貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸在耐多藥肺結(jié)核患者中的療效及對(duì)體液、細(xì)胞免疫的影響

盧飛燕 蔣凜

【摘要】 目的：探究及觀察貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸在耐多藥肺結(jié)核患者中的療效及對(duì)體液、細(xì)胞免疫的影響。方法：將2019年12月-2021年6月贛州市第五人民醫(yī)院的100例耐多藥肺結(jié)核患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組50例患者進(jìn)行常規(guī)肺結(jié)核治療，觀察組50例患者則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸進(jìn)行治療。比較兩組肺結(jié)核治療效果（總有效率）、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的肺結(jié)核相關(guān)癥狀體征積分、外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清免疫球蛋白。結(jié)果：治療6個(gè)月后觀察組的肺結(jié)核治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療前兩組癥狀體征積分、外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清免疫球蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3、6個(gè)月后觀察組的肺結(jié)核相關(guān)癥狀體征積分均顯著低于對(duì)照組，外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清免疫球蛋白均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸在耐多藥肺結(jié)核患者中的療效較好，且對(duì)機(jī)體免疫的影響更為積極，因此在耐多藥肺結(jié)核患者中的應(yīng)用價(jià)值較高。

【關(guān)鍵詞】 貝達(dá)喹啉 肺結(jié)核丸 耐多藥肺結(jié)核 體液免疫 細(xì)胞免疫

[Abstract] Objective： To investigate and observe the effect of Bedaquiline combined with Fei Jiehe Pill in patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis and influence on humoral and cellular immunity. Method： A total of 100 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis in the Fifth People's Hospital of Ganzhou from December 2019 to June 2021 were divided into two groups with 50 cases in each group by the method of random number table. Fifty patients in the control group were treated with routine treatment of pulmonary tuberculosis， fifty patients in the observation group were treated with Bedaquiline combined with Fei Jiehe Pill on the basis of the control group. Then the pulmonary tuberculosis treatment effect （total effective rates）， adverse reactions rates， symptom and sign scores， peripheral blood T lymphocyte subsets and serum immunoglobulin before and after the treatment of two groups were compared. Result： The total effective rate of pulmonary tuberculosis in the observation group at the 6th month after treatment was significantly higher than that in the control group （P<0.05）， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）， the tuberculosis related symptom and sign scores， peripheral blood T lymphocyte subsets and serum immunoglobulin of two groups before treatment were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）， the tuberculosis related symptom and sign scores of observation group at the 3rd and the 6th month after treatment were significantly lower than those of control group， the peripheral blood T lymphocyte subsets and serum immunoglobulin were significantly better than those of control group （P<0.05）. Conclusion： The effect of Bedaquiline combined with Fei Jiehe Pill in patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis is better， and its influence for body immune is more active， so its application value in the patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis is higher.

[Key words] Bedaquiline Fei Jiehe Pill Multi-drug resistant pulmonary tuberculosis Humoral immunity Cellular immunity

First-author's address： The Fifth People's Hospital of Ganzhou， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.014

肺結(jié)核作為呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，對(duì)患者的呼吸系統(tǒng)造成的危害較大，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血及其他多方面的癥狀體征，且其具傳染性的特點(diǎn)，是其臨床診治受重視程度的重要因素[1-2]。而耐多藥肺結(jié)核是在肺結(jié)核中并不少見(jiàn)，其治療難度相對(duì)更大，是肺結(jié)核治療的研究重點(diǎn)。與本病相關(guān)的研究顯示，本類(lèi)患者的機(jī)體免疫也相對(duì)失衡，其中細(xì)胞免疫及體液免疫均可受之影響，故代表性的外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清免疫球蛋白在本類(lèi)患者中的表達(dá)均相對(duì)失衡，且與疾病的發(fā)生發(fā)展及變化轉(zhuǎn)歸有一定的關(guān)系，因此是重點(diǎn)評(píng)估方面[3-5]。貝達(dá)喹啉作為耐多藥肺結(jié)核治療較新的藥物，臨床中采用貝達(dá)喹啉與肺結(jié)核丸治療本病的研究雖可見(jiàn)，但是研究差異顯著，因此本文探究貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸在耐多藥肺結(jié)核患者中的療效及對(duì)體液、細(xì)胞免疫的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月-2021年6月贛州市第五人民醫(yī)院的100例耐多藥肺結(jié)核患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～65歲；于本院確診為耐多藥肺結(jié)核，且于本院治療；可有效配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺疾病、哮喘及其他呼吸系統(tǒng)疾??；合并心腦血管疾病及既往疾病史；1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)創(chuàng)傷；1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療；處于妊娠期及哺乳期等特殊階段。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。患者知情同意本研究。

