,易并發(fā)腹腔及肺部感染,在感染的過程中大量炎癥因子的激活,如腫瘤壞死因子α(TNFα)、Toll 樣受體 4(TLR4)、IL-6與IL-17A等可擴散至腎組織直接破壞腎小管上皮細胞[3],還可在循環(huán)系統(tǒng)紊亂的基礎上促進腎臟血管的收縮,減少腎臟灌流,加重腎小管的缺血壞死[4]。此外,膽汁淤積在一定程度上會促進腎損傷的發(fā)生,血液中的高膽紅素不僅會加重炎癥反應、促進膽汁酸鹽相關的腎小管損傷,還會影響患者的治療效果[4]。這說明了AKI的發(fā)生不止有單純的腎前性損傷,還有累及腎小管及腎小球的結構性損傷。

1.2 AKD 2012年專家發(fā)現(xiàn)AKI、AKD診斷標準存在一定的局限性,隨即在此基礎上提出AKD這個定義,AKD也是AKI與CKD的過渡階段[5]。這是由于在肝硬化患者中部分患者SCr值變化不明顯,在診斷上也不符合AKI或CKD的診斷標準,但腎功能不全持續(xù)時間長(>7 d,<90 d),對于此類患者引入了AKD這個概念[5]。AKD可以在AKI之后發(fā)生,但大多數(shù)AKD患者是獨立發(fā)生的,這說明AKD的引入對于更好的管理肝硬化腎損傷的患者非常必要。

1.3 CKD CKD為各類腎損傷持續(xù)發(fā)展的結果,由于伴有非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、高血壓的肝硬化患者越來越多,所致腎功能不全持續(xù)時間>90 d的患者也越來越多,對此,將這一類肝硬化患者的腎功能不全稱為肝硬化CKD。而這一類CKD患者常常由早期的AKI或AKD發(fā)展而來[1],其中大部分CKD患者伴有腎臟結構性損傷,增加了肝硬化腎損傷的治療難度。

1.4 HRS HRS是肝硬化腎損傷的一種特殊類型的腎損傷,2015年ICA已根據(jù)腎損傷的嚴重程度將HRS重新命名,其中HRS 1型(HRS-1 )重命名為 HRS-AKI[6]。2019年ICA提出將HRS 2型(HRS-2)命名改為肝腎綜合征-非急性腎損傷(HRS-NAKI),并分為肝腎綜合征急性腎臟病(HRS-AKD)和肝腎綜合征慢性腎臟病(HRS-CKD)兩種類型[1]。新的分類有助于清楚的定位腎損傷的階段,同時為臨床醫(yī)生提供更具體的診治思路。

HRS-AKI常常是由血流動力學紊亂引起的腎前性腎損傷,發(fā)病機制與肝硬化AKI相似,起病時間短,大部分患者在恢復血流動力學紊亂后可以得到糾正,若是糾正不及時,腎組織缺血持續(xù)時間長則會促進腎損傷進一步發(fā)展至HRS-AKD、HRS-CKD以及急性腎小管損傷。

1.5 相關危險因素 肝硬化患者發(fā)生腎損傷的概率為20%左右,大量研究[7-11]對其危險因素進行了探討,結果表示肝性腦病、感染、低鈉血癥、高膽紅素血癥、高血氨血癥、低血漿凝血酶原活性和自發(fā)性腹膜炎均可能是其繼發(fā)腎損傷的危險因素。認識肝硬化患者發(fā)生腎損傷的發(fā)病機制及危險因素并早期預防是降低肝硬化患者病死率的關鍵。

2 各類腎損傷的診斷

2.1 各類腎損傷診斷標準 2019年ICA更新了肝硬化AKI的診斷標準[1]:48 h內SCr值升高≥3 mg/L(26.5 μmol/L),或7 d內SCr值升高超過基線值的50%。并分為3個級別:1級為SCr值≥3 mg/L(26.5 μmol/L)或者SCr值升高為基線值的1.5～2.0倍;2級為SCr值升高為基線值的 2～3倍;3級為SCr值升高大于基線值的3倍或者SCr值≥ 40 mg/L(353.6 μmol/L)且急速增加≥3 mg/L(26.5 μmol/L)或者開始腎臟替代治療。其SCr的基線值往往采用入院前3個月內最接近入院時間的數(shù)值,若無法得到3個月內的SCr變化結果,也可采用入院時的SCr值。在相關研究[12-15]中發(fā)現(xiàn),由最新的肝硬化AKI診斷標準納入的患者,在積極治療后癥狀得到明顯改善,并且能夠有效的避免病情的進一步惡化,證明了對肝硬化腎損傷的診斷較前有所提前有助于改善患者預后。

