抑郁癥的臨床挑戰(zhàn)與研究策略

彭代輝

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030）

1 抑郁癥的概況

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，是一類以情緒或心境低落為主要表現(xiàn)的疾病總稱，伴有不同程度的認(rèn)知和行為改變，也可伴有精神病性癥狀，如幻覺、妄想等，部分患者存在自傷或自殺行為，嚴(yán)重者甚至因自殺身亡。2014年《Nature》的一篇文章指出，抑郁癥約占全球疾病總負(fù)擔(dān)的10.3%，居疾病負(fù)擔(dān)之首［1］。抑郁癥是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域一個(gè)非常嚴(yán)重的問題，據(jù)WHO 估計(jì)，全球約有3.5 億人罹患抑郁癥。目前，中國(guó)心境障礙終生患病率為7.4%，根據(jù)現(xiàn)有臨床亞型分類，心境障礙主要包括各種形式的抑郁癥和雙相情感障礙，其中抑郁癥的終生患病率為6.8%［2］。抑郁癥是具有臨床異質(zhì)性的一組疾病，依據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)或北美區(qū)域相應(yīng)的診斷分類手冊(cè)，抑郁癥臨床特征均包含三大類癥狀：軀體癥狀、情感癥狀以及相關(guān)癥狀。在臨床實(shí)踐過程中，很多患者并非以核心癥狀就診?；诖?，為探尋臨床實(shí)踐過程中抑郁癥患者就診的原因，2014 年-2017 年開展的中國(guó)抑郁障礙臨床現(xiàn)象學(xué)調(diào)研結(jié)果顯示，在抑郁癥患者中，患者除了符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中相應(yīng)的核心癥狀條目之外，還存在較多的對(duì)軀體健康的過分擔(dān)憂、睡眠節(jié)律的改變、疼痛以及痛性不適綜合征等相關(guān)主述以及精力和動(dòng)力缺乏、興趣缺乏等導(dǎo)致的功能缺損。中國(guó)抑郁癥患者還存在23 項(xiàng)癥狀與9 條診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，說明在現(xiàn)有臨床工作中，如果依據(jù)癥狀學(xué)進(jìn)行診斷，缺乏客觀的生物標(biāo)志物對(duì)標(biāo)，臨床工作存在一定的困擾［3］。從診斷的角度來講，抑郁癥患者是一個(gè)異質(zhì)性的疾病群體，中國(guó)抑郁癥患者往往存在不同的主述、不同的就診需求、不同的干預(yù)目標(biāo)以及不同的功能恢復(fù)關(guān)鍵點(diǎn)，那么，在患者確診抑郁癥后，基于臨床特征或生物標(biāo)志物對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的抑郁癥亞型區(qū)分，有助于對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療。目前抑郁癥的治療存在以下局限性：缺乏客觀的療效評(píng)估指標(biāo)、未能充分考慮不同亞型的異質(zhì)性、藥物治療臨床治愈率較低、不同治療方法的臨床循證證據(jù)不足、現(xiàn)有臨床治療的腦機(jī)制不明［4］。在抑郁癥的預(yù)后管理中，對(duì)復(fù)發(fā)/復(fù)燃的預(yù)判也依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，缺乏客觀的監(jiān)測(cè)指標(biāo)與系統(tǒng)［5］。2016 年發(fā)表于《Psychological Medicine》的一篇文章［6］匯總了與抑郁癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的因素：社會(huì)心理應(yīng)激因素、中樞與外周生物學(xué)改變等多維度因素交互作用、不同因素之間的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)以及遺傳易感性。抑郁癥的治療方式探索需要免疫代謝組學(xué)、腦電生理、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)和心理生理學(xué)等多學(xué)科整合。抑郁癥的發(fā)生發(fā)展受多種因素的影響，提示在抑郁癥的臨床癥狀背后，可能存在大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)環(huán)路功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺遞質(zhì)/受體或藥理機(jī)制的新靶點(diǎn)異常、應(yīng)激性社會(huì)心理因素導(dǎo)致的中樞和外周炎癥指標(biāo)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)異常以及基因異常等。

