PET/CT在食管癌中的應(yīng)用進展

黃家暉，顧瑩瑩，沈楠，唐立鈞，李天女

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

食管癌是常見的消化道腫瘤，其發(fā)病率在世界高發(fā)惡性腫瘤中排名第7位，其死亡率達第6位［1］。食管癌起病隱匿，超過50%的患者在臨床診斷時已發(fā)展至疾病中晚期，預(yù)后較差。因此，早期診斷及療效評估有利于優(yōu)化食管癌治療策略，實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療，提高疾病生存率。正電子發(fā)射型計算機斷層顯像/計算機體層成像（positron emission computed tomography/ computed tomography，PET/CT）集分子顯像功能與解剖結(jié)構(gòu)成像于一體，可反映病灶的形態(tài)特征及代謝情況，以非侵入的方式顯示腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和治療引起的變化。因此，PET/CT在腫瘤診斷分期、評估療效、預(yù)測預(yù)后及制定放療計劃等方面顯示出重要作用。

1 18F-FDG PET/CT對食管癌臨床分期的診斷價值

1.1 T分期

T分期反映腫瘤浸潤程度，Huang等［2］對45例初診食管鱗癌患者進行PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)5例18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）陰性病灶，包括2 例Tis 期病灶和3 例T1 期病灶。Cuellar等［3］對79 例早期食管癌（TisN0 和T1N0）患者進行18FFDG PET/CT 檢查，發(fā)現(xiàn)僅58.2%的病灶表現(xiàn)為高攝取，原發(fā)灶的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）隨T 分期的增加而增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，18F-FDG PET/CT 對早期病灶的檢出率不高，這可能與病變體積較小、細胞增殖程度較低以及PET/CT空間分辨率較低（約5 mm）有關(guān)［4］。近年來，影像組學(xué)是腫瘤異質(zhì)性研究的熱點，有學(xué)者認(rèn)為18F-FDG PET/CT 部分紋理參數(shù)與食管癌T 分期呈顯著相關(guān)，有望提高T 分期的準(zhǔn)確性，但數(shù)據(jù)樣本量較少，紋理分析的臨床價值有待進一步證實［5-6］。另外，18F-FDG PET/MRI 新技術(shù)結(jié)合了PET 代謝和MRI 高軟組織分辨率的特點，在判斷食管癌浸潤深度方面優(yōu)于其他傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，有望成為食管癌術(shù)前分期補充或潛在替代的影像手段［7］。

1.2 N分期

淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移是食管癌的一種特殊轉(zhuǎn)移方式，即原發(fā)灶附近的淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移而遠處的區(qū)域淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。因此，明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位是選擇最佳治療方案的前提。一項納入19 項臨床研究的meta 分析［8］表明，以淋巴結(jié)為單位，18F-FDG PET/CT 診斷食管鱗癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為66%，特異度為96%。Li等［9］報道18F-FDG PET/CT診斷食管鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為45%，特異度為95.6%，且超聲檢查結(jié)果與之無顯著差異。因此，18F-FDG PET/CT 在食管癌N 分期方面價值有限，這可能和癌灶旁受累淋巴結(jié)易被高代謝的原發(fā)灶掩蓋有關(guān)，也可能與部分雙側(cè)肺門、賁門周圍和下食管旁淋巴結(jié)的反應(yīng)性增生有關(guān)［10］。研究表示超聲內(nèi)鏡聯(lián)合18F-FDG PET/CT 可將食管癌N 分期的總體正確率提升至98.61%［11］。另外，18F-FDG PET/CT 部分代謝參數(shù)如SUVmax、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）以及病變糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）有助于預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［12］。

1.3 M分期

食管癌常見的遠處轉(zhuǎn)移包括鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及肝臟、肺、腦、骨骼等器官轉(zhuǎn)移，正確評估食管癌患者的M分期可直接影響后續(xù)治療決策。You等［13］分析了491 例潛在可切除食管癌患者的18FFDG PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)有24.0%患者的M分期發(fā)生了改變，其中21.8%表現(xiàn)為M 分期的上調(diào)（從M0→M1；從M1a→M1b），2.2%表現(xiàn)為M 分期的下調(diào)（從M1→M0）。Anderegg等［14］對156例新輔助治療后的食管癌患者行18F-FDG PET/CT 術(shù)前評估，發(fā)現(xiàn)10.9%的患者已存在遠處轉(zhuǎn)移，改變了手術(shù)治療方案。因此，為了避免非根治性手術(shù)切除，18F-FDG PET/CT是術(shù)前評估較為經(jīng)濟有效的方法。

