氟西汀聯(lián)合舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的效果及對患者心率變異性的影響

趙媛媛，吳 倩，劉 波，郭 飛，劉 聰，謝艷利，楊世昌，3*

（1. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453002；2. 大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院精神疾病中西醫(yī)結(jié)合臨床中心，河南 新鄉(xiāng) 453002 *通信作者：楊世昌，E-mail：yangshch2000@163.com）

抑郁癥是一種常見的精神疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球約3.5億抑郁癥患者，每年自殺死亡人數(shù)高達(dá)100 萬人，預(yù)計到2030 年，抑郁癥將成為全球首位高負(fù)擔(dān)疾?。?］。抑郁癥主要表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩、興趣缺乏等核心癥狀群以及入睡困難、覺醒次數(shù)增多、早醒、食欲減退、精力減退及多汗、心悸以及胃腸道不適等非特異性軀體癥狀。在我國，抑郁癥患者常因軀體化問題就診，伴軀體癥狀的抑郁癥常被軀體癥狀所掩蓋而更易被誤診［2］。Wang 等［3］研究表明，抑郁癥是伴隨著心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、并存在一系列生理和病理改變的疾病。抑郁癥患者的自主神經(jīng)功能評價對臨床診斷及治療具有重要意義。目前，臨床主要通過心率變異性（Heart rate Variability，HRV）分析，HRV 分析是目前國際上公認(rèn)的一種無創(chuàng)性檢測與評價心臟動態(tài)活動變化及其自主神經(jīng)功能的常用方法［4-5］，可以客觀反映人體自主神經(jīng)系統(tǒng)，即交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)平衡與張力程度的重要指標(biāo)［6-9］。

目前，抑郁癥的治療以藥物治療為主，臨床應(yīng)用較廣泛的是SSRIs類和SNRI類藥物。氟西汀常作為抑郁癥治療的一線用藥［10-13］，但其副作用較多［14］。近年來，部分學(xué)者嘗試從中醫(yī)藥入手治療抑郁癥［15］。舒肝解郁膠囊是第一個被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療輕中度抑郁癥的中成藥［16］，其與5-HT1受體結(jié)合，上調(diào)5-HT1A受體表達(dá)，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，誘導(dǎo)鈣離子依賴性的5-HT 釋放［17-18］，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用。本研究通過隨機對照試驗，探討氟西汀聯(lián)合舒肝解郁膠囊對抑郁癥的臨床療效，比較氟西汀聯(lián)合舒肝解郁膠囊與單用氟西汀的療效以及對患者心率變異性的差異，為抑郁癥的臨床用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2015 年12 月-2016 年6 月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院門診就診和住院治療的抑郁癥患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45歲；②西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》郁證肝郁脾虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)和西醫(yī)診斷均由兩名副主任醫(yī)師以上職稱的醫(yī)師聯(lián)合診斷；③漢密爾頓抑郁量表24 項版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）評分≥21 分；④血常規(guī)、尿常規(guī)自動分析、十八導(dǎo)聯(lián)心電圖、肝腎功能、胸部正側(cè)位片檢查結(jié)果均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦器質(zhì)性精神障礙者、嚴(yán)重軀體疾病或嚴(yán)重肝腎功能損害者；②繼發(fā)于其他精神疾病或軀體疾病的抑郁癥，雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者及伴有抑郁癥狀的精神分裂癥患者，有嚴(yán)重自傷、自殺行為及企圖者；③2 周內(nèi)服用過解熱鎮(zhèn)痛藥、β 受體阻滯劑、鎮(zhèn)靜催眠藥、膽堿能和多巴胺類等可能影響自主神經(jīng)功能藥物的患者；④1 個月內(nèi)接受過抗抑郁藥物治療的患者；⑤漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分≥29 分；⑥妊娠期和哺乳期患者；⑦對所用藥物過敏者；⑧無人監(jiān)護(hù)或不能按醫(yī)囑服藥者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全，無法進(jìn)行療效和安全性評估的患者；②發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因其他原因不能完成整個研究的患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共64例，采用隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合用藥組（舒肝解郁膠囊聯(lián)合氟西?。┖头魍〗M各32 例。本研究通過新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：1702042），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均接受口服鹽酸氟西汀分散片（PATHEON FRANCE/禮來蘇州制藥有限公司分裝，批號：5169AA，規(guī)格20 mg/片）治療，每日1 次，每次20 mg。治療期間避免服用其他抗抑郁藥物或影響心率變異性的藥物。聯(lián)合用藥組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用舒肝解郁膠囊（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號：20140909，規(guī)格0.36 g/粒），0.72 g/次，早晚各一次。兩組藥物治療均持續(xù)6周。