2 亟待研究的科學(xué)問題

2.1 神經(jīng)影像學(xué)中的科學(xué)問題

神經(jīng)影像包含靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能和任務(wù)態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能。人類在進(jìn)行活動(dòng)時(shí)，不同腦區(qū)神經(jīng)功能相互調(diào)控，形成神經(jīng)環(huán)路。內(nèi)在腦部環(huán)路的調(diào)控機(jī)制包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、情緒調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)和運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等。對(duì)抑郁癥患者或伴發(fā)抑郁障礙的精神疾病患者而言，其特定腦區(qū)構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路存在功能異常。靜息態(tài)功能磁共振可顯示與抑郁癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)環(huán)路，這些神經(jīng)環(huán)路在特定疾病或癥狀中會(huì)出現(xiàn)功能上調(diào)或下調(diào)［7］。本課題組通過功能神經(jīng)環(huán)路的研究，探索抑郁癥患者大腦不同腦區(qū)之間白質(zhì)纖維的連接和靜息態(tài)功能連接，并對(duì)抑郁癥與雙相情感障礙抑郁發(fā)作進(jìn)行區(qū)分，結(jié)果顯示，抑郁癥患者內(nèi)在固有連接受損、突顯網(wǎng)絡(luò)白質(zhì)纖維連接和動(dòng)態(tài)功能連接失衡，通過大腦白質(zhì)纖維變化，結(jié)合功能磁共振，可以較好地在早期對(duì)抑郁癥和雙相情感障礙抑郁發(fā)作進(jìn)行鑒別，區(qū)分率達(dá)78.53%［8-9］。在后續(xù)研究中，除了從神經(jīng)功能環(huán)路進(jìn)行研究，還可以對(duì)抑郁癥患者特定的腦區(qū)進(jìn)行定位，對(duì)前額葉、頂葉和顳葉三個(gè)腦區(qū)的微觀亞區(qū)進(jìn)行治療學(xué)預(yù)測(cè)，探索對(duì)抑郁癥的治療起關(guān)鍵調(diào)控作用的腦區(qū)。解決這些關(guān)鍵問題，需要構(gòu)建腦圖譜，探索核心腦區(qū)以及觸發(fā)抑郁癥在治療過程中發(fā)生逆轉(zhuǎn)的機(jī)制。

2.2 神經(jīng)免疫中的科學(xué)問題

一項(xiàng)關(guān)于抑郁癥在中樞神經(jīng)免疫方面的meta分析從神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌以及大腦整體和局部活動(dòng)之間進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，表明存在與抑郁癥患者大腦功能活動(dòng)整體的腦電和腦影像變化相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)細(xì)胞所分泌的炎癥因子，包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、谷氨酸、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、白介素以及微觀的離子通路機(jī)制等［10］。本課題組利用慢性輕微不可預(yù)測(cè)應(yīng)激大鼠構(gòu)建抑郁障礙模型，造模成功的大鼠糖水?dāng)z入量減少、活動(dòng)范圍和活動(dòng)量減少、血液中炎癥因子水平增高；氟西汀可以下調(diào)抑郁模型大鼠的炎癥因子水平。在針對(duì)抑郁癥患者的臨床研究中，可通過分析抑郁癥患者外周血犬尿氨酸代謝通路的分子水平，評(píng)估抑郁癥患者的嚴(yán)重程度以及是否存在自殺風(fēng)險(xiǎn)，并分析哪些分子指標(biāo)能夠預(yù)測(cè)抑郁癥整體治療效果、應(yīng)答率以及遠(yuǎn)期預(yù)后。

神經(jīng)遞質(zhì)的研究也是抑郁癥神經(jīng)生化機(jī)制的重要組成部分。目前，全球范圍內(nèi)，針對(duì)抑郁癥的治療策略主要為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。美國(guó)研發(fā)的艾司氯胺酮針對(duì)犬尿氨酸代謝通路和谷氨酸代謝通路的新靶點(diǎn)，對(duì)抑郁癥患者的自殺干預(yù)具有一定的作用，但艾司氯胺酮可能存在一定程度的濫用和依賴的風(fēng)險(xiǎn)，臨床管理存在困難，應(yīng)結(jié)合中國(guó)臨床現(xiàn)狀，制定針對(duì)依賴和濫用風(fēng)險(xiǎn)的完備管理策略，規(guī)范醫(yī)療行為。

由于技術(shù)手段的限制，目前研究很難在抑郁癥患者載體中對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行微觀的分子機(jī)制研究，僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中找到了相關(guān)驗(yàn)證的可能性。在未來針對(duì)中樞免疫和抑郁癥神經(jīng)生化機(jī)制的研究中，應(yīng)著重探討中樞免疫和外周炎癥指標(biāo)相關(guān)研究證據(jù)之間的聯(lián)系，分析中樞免疫與神經(jīng)生物化學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等不同維度之間的相關(guān)機(jī)制，并在診斷和治療過程中進(jìn)行抑郁癥生物標(biāo)志物的篩選。