2 18F-FDG PET/CT 對食管癌新輔助放化療的療效評估

新輔助放化療可降低食管癌患者的術(shù)前分期，提高腫瘤R0切除率，但部分患者治療反應(yīng)欠佳甚至出現(xiàn)疾病進展，因此，及時評估療效有助于制定個性化的治療策略，改善患者預(yù)后。Li等［15］研究表明，新輔助治療前后中性粒細胞與淋巴細胞比值降低小于3 且SUVmax降低超過58%的患者，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）陽性預(yù)測值為84.8%。另一項多中心前瞻性研究中的69例食管癌患者均于新輔助治療前、治療中及術(shù)前行18FFDG PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)新輔助放化療前后的平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmean）及TLG變化值在pCR和非pCR間存在顯著差異［16］。因此，新輔助放化療前后，部分代謝參數(shù)可預(yù)測食管癌患者的病理緩解程度。然而也有研究認(rèn)為18F-FDG PET/CT評估療效的準(zhǔn)確性不足，不建議僅用PET/CT 來指導(dǎo)治療決策，這可能是因為放射治療誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)或食管潰瘍會引起假陽性攝?。?7］。歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會推薦在化療結(jié)束至少10 d 后以及放療結(jié)束2～3 個月后行18F-FDG PET/CT檢查［18］，但仍存在治療后6個月有假陽性/假陰性的報道［19］，所以18F-FDG PET/CT 評估療效的時機尚無明確定論。

3 18F-FDG PET/CT對食管癌患者預(yù)后的預(yù)測價值

臨床上，可靠的預(yù)后信息可以對食管癌患者進行更優(yōu)的治療管理。一項meta 分析發(fā)現(xiàn)，1 294 例食管癌患者基線18F-FDG PET/CT 的原發(fā)灶代謝參數(shù)MTV 及TLG 值越高，患者的總體生存期（overall survival，OS）及無事件生存期越短［20］。Tustumi等［21］對113例擬行新輔助治療的食管癌患者基線18F-FDG PET/CT 研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶的MTV、TLG 值和可疑淋巴結(jié)的SUVmax、SUVmean值越高，其預(yù)后越差。近年來，越來越多的定量參數(shù)被引入腫瘤預(yù)后分析，Gopal等［22］對71 例食管癌患者行基線18F-FDG PET/CT 檢查發(fā)現(xiàn)，代表瘤內(nèi)代謝異質(zhì)性的指標(biāo)AUC-CSH（累積SUV-體積直方圖的曲線下面積）越高，其無進展生存期（progression free survival，PFS）越短。另一研究表示，較高的原發(fā)灶與肝臟SUVmax比值（SUVTLR）是食管癌患者治療反應(yīng)差和OS較短的獨立預(yù)測因子［23］。Jayaprakasam等［24］基于基線18F-FDG PET/CT 建立的影像組學(xué)模型預(yù)測PFS 的準(zhǔn)確性為75%，并且PET/CT影像組學(xué)特征在預(yù)測預(yù)后方面優(yōu)于PET與CT單獨成像。

4 18F-FDG PET/CT在食管癌放療靶區(qū)勾畫中的應(yīng)用

食管癌放射治療在臨床應(yīng)用廣泛，準(zhǔn)確勾畫腫瘤體積能夠優(yōu)化劑量分布，提高放療增益比。然而CT圖像受食管自身蠕動、心臟搏動及淋巴結(jié)評估準(zhǔn)確性等因素影響，使其對病變邊界的界定存在難度。研究表明，18F-FDG PET/CT 在確定和校正大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）以及病灶在各個方向上的移動度方面具有優(yōu)勢，以SUVmax≥2.5 來定義GTV 能提高觀察者間的一致性［25］。相比CT，18F-FDG PET/CT模擬定位系統(tǒng)能夠優(yōu)化食管癌靶區(qū)勾畫，減少心臟照射劑量，降低心臟放射毒性，改善老年患者的預(yù)后［26］。另外，18F-FDG PET/CT 模擬定位系統(tǒng)對氣管、肺、脊髓等鄰近器官也存在更好的保護作用。Hsu等［27］研究表示，18F-FDG PET/CT 圖像上測量的門齒距食管腫瘤邊緣的距離與胃鏡下測量的數(shù)值一致性高且重復(fù)性良好，因此，對于在CT圖像上無法檢出病灶的患者，18F-FDG PET/CT 可以作為其放療勾畫靶區(qū)的重要參考。

5 其他PET/CT顯像劑在食管癌中的應(yīng)用

隨著靶向不同病理生理過程的新型顯像劑的研發(fā)（表1），PET/CT 的應(yīng)用價值將進一步擴大。目前，用于食管癌方面的PET 顯像劑主要分為靶向腫瘤微環(huán)境類和代謝類。

表1 不同顯像劑在食管癌中的臨床應(yīng)用Table 1 Clinical application of different imaging agents in esophageal cancer