AKD是指在發(fā)生或不發(fā)生AKI ,以及沒有潛在腎臟病的情況下,持續(xù)時間>7 d但<90 d的腎臟結構損傷或腎功能異常(GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)或血SCr>50%[5]。

CKD的診斷標準早已在2012年由改善KDIGO提出,其診斷標準為:腎損傷或腎功能異常(GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)持續(xù)存在超過90 d被稱為CKD[5]。

HRS患者的診斷需滿足以下幾個條件:患者肝硬化伴或不伴腹水,急性肝衰竭;不伴休克;沒有腎實質的損傷;未使用腎毒性藥物;停用利尿劑,連續(xù)48 h輸注白蛋白(1 g/kg)擴充血漿容量后仍無明顯應答這幾個條件,同時達到AKI/AKD/CKD中任意一個診斷標準[1]。

2.2 診斷標志物的應用 肝硬化患者并發(fā)早期腎損傷時往往不被重視,這是因為血清SCr在腎功能下降至一定程度時才會發(fā)生變化,此類患者住院期間往往沒有休克、蛋白尿(>500 mg/d)和微量血尿(每個高倍視野>50個紅細胞),腎臟超聲檢查也正常,但這并不能排除患者存在腎小球或腎小管損傷[16]。在相關研究[17]中表示目前AKI診斷標準所確診的患者雖然預后有所改善,但仍有較高的病死率。這可能說明肝硬化患者腎損傷的診斷還不夠及時,所以早期腎小管和腎小球的損傷標志物對于識別腎損傷的發(fā)生是非常重要的。對此,越來越多的學者開始研究敏感性及特異性更高的腎損傷標志物以填補早期腎損傷診斷不清晰這個空缺。

臨床上檢測腎功能常采用的腎損傷標志物為SCr、尿素氮和尿酸。其中SCr仍是目前評估腎損傷最簡單實用的指標,利用SCr的動態(tài)變化來評估患者腎功能狀況是最常用的一種方法,從1996年ICA的HRS診斷標準至2019年所更新的AKI、AKD診斷標準都不曾剔除該指標。不過,它易受到年齡、性別、種族、營養(yǎng)狀況等因素的影響。當肝硬化患者血清膽紅素升高、營養(yǎng)缺乏、肌肉含量減少時還會影響SCr值的檢測,此時即便GFR降低,SCr也不會明顯升高?？梢奡Cr只適用于病情晚期的診斷,對肝硬化患者早期腎損傷的診斷并不靈敏[18]。近年來,大量研究表明,當肝硬化患者并發(fā)腎損傷時存在多種腎損傷標志物對其早期診斷有一定價值,如血清胱抑素C(Cystatin C)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)、肝型脂肪酸結合蛋白[19]、腎損傷分子-1、視黃醇結合蛋白(RBP)、β2 微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、IL-18、血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)、miR-21、miR-210和miR-146a等。與其他標志物相比,Cystatin C、NGAL、RBP、β2-MG的研究更為成熟。

CysC是為一種含120個氨基酸多肽鏈的非糖基堿性蛋白,分子量低,也叫作血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑,能夠在體內穩(wěn)定產(chǎn)生,外周血中的CysC只能由腎小球濾過并在近曲小管完全重吸收后清除,常規(guī)在血液中檢測不到,屬于腎小球功能的一種檢測指標。與SCr不同,它不受肌肉萎縮、蛋白質飲食減少和高膽紅素血癥的影響[18]。廣泛研究[20-21]證明CysC是肝硬化患者AKI發(fā)展和病死率的預測因子,且與SCr及其他內源性標志物相比具有許多優(yōu)越性。

尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(uNGAL)是中性粒細胞中與明膠酶共價結合的蛋白質,也稱為脂質運載蛋白或噬鐵蛋白。在腎臟、肺及腸道產(chǎn)生,由腎臟中代謝。當腎小管損傷后能在數(shù)小時內增加,有研究[22]表明該標志物可用于鑒別腎損傷類型是單純腎前性功能性損傷還是腎小管損傷。其敏感性和特異性均優(yōu)于SCr。在肝硬化患者中能夠預測腎損傷的嚴重程度,聯(lián)合肌酐值還能夠提高預測腎損傷發(fā)生的價值[23],且能夠在一定程度上評估患者是否會進展至下一分期。