1.2 方法 對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)肺結(jié)核治療，以丙硫異煙胺腸溶片（生產(chǎn)廠家：沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21022339，規(guī)格：0.1 g）口服，0.25 g/次，2次/d；鹽酸左氧氟沙星片（生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073132，規(guī)格：0.2 g）口服，0.4 g/次，

1次/d；吡嗪酰胺片（生產(chǎn)廠家：重慶華邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19993002，規(guī)格：0.25 g）口服，15～30 mg/kg，1次/d；鹽酸阿米卡星注射液（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H42021992，規(guī)格：2 mL︰0.2 g/支）0.4 g/次，1次/d，肌肉注射。觀察組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸進(jìn)行治療，富馬酸貝達(dá)喹啉片（生產(chǎn)廠家：Recipharm Pharmaservices Private Limited，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171366，規(guī)格：100 mg）口服，起始劑量0.4 g/次，1次/d，根據(jù)病情可于治療2周適當(dāng)降低至0.2 g/次；另給予肺結(jié)核丸（生產(chǎn)廠家：安徽張恒春藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z34020948，規(guī)格：36 g/瓶）口服，3.5 g/次，2次/d。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)計(jì)比較兩組的肺結(jié)核治療效果（總有效率）、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的肺結(jié)核相關(guān)癥狀體征積分、細(xì)胞免疫指標(biāo)（外周血T淋巴細(xì)胞亞群）及體液免疫指標(biāo)（血清免疫球蛋白）。（1）肺結(jié)核治療效果：以治療后肺結(jié)核相關(guān)的癥狀體征消失，痰菌轉(zhuǎn)陰，肺部空洞閉合為痊愈，以治療后肺結(jié)核相關(guān)的癥狀體征改善，痰菌轉(zhuǎn)陰，肺部空洞明顯縮小為有效，以治療后痰菌仍陽(yáng)性，肺結(jié)核相關(guān)的癥狀體征及肺部空洞未見(jiàn)明顯改善或加重為無(wú)效[6]。肺結(jié)核治療總有效率=（痊愈+有效）例數(shù)/本組總例數(shù)×100%。（2）肺結(jié)核相關(guān)癥狀體征積分：對(duì)肺結(jié)核相關(guān)咳嗽、咳痰、咯血及乏力進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)表現(xiàn)均以0～3分評(píng)估，分別表示本項(xiàng)表現(xiàn)為無(wú)、輕度、中度及重度[7]。（3）采集兩組患者晨起空腹肘靜脈血，于患者治療前與治療3、6個(gè)月后各采集1次，每次采集5.0 mL，兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)（外周血T淋巴細(xì)胞亞群）及體液免疫指標(biāo)（血清免疫球蛋白）分別采用流式細(xì)胞儀及自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)，前者為統(tǒng)計(jì)CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+等四類(lèi)指標(biāo)，后者則統(tǒng)計(jì)IgA、IgM及IgG等三類(lèi)指標(biāo)。上述檢測(cè)由兩名檢驗(yàn)科工作人員嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 研究所得數(shù)據(jù)采用軟件SPSS 23.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組的50例患者中男30例，女20例，年齡20～65歲，平均（35.39±6.61）歲，病程11.5～65.0個(gè)月，平均（23.33±6.86）個(gè)月，其中初治患者30例，復(fù)治患者20例。觀察組的50例患者中男31例，女19例，年齡21～63歲，平均（35.53±6.56）歲，病程12.0～63.0個(gè)月，平均（23.51±6.90）個(gè)月，其中初治患者32例，復(fù)治患者18例。兩組耐多藥肺結(jié)核患者的基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組肺結(jié)核治療總有效率比較 觀察組肺結(jié)核治療總有效率顯著高于對(duì)照組（字2=7.862，P=0.005），見(jiàn)表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.211，P=0.646），見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后肺結(jié)核相關(guān)癥狀體征積分比較 治療前兩組的肺結(jié)核相關(guān)癥狀體征積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3、6個(gè)月后觀察組的肺結(jié)核相關(guān)癥狀體征積分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前兩組的CD8+、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+ 外周血T淋巴細(xì)胞亞群差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3、6個(gè)月后觀察組的CD8+顯著低于對(duì)照組，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.6 兩組治療前后血清免疫球蛋白比較 治療前兩組IgA、IgM、IgG血清免疫球蛋白差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3、6個(gè)月后觀察組IgA、IgM、IgG血清免疫球蛋白均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