68Ga-成纖維細胞活化蛋白抑制劑（68Ga-fibroblast activating protein inhibitor，68Ga-FAPI）是靶向腫瘤微環(huán)境中豐富的成纖維細胞活化蛋白來達到腫瘤可視化的顯像劑，Liu等［28］研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI PET/CT在檢測食管癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、骨及內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移方面的敏感性均優(yōu)于18F-FDG PET/CT，可用于指導(dǎo)食管癌的治療決策。89Zr-高密度脂蛋白（89Zr-high density lipoprotein，89Zr-HDL）納米顆粒是巨噬細胞PET 成像示蹤劑，其積聚程度與腫瘤相關(guān)巨噬細胞密度有關(guān)，Zheng等［29］發(fā)現(xiàn)，89Zr-HDL PET/CT 顯像中食管腫瘤放射性攝取程度與病灶葡萄糖代謝、微循環(huán)灌注及腫瘤血管通透性無相關(guān)性，提示HDL 納米顆粒有望開發(fā)成為臨床藥物靶向治療的給藥平臺。

整合素αvβ3是腫瘤新生血管特征性標(biāo)志物，18F-氟化鋁螯合的聚乙二醇環(huán)RGD二肽（18F-AL-NOTAPRGD2，18F-Alfatide）是一種可以特異性識別、結(jié)合整合素αvβ3的示蹤劑，研究發(fā)現(xiàn)18F-Alfatide PET/CT顯像的食管癌原發(fā)灶與肺的SUVmax比值高于18F-FDG 顯像［30］，有利于更清楚地顯示食管癌病灶邊界，且其評估食管癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異性為95.5%，優(yōu)于18F-FDG PET/CT（85.5%）。

PET是常用于檢測腫瘤缺氧的成像方法，18F-氟咪索硝唑（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）是目前臨床研究最廣泛的硝基咪唑類乏氧顯像劑，治療前評估病灶的乏氧程度，可精確指導(dǎo)臨床適形調(diào)強放療［31］。一項研究發(fā)現(xiàn)，18F-FMISO PET/CT 顯像可根據(jù)食管癌病灶放療前后攝取18F-FMISO 的程度動態(tài)監(jiān)測腫瘤的乏氧情況，預(yù)測并評估放療療效［32］。18FHX4是18F-FMISO 的新型衍生物，其成像時間短、體內(nèi)清除快，且18F-HX4 PET/CT 成像的SUVmax與內(nèi)源性乏氧標(biāo)志物碳酸酐酶9 呈高度正相關(guān)，比18FFMISO 更能反映腫瘤真實的乏氧情況［33］。Klaassen等［34］發(fā)現(xiàn)18F-HX4 PET/CT在評估食管癌乏氧程度方面具有良好的可行性與重復(fù)性，是潛在的指導(dǎo)放療的示蹤劑。

18F-3′-氟-3′-脫氧胸苷（18F-3′-fluoro-3′-deoxythymidine，18F-FLT）是一種18F 標(biāo)記的嘧啶類似物，其通過胸苷激酶1 的活性間接反映腫瘤細胞的增殖情況，Chen等［35］研究表示，治療中18F-FLT PET/CT成像可用于評估食管癌放療或放化療的早期療效，且治療中與治療前SUVmax的降低值是2 年P(guān)FS 和局部區(qū)域控制的重要預(yù)測因子。4′-［甲基-11C］硫胸苷（4′-［Methyl-11C］thiothymidine，11C-4DST）是一種與DNA結(jié)合的體內(nèi)細胞增殖標(biāo)志物，其攝取量與Ki-67增殖指數(shù)高度相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)食管癌原發(fā)灶中11C-4DST較高的積聚與較差的OS及PFS相關(guān)［36］，且11C-4DST PET/CT 評估食管癌患者預(yù)后的價值可能優(yōu)于18F-FDG PET/CT。11C-蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET）是目前最常用的氨基酸類顯像劑，能夠在活體狀態(tài)下反映氨基酸的轉(zhuǎn)運、代謝和蛋白質(zhì)的合成，一項研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者碳離子放療后的腫瘤殘留率與治療后11C-MET PET/CT的SUVmax呈正相關(guān)［37］。

6 小結(jié)與展望

PET 作為一種無創(chuàng)性影像學(xué)技術(shù)手段，在臨床得到了廣泛應(yīng)用。新型顯像劑的不斷涌現(xiàn)預(yù)示著PET在腫瘤診治方面有廣闊前景。目前，18F-FDG仍是臨床運用最廣泛的顯像劑，18F-FDG PET/CT 在判斷食管癌遠處轉(zhuǎn)移方面具有優(yōu)勢，但在細化分期、評估療效、選擇時機、推測預(yù)后等方面尚存在爭議，缺乏共識的量化指標(biāo)，仍需要大量樣本進一步研究證實。隨著定量代謝參數(shù)、影像組學(xué)紋理分析、機器學(xué)習(xí)等新方法的應(yīng)用以及新興分子探針的研制，PET/CT必將為臨床提供更多有效信息及治療方式。