RBP由肝臟產(chǎn)生并分泌至血漿中與視黃醇結合成復合體,當一部分復合體提供給目的臟器視黃醇后,未結合視黃醇的RBP通過腎小球全部濾過,并在腎小管被完全吸收,考慮到乙型肝炎肝硬化患者RBP與患者病情呈正相關,當腎小管功能損傷時,尿液中的RBP升高,有較高的特異性和敏感性,適用于乙型肝炎肝硬化患者早期腎損傷的診斷[24]。

β2-MG是一種小分子蛋白質,主要由淋巴細胞產(chǎn)生,可被腎小球濾過,基本都在腎小管被吸收。腎病患者β2-MG合成速度約是正常人的4～7倍。其升高主要反映腎小管功能下降,當肝硬化伴腹水的患者出現(xiàn)GFR及腎血流量降低,則血清β2-MG升高[25]。

以上指標已被大量研究證實在腎損傷患者中具有一定的診斷及鑒別價值,雖仍然缺乏腎活檢金標準的支持,但其特異性、敏感性都較SCr值高。對于肝硬化患者來說上述指標的升高仍可提醒臨床醫(yī)生警惕患者腎損傷的發(fā)生。

3 各類腎損傷的治療

3.1 AKI 血管收縮劑聯(lián)合白蛋白是治療肝硬化AKI患者的一線治療藥物。臨床上常用的血管收縮藥物包括特利加壓素、奧曲肽、去甲腎上腺素、米多君等,這些藥物能夠收縮內臟血管,減少腹腔內臟血管壓力,增加外周循環(huán)血量,改善GFR。但在使用過程中需警惕持續(xù)性腹瀉、腸系膜缺血、心絞痛和循環(huán)超負荷等副反應的發(fā)生[26]。既往專家認為HRS1型患者血SCr應>2.5 mg/dL時再給予血管收縮劑治療,以避免早期使用這類藥物所帶來的副作用,而2019年ICA肝腎綜合征急性腎損傷的治療意見中明確提出只要患者符合該診斷標準就應加用血管收縮藥物聯(lián)合白蛋白治療[1]。

近年來,在臨床中特利加壓素的使用較其他血管收縮劑使用較多,特利加壓素是一種合成的全身血管收縮劑,研究[27]顯示其對血管加壓素受體1(V1)具有選擇性,V1∶V2為6∶1,常作用于表達V1的肝臟、脾臟、腎臟、子宮、膀胱等器官的血管平滑肌,從而促進血管收縮和肝糖原分解。Arora等[26]在一項單中心前瞻性隨機對照試驗中比較了特利加壓素及去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白治療慢加急性肝衰竭患者HRS-AKI的療效,發(fā)現(xiàn)相比去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白,特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療的慢加急性肝衰竭患者生存率較高、療效較好,在治療伴發(fā)膿毒癥,逆轉腎功能等方面都較去甲腎上腺素有優(yōu)勢。有研究[28]表明特利加壓素聯(lián)合白蛋白輸注治療HRS患者,應答率為63.2%,應答組基線血SCr水平顯著低于無應答組,即在腎損傷早期干預的效果更好,隨著肝衰竭病情加重,其應答率下降。特利加壓素的使用在改善腎灌注的同時,不僅能作用于腺垂體血管加壓素1B受體(V1B),促進腎上腺皮質激素及皮質醇的分泌,改善因腎功能不全所致的腎上腺皮質功能不全[29],還能抑制炎癥反應[30],改善腎小管損傷,可見特利加壓素對肝硬化引起的AKI患者很有益。盡管如此,作者仍在一項研究[31]中發(fā)現(xiàn)肝硬化AKI的患者聯(lián)合特利加壓素和白蛋白治療30 d后的病死率無統(tǒng)計學差異。這可能是因為特利加壓素的使用較晚,也可能是因為它在改善患者病死率方面的應用仍有不足,考慮到特利加壓素的不良反應也會加重患者的臨床癥狀,因此,在臨床上需要不良反應更小,治療效益更大的藥物來治療肝硬化AKI的患者。Selepressin是一種新型的加壓素藥物,選擇性作用于V1a受體,目前在臨床上用于治療感染性休克的患者,小劑量selepressin主要收縮腎小球出球小動脈,能增加GFR,能夠有效的改善平均動脈壓,副反應也較小[32-34],但對于AKI的治療還需進一步研究。此外,其他血管收縮藥物如米多君、奧曲肽等在不使用特利加壓素的地區(qū)是治療肝硬化腎損傷的重要藥物[35]。 在一項回顧性研究[36]中評估了75例患者使用奧曲肽、米多君和白蛋白的情況,發(fā)現(xiàn)與未使用這些藥物的組相比,使用奧曲肽、米多君聯(lián)合白蛋白治療可以改善患者腎功能和短期生存率。白蛋白對于診斷和治療肝硬化腎損傷患者具有重要意義,它能夠有效的擴充循環(huán)血量,改善心肌收縮力,還能在擴容的同時降低肝硬化失代償期患者的病死率以及并發(fā)腎損傷的風險[37]。白蛋白在體內具有抗炎、抗氧化特性,能夠減少炎性介質對血管內皮的損傷作用[38],能夠結合并滅活血管中的膽汁酸、激素、一氧化氮、內毒素及細菌產(chǎn)物等以減輕腎臟及循環(huán)所受的損害[39]。其免疫調節(jié)作用能夠有效的預防感染及腎損傷的發(fā)生[40],對AKI的治療至關重要。