2.3 腦電生理方面的科學(xué)問題

在腦電生理中，高精密度腦電可以記錄大腦皮層的電活動(dòng)，是一種非侵入性、具有臨床操作性、時(shí)空精準(zhǔn)性較強(qiáng)的技術(shù)手段。本課題組基于高精密度腦電構(gòu)建了不同亞型的抑郁癥患者腦電特征模型。在中國(guó)抑郁癥患者中，存在非典型特征型抑郁、內(nèi)源性抑郁、焦慮軀體化的抑郁癥等臨床亞型，以上三類亞型占中國(guó)抑郁癥患者的絕大多數(shù)。非典型特征型抑郁癥首先符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并具有4 個(gè)非典型的臨床抑郁癥的相關(guān)癥狀（貪睡、貪吃、情緒易波動(dòng)、人際關(guān)系敏感）。抑郁癥患者對(duì)獎(jiǎng)賞敏感度下降，反饋負(fù)波的波幅下調(diào)［11］。既往研究表明，與典型性抑郁癥患者相比，非典型性抑郁癥患者對(duì)響度誘發(fā)電位敏感，腦電N800 和P100 的潛伏期更長(zhǎng)；典型性抑郁癥患者的波幅低于其他亞型患者；在事件相關(guān)電位中，不同亞型的抑郁癥患者治療前后P300 和MMN 潛伏期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受抗抑郁藥物治療后，典型性抑郁癥患者出現(xiàn)P300 的潛伏期和波幅改變［12］。由以上研究結(jié)果可知，高精密度腦電指標(biāo)可以對(duì)臨床干預(yù)效果進(jìn)行評(píng)估。2020 年發(fā)表于《Nature Biotechnology》的一篇文章報(bào)道了將高精密度腦電應(yīng)用于其他疾病的臨床診療過程［13］，提示高精密度腦電可以轉(zhuǎn)換到精神科臨床并用于抑郁癥的研究。但目前高精密度腦電能否應(yīng)用于真實(shí)的臨床世界，還需大樣本臨床隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4 基于神經(jīng)環(huán)路（腦電、腦影像）的物理調(diào)控

在抑郁癥患者的工作記憶方面，將經(jīng)顱磁刺激作為干預(yù)手段，探究腦電和腦影像在抑郁癥患者認(rèn)知缺損中的變化情況、相應(yīng)指標(biāo)和調(diào)控過程，并進(jìn)行精準(zhǔn)定位。在國(guó)際上，不僅有腦電和腦影像兩個(gè)維度進(jìn)行精準(zhǔn)導(dǎo)航的個(gè)體化物理治療，還包括電休克治療和經(jīng)顱磁刺激治療。前期，已有利用人工智能算法、影像學(xué)技術(shù)指標(biāo)和腦電指標(biāo)，探究抑郁癥的分型，構(gòu)建非典型特征的抑郁癥患者個(gè)體化診療模型；針對(duì)抑郁癥的特定癥狀，探究個(gè)體化經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用的可能性；利用信息化的評(píng)估平臺(tái)，建立標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫，研發(fā)智能穿戴設(shè)備，通過生理心理學(xué)指標(biāo)呈現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展情況，用于抑郁癥的全病程管理?；凇丁敖】抵袊?guó)2030”規(guī)劃綱要》等國(guó)家層面的計(jì)劃，應(yīng)著重探究抑郁癥診斷的生物學(xué)指標(biāo)，尤其是抑郁癥分型標(biāo)準(zhǔn)和研究使用的指標(biāo)的轉(zhuǎn)化；通過多學(xué)科合作，探究新的藥物治療靶點(diǎn)，突破單胺類遞質(zhì)治療瓶頸，優(yōu)化小分子藥物和物理治療并將二者有機(jī)結(jié)合，更好地幫助抑郁癥患者。

3 抑郁癥研究的戰(zhàn)略建議

2030 年腦科學(xué)與類腦研究重大項(xiàng)目，是真實(shí)世界多中心前瞻性的抑郁癥自然隊(duì)列，該項(xiàng)目擬在全國(guó)共25 家機(jī)構(gòu)收集6 000 例抑郁癥患者并進(jìn)行3 年的自然隨訪，觀察患者的變化情況；采集抑郁癥患者的臨床特征、腦電、腦影像、血液樣本以及神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)，構(gòu)建抑郁癥患者在真實(shí)世界中的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫，探究除臨床診斷指標(biāo)外的客觀生物標(biāo)志物，并將這些指標(biāo)更好地應(yīng)用于臨床。

根據(jù)目前抑郁癥的臨床困境和挑戰(zhàn)，提出兩方面戰(zhàn)略建議：第一方面，關(guān)于抑郁癥腦機(jī)制與客觀生物學(xué)診斷；第二方面，針對(duì)抑郁癥的腦機(jī)制，探究治療與管理的新方法。從抑郁癥的腦機(jī)制角度出發(fā)，采用相應(yīng)的研究手段和技術(shù)，對(duì)抑郁癥患者隊(duì)列進(jìn)行影像學(xué)、電生理學(xué)、中樞免疫和外周血以及中樞炎癥組學(xué)特征的探究，并在動(dòng)物模型中進(jìn)行微觀驗(yàn)證，將臨床研究和基礎(chǔ)研究有機(jī)整合，在對(duì)抑郁癥臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估的同時(shí)，構(gòu)建用于診斷以及區(qū)分抑郁癥亞型的模型。在抑郁癥的治療方面，篩選客觀的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)抑郁癥進(jìn)行臨床亞型區(qū)分，并基于亞型進(jìn)行治療優(yōu)化，包括藥理機(jī)制的探究、神經(jīng)調(diào)控的方案探究、免疫調(diào)節(jié)以及干細(xì)胞移植等。利用大數(shù)據(jù)以及智能化技術(shù)手段，融合多維度指標(biāo)，監(jiān)測(cè)抑郁癥患者全程生命周期、康復(fù)狀態(tài)、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、自殺風(fēng)險(xiǎn)等，對(duì)患者進(jìn)行全病程管理。