姜黃素治療骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

黃智金 豐哲

【摘 要】 姜黃素在骨質(zhì)疏松的防治中具有顯著的作用，可通過(guò)抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的凋亡與成脂分化，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖與成骨分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活力，減少成骨細(xì)胞凋亡，降低破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞的生成、分化與骨吸收，改善骨代謝與骨小梁微觀結(jié)構(gòu)，減少骨量的丟失，增加骨骼的強(qiáng)度。但目前有關(guān)姜黃素治療骨質(zhì)疏松基本處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，姜黃素投入抗骨質(zhì)疏松的臨床使用仍需進(jìn)一步以及更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。綜述姜黃素治療骨質(zhì)疏松的相關(guān)機(jī)制與進(jìn)展，以期為姜黃素治療骨質(zhì)疏松在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究、藥物臨床應(yīng)用以及新藥物的開發(fā)等提供參考。

【關(guān)鍵詞】 骨質(zhì)疏松；姜黃素；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；成骨細(xì)胞；破骨細(xì)胞；研究進(jìn)展；綜述

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）以骨密度降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征，極易造成骨質(zhì)脆性的增加、骨折風(fēng)險(xiǎn)的升高［1］。隨著我國(guó)人口老齡化，罹患OP的人群將逐漸增加。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)50歲以上人群OP患病率高達(dá)19.2%，且低骨量人群相當(dāng)龐大［2］。目前治療OP的藥物主要有促進(jìn)骨形成劑與抑制骨吸收劑［3］，但大多有不良反應(yīng)［4］。

姜黃素為中藥姜黃的主要活性成分，低毒，有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等功效［5］。姜黃素可促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，可顯著增加骨小梁的體積、數(shù)目以及厚度，降低骨小梁的分離度，減少組織中的破骨細(xì)胞，從而在OP的防治中有良好的效果［6］。

1 姜黃素對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）的影響

隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)的BMSC數(shù)量逐漸減少，由于成骨成脂分化失衡，導(dǎo)致OP發(fā)生［7-8］。多個(gè)研究證明，促進(jìn)BMSC的成骨分化有利于防治OP［9-12］。AHMED等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)皿中添加姜黃素有助于增強(qiáng)小鼠BMSC的成骨分化能力。陳思圓等［14］發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子18（FGF18）可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，姜黃素通過(guò)對(duì)miR-122-5p/FGF18信號(hào)通路的調(diào)控，在促進(jìn)BMSC增殖與成骨分化的同時(shí)，還有著抑制BMSC凋亡的作用。在炎癥微環(huán)境中，姜黃素通過(guò)上調(diào)成骨相關(guān)基因骨唾液蛋白（BSP）、核心結(jié)合因子a1（Runx2）的表達(dá)，從而對(duì)大鼠BMSC的成骨分化起到促進(jìn)作用［15］。堿性磷酸酶（ALP）、Runx2可促進(jìn)BMSC的成骨細(xì)胞分化［16-19］。CHEN等［20］發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，上調(diào)ALP、Runx2基因以及Runx2蛋白的表達(dá)，在增加ALP活性的同時(shí)，也促進(jìn)了骨BMSC的成骨分化。黃鑒櫟等［21］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠BMSC在濃度不同的姜黃素溶液的培養(yǎng)基中均可持續(xù)增殖；當(dāng)姜黃素濃度為4 μg·mL-1時(shí)，對(duì)大鼠骨BMSC增殖產(chǎn)生最為明顯的促進(jìn)作用，還增加了細(xì)胞的ALP活性；此外，姜黃素通過(guò)上調(diào)相關(guān)成骨基因骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）、骨橋蛋白（OPN）、Runx2的表達(dá)，并最終促進(jìn)大鼠BMSC的增殖與成骨分化。張慶美等［22］研究發(fā)現(xiàn)，使用適當(dāng)濃度的姜黃素培養(yǎng)豬骨BMSC時(shí)，對(duì)細(xì)胞增殖起到明顯的促進(jìn)作用；但過(guò)高的濃度則會(huì)明顯抑制細(xì)胞增殖，且不同濃度的姜黃素均可明顯抑制豬BMSC的成脂分化。

氧化應(yīng)激可降低BMSC的成骨分化能力［23］。黃文秋［24］研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)濃度的姜黃素可通過(guò)調(diào)控哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶（mTOR）通路，上調(diào)抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）的表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白表達(dá)，從而增加BMSC抗氧化應(yīng)激的能力。但一項(xiàng)研究顯示，使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸抑制活性氧的產(chǎn)生后，卻降低了姜黃素促進(jìn)成年大鼠BMSC成骨分化的能力［25］。