1.3 評定工具

采用自編問卷收集患者的基本信息，包括年齡和性別。

于治療前和治療第2、4、6周末，采用HAMD-24［19］評定患者抑郁癥狀。大部分條目采用0～4 分5 級評分，少數(shù)條目采用0～2 分3 級評分。HAMD-24 包括睡眠障礙、遲緩、體重、日夜變化、焦慮/軀體化、認(rèn)知障礙和絕望感7個因子?？傇u分越高表明抑郁癥狀越嚴(yán)重。本研究中，該量表Cronbach’sα系數(shù)為0.880，各因子Cronbach’sα系數(shù)均高于0.80。

于治療前，采用HAMA［20-21］評定患者焦慮癥狀。HAMA 共14個條目，包括精神性焦慮和軀體性焦慮兩個分量表。采用0～4分5級評分，總評分越高表明焦慮癥狀越嚴(yán)重。本研究中，該量表Cronbach’sα系數(shù)為0.90，兩個分量表Cronbach’sα系數(shù)均高于0.80。

于治療前和治療第6 周末，采用加拿大Medeia公司精神壓力分析系統(tǒng)進(jìn)行HRV 分析。本研究主要選取時域指標(biāo)和頻域指標(biāo)進(jìn)行研究，時域指標(biāo)包括24 小時平均正常RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of normal RR intervals，SDNN）；頻域指標(biāo)包括標(biāo)化高頻功率（normal high frequency，nHF）、標(biāo)化低頻功率（normal low frequency，nLF）以及低頻功率與高頻功率之比（LF/HF）。

于治療第2、4、6 周末，采用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）［22］評定不良反應(yīng)發(fā)生情況。該量表共34 個條目，包括6 組癥狀：自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實驗室相關(guān)檢查結(jié)果、行為毒性、植物神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他。根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，采用0～4 分5 級評分，評分越高表明不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 評定方法和質(zhì)量控制

由新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兩名接受過一致性培訓(xùn)的臨床主治醫(yī)師對患者進(jìn)行一對一量表評定，每名患者評定耗時20～30 min。由于兩組患者服用的藥物類型和藥物數(shù)量不同，無法對患者和操作者嚴(yán)格設(shè)置盲法，僅對結(jié)局評價者和統(tǒng)計分析者實施盲法。操作者、結(jié)局評定者及統(tǒng)計分析者相互獨立。

1.5 療效評定

以治療第6 周末HAMD-24 總評分減分率判斷臨床療效，減分率=［（治療前評分-治療后評分）/治療前評分］×100%。減分率＜25%為無效，25%≤減分率≤50%為好轉(zhuǎn)，50%＜減分率≤75%為顯效，減分率＞75%為痊愈。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以［n（%）］表示，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示。兩組治療前后HAMD-24 評分和HRV 分析結(jié)果比較采用重復(fù)測量方差分析；兩組療效比較采用χ2檢驗；兩組不良反應(yīng)比較采用Fisher 確切概率檢驗。雙尾檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料

本研究共納入64 例抑郁癥患者，在研究過程中，聯(lián)合用藥組的1 例患者在治療初始階段因胸部正側(cè)位片異常而剔除，1 例患者在治療4 周時因依從性差而脫落；氟西汀組中，2 例患者在治療4 周時因依從性差脫落。共60 例患者完成研究，兩組各30 例。男性29 例（48.33%），女性31 例（51.67%）。兩組性別、年齡、HAMA 評分、HAMD-24 評分以及HRV 分析指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組基本資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 兩組治療前后HAMD-24評分比較