耐多藥肺結(jié)核的臨床治療難度相對(duì)較大，是肺結(jié)核治療研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。肺結(jié)核患者除表現(xiàn)出呼吸系統(tǒng)的異常外，機(jī)體其他多個(gè)方面也受之影響，表現(xiàn)出失衡的狀態(tài)，其中免疫狀態(tài)即是受影響較大的方面，而外周血T淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白作為機(jī)體免疫相關(guān)的指標(biāo)，其在本類(lèi)患者中呈現(xiàn)相對(duì)較差的狀態(tài)[8-9]，而隨著疾病有效控制，其免疫方面的指標(biāo)也呈現(xiàn)不斷改善的趨勢(shì)，而免疫狀態(tài)的改善則有助于肺結(jié)核的控制，因此機(jī)體免疫狀態(tài)的評(píng)估與改善是臨床治療過(guò)程中的重點(diǎn)[10-12]。近年來(lái)臨床中采用貝達(dá)喹啉治療耐多藥肺結(jié)核的研究可見(jiàn)，多數(shù)研究認(rèn)為其在耐多藥肺結(jié)核的治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)，而肺結(jié)核丸作為中成藥，其在肺結(jié)核治療中的應(yīng)用受肯定程度較高[13-14]，而本藥與貝達(dá)喹啉聯(lián)合應(yīng)用于耐多藥肺結(jié)核的效果研究相對(duì)不足，但是兩類(lèi)藥物對(duì)于本病治療的研究結(jié)果差異顯著，因此本方面更為細(xì)致的探究極為必要。

本研究結(jié)果顯示，加用貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸在肺結(jié)核患者中的綜合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)更為突出，應(yīng)用優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在臨床總有效率顯著相對(duì)較高（92.00% vs. 70.00%），同時(shí)其不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)顯著升高（4.00% vs. 6.00%），說(shuō)明其療效較好的同時(shí)，應(yīng)用安全性也值得肯定，另外，患者治療3個(gè)月及6個(gè)月后觀察組的癥狀體征積分、外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清免疫球蛋白均顯著優(yōu)于常規(guī)肺結(jié)核治療，因此肯定了貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸在本類(lèi)患者的應(yīng)用可取性。分析原因，可能與貝達(dá)喹啉的強(qiáng)力抗結(jié)核分枝桿菌作用有關(guān)，其對(duì)肺結(jié)核的治療作用，主要為通過(guò)影響結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶質(zhì)子泵來(lái)達(dá)到治療疾病的作用，其對(duì)上述方面具有較強(qiáng)的抑制作用，進(jìn)而對(duì)結(jié)核分枝桿菌起到了較強(qiáng)的抗菌作用[15-18]，而肺結(jié)核丸則具有較好的滋陰降火及補(bǔ)肺止嗽等作用，同時(shí)其在免疫力提升方面也有較好的作用，在改善T淋巴細(xì)胞免疫及促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞數(shù)量增加、轉(zhuǎn)化方面具有較好的效果，而這在抗結(jié)核及提升免疫方面均有較好的效果，與貝達(dá)喹啉聯(lián)合應(yīng)用起到了強(qiáng)效的抗菌及增強(qiáng)免疫的作用[19-21]。

綜上所述，筆者認(rèn)為貝達(dá)喹啉聯(lián)合肺結(jié)核丸在耐多藥肺結(jié)核患者中的療效較好，且對(duì)體液、細(xì)胞免疫的影響更為積極，因此在耐多藥肺結(jié)核患者中的應(yīng)用價(jià)值較高。

參考文獻(xiàn)

[1]謝莉，朱慧，高靜韜，等.貝達(dá)喹啉血藥濃度在耐藥肺結(jié)核治療中的變化及其與QTc間期延長(zhǎng)的相關(guān)性[J].中國(guó)防癆雜志，2022，44（3）：219-226.