3.2 AKD AKD的治療應根據(jù)AKD患者的病因、分期、轉歸、預后等制訂個體化治療方案。其原則是:(1)避免或停用腎毒性藥物;(2)治療原發(fā)病;(3)保持腎臟灌注;(4)維持內環(huán)境穩(wěn)定。目前暫無針對AKD的特異性藥物,但在臨床上抗氧化劑維生素C、凝集素等藥物對改善AKD患者腎功能有一定的療效,相關動物研究中通過調節(jié)小鼠腎小管上皮細胞的代謝周期,使用靶向低氧誘導因子-1作為AKD/CKD的靶向治療藥物以降低體內缺氧反應,能夠在一定程度上延緩患者腎損傷進程。AKD是AKI疾病進一步發(fā)展而來的,在AKI患者出院后的定期隨訪對有效的阻止AKI進展、預防和治療AKD具有重要意義[41]。

3.3 CKD 對于肝硬化CKD期的患者,常常需要營養(yǎng)支持治療,以及控制蛋白尿、血糖、血壓、血脂等腎損傷的危險因素的進展。對于藥物治療效果不佳或者出現(xiàn)嚴重電解質紊亂,酸堿平衡失調、容量超負荷、氮質血癥的患者,無論腎損傷進展至第幾期都可考慮行腎臟替代治療。最后,對于肝硬化患者來說肝移植是最有效的治療方法,凡是滿足肝移植條件的患者在有肝源的情況下皆應選擇行肝移植。當肝硬化患者腎功能進展至CKD時期,eGFR≤30 mL/min,并且已經(jīng)只能使用腎臟替代治療,此時應該進行肝腎聯(lián)合移植[6]。肝移植不僅能改善肝硬化患者的預后還可以解除腎損傷的病因。對于腎臟存在不可逆的損傷時,盡管肝移植聯(lián)合腎移植術風險較高,療效存在爭議,但對于肝硬化合并腎損傷的患者也是可以考慮的。

4 總結

肝硬化腎損傷與炎癥反應關系密切,各種非循環(huán)紊亂所致腎損傷的機制還需要進一步研究。臨床仍需要比SCr值更敏感的診斷標志物,以提前發(fā)現(xiàn)腎損傷,改善腎損傷患者的預后。相應的腎損傷標志物其診斷效能在肝硬化腎損中仍需要開展更多具有前瞻性、多中心的臨床研究來證實。對于早期腎損傷并無相應臨床治療指南,導致一些病情進展較快的患者可能會因治療不及時而影響患者的預后。確診為肝硬化AKI的患者應使用一線治療藥物特利加壓素及白蛋白,其治療過程中發(fā)生的不良反應是臨床醫(yī)生所面臨的重要問題。selepressin雖然能夠增加GFR,但還未在HRS患者中使用過,對此仍需進行大量研究。目前,肝硬化患者AKD、CKD的研究較少,具體的臨床發(fā)病機制、治療、流行病學特征等方面證據(jù)不足。肝移植仍是治療肝硬化患者腎損傷最有效的措施。未來還需要進一步完善早期腎損傷的診斷條件,并聯(lián)合相應有效藥物治療,以期為臨床醫(yī)生的診治提供指導。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:劉清清負責文章設計并撰寫論文;胡紹山、李蘋菊、馬紅琳、金秋參與查閱并整理分析文獻;楊婧負責指導撰寫修改論文。