治療前和治療第2、4、6 周末，兩組HAMD-24評分時間效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=296.285，P＜0.01），組別效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=2 629.137，P＜0.01），時間與組別的交互效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=12.964，P＜0.01）。

單獨效應(yīng)分析結(jié)果顯示，治療第2、4、6周末，聯(lián)合用藥組HAMD-24評分均低于氟西汀組（t=-2.677、-3.960、-4.432，P＜0.05 或0.01），且治療后兩組HAMD-24 評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后HAMD-24評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMD-24 score between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后HAMD-24評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMD-24 score between the two groups before and after treatment

注：HAMD-24，漢密爾頓抑郁量表24 項版；與治療前相比，aP＜0.05，bP＜0.01

項 目HAMD-24評分治療前聯(lián)合用藥組（n=30）氟西汀組（n=30）34.90±3.19第2周末24.07±3.62a第4周末18.73±3.92a第6周末13.50±5.51b 34.20±3.32 26.67±3.90a 23.20±4.77a 20.30±6.35b t P 0.834 0.410-2.677 0.010-3.960＜0.010-4.432＜0.010時間效應(yīng)組別效應(yīng)時間*組別F時間=296.285，P＜0.01 F組別=2 629.137，P＜0.01 F時間*組別=12.964，P＜0.01

2.3 兩組治療前后HRV分析結(jié)果比較

治療前和治療第6 周末，兩組SDNN 的時間效應(yīng)、組別效應(yīng)以及時間與組別的交互效應(yīng)均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=333.130、4.153、6.123，P均＜0.05 或0.01），兩組nLF和nHF的時間效應(yīng)均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=240.732、178.232，P均＜0.01）。

單獨效應(yīng)分析結(jié)果顯示，與治療前相比，治療第6 周末，聯(lián)合用藥組SDNN、nLF 與nHF 均較高（t=-73.970、-31.878、-38.721，P均＜0.05），而LF/HF較低（t=3.525，P＜0.05）；氟西汀組治療第6 周末時SDNN、nLF、nHF 均高于治療前（t=-12.172、-14.579、-13.328，P均＜0.05），而LF/HF 與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.815，P＞0.05）。治療第6 周末，聯(lián)合用藥組SDNN、nLF 與nHF 均高于氟西汀組（t=3.187、3.323、5.393，P均＜0.01），而LF/HF 低于氟西汀組（t=-2.754，P＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前后HRV分析結(jié)果比較（±s）Table 3 Comparison of HRV analysis scores between the two groups before and after treatment

注：SDNN，正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差；nLF，標(biāo)化低頻功率；nHF，標(biāo)化高頻功率；LF/HF，低頻功率與高頻功率之比；與治療前相比，aP＜0.05；聯(lián)合用藥組與氟西汀組相比，bP＜0.05

LF/HF 1.88±0.13 1.77±0.10ab 1.87±0.12 1.84±0.11 1.622＞0.050 1.047＞0.050 1.048＞0.050組 別聯(lián)合用藥組（n=30）氟西汀組（n=30）時 間治療前治療第6周末治療前治療第6周末時間效應(yīng)F時間P組別效應(yīng)F組別P時間*組別F時間*組別P SDNN（ms）78.20±3.79 85.37±3.85ab 78.83±2.87 82.63±2.70a 333.130＜0.010 4.153＜0.050 6.123＜0.010 nLF（Hz）34.87±2.95 40.67±2.56ab 35.33±2.35 38.73±1.89a 240.732＜0.010 0.689＞0.050 2.270＞0.050 nHF（Hz）17.73±1.91 23.03±1.71ab 18.53±1.63 20.87±1.38a 178.232＜0.010 0.016＞0.050 1.497＞0.050

2.4 兩組療效比較

治療第6周末，聯(lián)合用藥組痊愈8例（26.67%），顯效17 例（56.67%），好轉(zhuǎn)1 例（3.33%），無效4 例（13.33%）。氟西汀組痊愈3 例（10.00%），顯效6 例（20.00%），好轉(zhuǎn)12例（40.00%），無效9例（30.00%）。聯(lián)合用藥組總有效率高于氟西汀組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義為（86.67% vs. 70.00%，χ2=18.764，P＜0.01）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療第2 周末，聯(lián)合用藥組出現(xiàn)4 例口干（均為輕度），3例心動過速（1例中度、2例重度）；氟西汀組出現(xiàn)5 例口干、出汗（均為輕度），2 例鼻塞（中度），1 例頭暈（重度）。兩組不良反應(yīng)的例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