2 姜黃素對(duì)成骨細(xì)胞的影響

成骨細(xì)胞源自未分化的多能間質(zhì)細(xì)胞，與骨的形成息息相關(guān)［26］。陳之光［27］研究發(fā)現(xiàn)，濃度為2 μmol·L-1姜黃素可對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生最為明顯的抑制凋亡效果，濃度為1～2 μmol·L-1姜黃素可有效增強(qiáng)成骨細(xì)胞活力，還可有效減輕地塞米松對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生的毒害作用，并且對(duì)成骨細(xì)胞的分化、成熟起到促進(jìn)作用。張鷹等［28］通過(guò)成酯化共價(jià)結(jié)合方法將透明質(zhì)酸（HA）與姜黃素（CUR）制備成HA/CUR，再與磷酸鈣骨水泥（CPC）混合制備而成HA/CUR-CPC復(fù)合材料，將HA/CUR-CPC復(fù)合材料與成骨細(xì)胞復(fù)合培養(yǎng)48 h后，細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)可見HA/CUR-CPC組的成骨細(xì)胞數(shù)量較CPC、HA-CPC組均顯著增加；免疫熒光染色結(jié)果提示，成骨細(xì)胞在HA/CUR-CPC材料表面分泌的OPN蛋白明顯優(yōu)于其余對(duì)照組，OPN蛋白可精確地表達(dá)早期的成骨活性；ALP染色提示HA/CUR-CPC組ALP表達(dá)高于其他組，ALP與成骨細(xì)胞的分化成熟有關(guān)。這說(shuō)明在HA-CPC復(fù)合材料中添加姜黃素后，可有效促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與成骨分化的能力。曾照輝等［29］對(duì)成骨細(xì)胞使用不同濃度姜黃素處理3 d后發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)姜黃素處理組比較，當(dāng)成骨細(xì)胞經(jīng)濃度為10，20 μmmol·L-1姜黃素處理后，成骨細(xì)胞活力明顯提高；當(dāng)成骨細(xì)胞經(jīng)濃度為10，20 μmmol·L-1姜黃素處理后，可升高成骨細(xì)胞上清液中增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）水平，而PCNA往往與成骨細(xì)胞增殖關(guān)系密切；當(dāng)成骨細(xì)胞經(jīng)濃度為5，10，20 μmmol·L-1姜黃素處理后，明顯增加了細(xì)胞的ALP活性，以及上清液中Ⅰ型膠原蛋白水平。ALP往往提示著成骨細(xì)胞的分化，Ⅰ型膠原蛋白與成骨關(guān)系密切。

氧化應(yīng)激可降低成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡［30］，姜黃素可減少因氧化應(yīng)激引起的成骨細(xì)胞凋亡［31］。脂多糖可抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而經(jīng)姜黃素對(duì)成骨細(xì)胞預(yù)處理后，成骨細(xì)胞線粒體功能得到有效的改善，成骨細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少［32］。

3 姜黃素對(duì)破骨細(xì)胞的影響

姜黃素對(duì)破骨細(xì)胞生成及分化起抑制作用［33-34］。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)產(chǎn)生糖尿病大鼠模型中，姜黃素通過(guò)抑制破骨細(xì)胞生成抑制骨吸收［35］。姜黃素通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞生成［36］；此外，姜黃素抑制NF-κB的活化是通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）介導(dǎo)的IκB激酶（IKK）激活實(shí)現(xiàn)的，從而對(duì)破骨細(xì)胞的形成與骨吸收起到抑制作用，并對(duì)破骨細(xì)胞的凋亡起到誘導(dǎo)作用［37］。李強(qiáng)［38］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，一定濃度姜黃素（5，10，20 μg·mL-1）組的破骨細(xì)胞數(shù)均顯著減少，提高姜黃素濃度后檢出的破骨細(xì)胞逐漸減少。模擬的微重力環(huán)境在提高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平同時(shí)，還促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，提高破骨細(xì)胞活力；但姜黃素可在模擬的微重力環(huán)境中對(duì)破骨細(xì)胞的生成起明顯的抑制作用，又可減弱破骨細(xì)胞的活性［39］。