[2]裴異，陳檢才，封文軍，等.含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病中期療效前瞻性隊(duì)列研究[J].中國(guó)感染控制雜志，2021，20（12）：1102-1108.

[3]時(shí)正雨，吳桂輝，鄒莉萍，等.聯(lián)合使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼治療耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華傳染病雜志，2021，39（10）：625-630.

[4]周永，任郭俠，張錦博.中西醫(yī)結(jié)合對(duì)多重耐藥肺結(jié)核患者T細(xì)胞亞群、病灶吸收和空洞閉合的影響[J].西部中醫(yī)藥，2020，33（2）：92-94.

[5]牟厚玲.貝達(dá)喹啉治療耐多藥肺結(jié)核的療效及安全性觀察[J].河北醫(yī)藥，2021，43（19）：2955-2957，2961.

[6]任汝通.多重耐藥肺結(jié)核成功治愈與治療用藥相關(guān)性薈萃分析[J].中國(guó)感染與化療雜志，2019，19（2）：230-231.

[7]廖偉明，付亮，鄧國(guó)，等.防含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥結(jié)核病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)防癆雜志，2021，43（6）：619-623.

[8]常瑞霞，可春梅.貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病的療效和安全性[J].臨床藥物治療雜志，2021，19（3）：57-60.

[9] COHEN K，MAARTENS G.A safety evaluation of bedaquiline for the treatment of multi-drug resistant tuberculosis[J].Expert Opin Drug Saf，2019，18（10）：875-882.

[10] G?MEZ-GONZ?LEZ P J，PERDIGAO J，GOMES P，et al.Genetic diversity of candidate loci linked to Mycobacterium tuberculosis resistance to bedaquiline， delamanid and pretomanid[J].Sci Rep，2021，11（1）：19431.

[11]陳辰，張帆，郭子寧，等.貝達(dá)喹啉用于耐多藥結(jié)核病的國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志，2021，30（9）：857-863.

[12]袁平，楊銘，吳桂輝，等.貝達(dá)喹啉治療耐多藥，廣泛耐藥肺結(jié)核患者的療效和安全性觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2022，43（6）：588-596.

[13]黃艷，張向榮，劉裔.結(jié)核丸聯(lián)合肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療肺結(jié)核的臨床療效及對(duì)IgG，IgA，IgM水平的影響研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2022，40（4）：255-258.

[14]李衛(wèi)衛(wèi).結(jié)核丸輔助治療對(duì)老年肺結(jié)核患者免疫功能及細(xì)胞因子的影響[J]. 深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，31（20）：60-62.

[15]楊梁梓，任坦坦，傅向東，等.含貝達(dá)喹啉新方案治療耐藥肺結(jié)核的療效與安全性研究[J/OL]. 新發(fā)傳染病電子雜志，2021，6（4）：302-305.http：//www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-XFCR202104009.htm.

[16] PAULO S S，BEATRIZ B D，BEATRIZ V，et al.Differential expression of activation markers by Mycobacterium tuberculosis-specific CD4+ T cell distinguishes extrapulmonary from pulmonary tuberculosis and latent infection[J].Clin Infect Dis，2020，71（8）：1905-1911.

[17] MOLIVA J I，HOSSFELD A P，CANAN C H，et al.Exposure to human alveolar lining fluid enhances Mycobacterium bovis BCG vaccine efficacy against Mycobacterium tuberculosis infection in a CD8+ T cell dependent manner[J].Mucosal Immunol，2018，11（3）：968-978.

[18]李曉明.貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病的安全性與有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2021，19（12）：102-103.

[19] 任娜，胡善雷，劉金瑾，等.富馬酸貝達(dá)喹啉片治療耐多藥肺結(jié)核的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2021，26（7）：1047-1051.

[20]何瓊，高曉東，李曉琴，等.結(jié)核丸聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療反復(fù)難治性結(jié)核病的臨床療效觀察[J].西部中醫(yī)藥，2021，34（6）：110-113.

[21]邢小明，許優(yōu)，李積安，等.結(jié)核丸聯(lián)合環(huán)絲氨酸治療耐藥性肺結(jié)核效果及對(duì)患者炎性因子水平的影響[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2019，43（6）：1180-1183.

（收稿日期：2022-11-03） （本文編輯：何玉勤）