治療第4 周末，聯(lián)合用藥組出現(xiàn)4 例口干（1 例輕度、1 例中度、2 例重度）；氟西汀組出現(xiàn)3 例失眠、口干和出汗（其中輕度、中度、重度各1例）。兩組不良反應(yīng)的例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

治療第6 周末，聯(lián)合用藥組出現(xiàn)1 例血壓下降（輕度），2 例食欲減退（中度）；氟西汀組出現(xiàn)4 例便秘、血壓降低和心動過速（其中2 例輕度、1 例中度、1 例重度）。兩組不良反應(yīng)的例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of the occurrence of adverse reactions between the two groups

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，治療第2、4、6周末，氟西汀組及聯(lián)合用藥組HAMD-24 評分均低于治療前，聯(lián)合用藥組HAMD-24 評分均低于氟西汀組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示氟西汀聯(lián)合舒肝解郁膠囊以及單用氟西汀均有助于改善抑郁癥患者的臨床癥狀，且聯(lián)合治療效果更佳，與張美霞等［23］研究結(jié)果一致。治療第2、4、6 周末，兩組不良反應(yīng)例數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示氟西汀聯(lián)合舒肝解郁膠囊與單用氟西汀的安全性相當(dāng)。治療第6 周末，聯(lián)合用藥組在改善HRV 方面的效果均優(yōu)于治療前，提示氟西汀聯(lián)合舒肝解郁膠囊對改善抑郁癥患者心率變異性方面的效果可能優(yōu)于單用氟西汀。本研究中，聯(lián)合用藥在改善患者心率變異性方面效果較好的原因可能是舒肝解郁膠囊可以促進(jìn)自主神經(jīng)系統(tǒng)對心血管的生理調(diào)節(jié)作用，從而維持或恢復(fù)副交感神經(jīng)與交感神經(jīng)的平衡［24］，改善患者的心率變異性。既往研究也表明，中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的臨床療效優(yōu)于單用中成藥或西藥［25-27］，患者的抑郁癥狀改善，其心率變異性也隨之改善，與王優(yōu)等［28］研究結(jié)果一致，即HRV減弱程度與抑郁癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

本研究中，在患者抑郁癥狀的改善方面，氟西汀組治療有效的原因可能是氟西汀通過選擇性地抑制5-HT 轉(zhuǎn)運體，阻斷突觸前膜對5-HT 的再攝取，從而產(chǎn)生抗抑郁作用［10-12］。而聯(lián)合用藥組效果較好的原因可能是在氟西汀作用的基礎(chǔ)上，舒肝解郁膠囊通過激活瞬時受體電位通道，抑制5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，達(dá)到調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平的作用，還可改善神經(jīng)元突觸可塑性，發(fā)揮抗抑郁作用［29］。氟西汀與舒肝解郁膠囊均通過提高神經(jīng)突觸間隙中5-HT 濃度，產(chǎn)生協(xié)同作用，從而更好地改善抑郁癥狀。舒肝解郁膠囊的主要成分為貫葉金絲桃和刺五加，貫葉金絲桃具有疏肝解郁、清熱利濕的作用，刺五加具有益氣健脾、鎮(zhèn)靜安神的作用，兩者聯(lián)合可發(fā)揮養(yǎng)心安神、疏肝解郁的功效，進(jìn)而改善抑郁癥狀。

綜上所述，氟西汀聯(lián)合舒肝解郁膠囊與單用氟西汀均有助于改善抑郁癥患者的抑郁癥狀和心率變異性，且安全性相當(dāng)，但聯(lián)合治療效果更佳。本研究局限性：對盲法無法嚴(yán)格控制，樣本量較小，且樣本來源相對局限，所得結(jié)論僅能反映本區(qū)域內(nèi)抑郁癥患者的治療效果。今后可開展多中心、大樣本研究并進(jìn)行分析，以獲得更加可靠的證據(jù)支持。