提高活性氧簇（ROS）的水平可刺激破骨細(xì)胞分化與促進(jìn)骨的吸收［26］。姜黃素通過(guò)降低小鼠骨髓細(xì)胞中的高半胱氨酸活性，提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，抑制生成活性氧，從而對(duì)破骨細(xì)胞的分化起抑制作用［40］。姜黃素通過(guò)增加抗氧化活性，抑制RANKL信號(hào)通路，減少破骨細(xì)胞生成，從而減少去卵巢小鼠骨丟失［41］。MOON等［34］發(fā)現(xiàn)，3種強(qiáng)抗氧化劑（輔酶Q10、硒、姜黃素）在相同濃度條件下，姜黃素對(duì)破骨細(xì)胞分化的抑制最為顯著。姜黃素通過(guò)激活Nrf2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)，清除RANKL誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)ROS，并阻斷ROS信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制神經(jīng)素缺陷導(dǎo)致的破骨細(xì)胞過(guò)度生成［42］。

4 姜黃素對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響

雌激素水平減少與氧化應(yīng)激均可導(dǎo)致OP［30，43］，姜黃素可減少卵巢去勢(shì)大鼠的骨量丟失，增加其骨強(qiáng)度［44］。姜黃素通過(guò)對(duì)叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O3（FoxO3）/Wnt信號(hào)通路激活，從而減輕氧化應(yīng)激介導(dǎo)的去卵巢大鼠OP［45］。在去卵巢OP大鼠中，姜黃素可改善骨骼的微結(jié)構(gòu)，對(duì)下頜骨以及股骨的骨形成起到促進(jìn)作用［46］。此外，姜黃素可通過(guò)對(duì)骨保護(hù)素/RANKL信號(hào)通路的調(diào)控，從而改善去勢(shì)OP模型大鼠的骨代謝水平；在提高骨密度的同時(shí)，不僅改善骨小梁微結(jié)構(gòu)，還對(duì)骨吸收起到抑制作用［47］。一項(xiàng)不同濃度的姜黃素對(duì)去卵巢大鼠骨骼影響的研究中，在治療第4周與第8周時(shí)行第4腰椎顯微CT掃描發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)處理的對(duì)照組以及低劑量姜黃素處理組（10 mg·kg-1）相比，高劑量姜黃素處理組（50 mg·kg-1）的骨密度與皮質(zhì)骨密度均明顯增加，且機(jī)械強(qiáng)度顯著增加只見于高劑量姜黃素處理組［48］。

相關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究方面，一項(xiàng)姜黃素對(duì)OP大鼠種植體骨結(jié)合的實(shí)驗(yàn)顯示，與模型組相比，姜黃素治療組大鼠種植體周圍骨界面的相對(duì)骨體積分?jǐn)?shù)、平均骨小梁粗度、平均骨小梁數(shù)量、松質(zhì)骨區(qū)骨量和脫位扭矩明顯升高，而且姜黃素組的骨結(jié)合界面骨板更厚，骨小梁更密［49］。姜黃素可有效增加糖皮質(zhì)激素性O(shè)P大鼠模型的骨密度值，可有效增加糖皮質(zhì)激素性O(shè)P大鼠模型股骨的極限載荷與剛度，改善骨小梁的結(jié)構(gòu)［27］。一項(xiàng)聚乙烯顆粒誘導(dǎo)的顱骨溶解的動(dòng)物模型研究定量分析顯示，每日1 μmmol·L-1的姜黃素治療組與空白組在骨密度、骨小梁厚度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05），這說(shuō)明每日1 μmmol·L-1姜黃素可以減少聚乙烯顆粒誘導(dǎo)的顱骨溶解［50］。在右股骨中段骨折大鼠模型中，DR成像顯示，與灌胃生理鹽水組大鼠相比，灌胃姜黃素大鼠組的骨痂更早出現(xiàn)，骨折線更早消失，以及更多成骨細(xì)胞［51］。在經(jīng)高脂所誘導(dǎo)產(chǎn)生的小鼠OP模型中，姜黃素可顯著改善小鼠的骨微觀結(jié)構(gòu)與骨鈣化，增加骨骼的強(qiáng)度［52］。但LI等［53］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)miR-126a-3p可抑制成骨，從而造成骨量丟失。

5 小結(jié)與展望

姜黃素可對(duì)BMSC、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，從而促進(jìn)BMSC的成骨分化以及骨形成，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化，抑制破骨細(xì)胞的增殖與分化，從而提高骨骼的骨密度。改善骨骼中骨小梁的微小結(jié)構(gòu)，在OP的防治中起到不可忽視的作用。然而，目前有關(guān)姜黃素治療OP的研究基本處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，且姜黃素治療OP的機(jī)制未能完全闡明。今后，在相關(guān)基因以及蛋白方面需行更加深入的研究，從而為其成為治療OP藥物的重要藥物成分進(jìn)入臨床提供依據(jù)。

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收稿日期：2023-02-26；修回日期：2023-04-11