更昔洛韋聯(lián)合干擾素治療帶狀皰疹對(duì)患者臨床癥狀、神經(jīng)疼痛和血清IL-2、IL-6水平的影響

樵書(shū)宏，寇鵬濤，郭娟莉，王琳，王蓮

1.商洛市中心醫(yī)院皮膚科，陜西 商洛 726000；2.商洛國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院有限公司，陜西 商洛 726000

帶狀皰疹是臨床較為常見(jiàn)的感染性皮膚病之一，多發(fā)于免疫力低下的成人，其臨床主要癥狀為簇集狀皰疹、神經(jīng)疼痛等，如未能及時(shí)接受有效治療，易出現(xiàn)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，對(duì)患者正常生活造成嚴(yán)重影響[1-2]。目前臨床治療帶狀皰疹以抗病毒為主，作為抗病毒藥物的更昔洛韋在帶狀皰疹臨床治療中應(yīng)用較為廣泛[3]；而主要成分為糖蛋白的干擾素不僅具有較好的抗病毒能力，還可調(diào)節(jié)患者免疫力[4]。因此臨床使用更昔洛韋聯(lián)合干擾素治療由病毒感染誘發(fā)的各類(lèi)疾病，可明顯降低患者病毒感染程度，減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[5]。本研究通過(guò)分析更昔洛韋聯(lián)合干擾素對(duì)帶狀皰疹患者臨床癥狀、神經(jīng)疼痛、炎性因子水平的影響，探究聯(lián)合用藥在帶狀皰疹患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2022 年1 月于商洛市中心醫(yī)院皮膚科就診的96 例帶狀皰疹患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為帶狀皰疹者[6]；(2)意識(shí)正常，可正常交流者；(3)對(duì)本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；(2)合并血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病者；(3)妊娠期或哺乳期婦女；(4)就診前1 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗病毒或免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物者。采用隨機(jī)信封法將患者分為研究組和對(duì)照組各48例，兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

組別例數(shù)發(fā)病部位性別年齡(歲)病程(d)研究組對(duì)照組t/χ2值P值48 48男性23(47.92)21(43.75)女性25(52.08)27(56.25)0.168 0.682面部11(22.92)9(18.75)胸腹部19(39.58)22(45.83)47.08±4.68 48.25±4.89 1.198 0.234 4.12±1.04 4.08±1.13 0.180 0.857腰部及以下18(37.50)17(35.42)0.448 0.799

1.2 治療方法 兩組患者均給予鎮(zhèn)痛、抗病毒、消炎及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者給予更昔洛韋(規(guī)格：250 mg/支；廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050576) 250 mg，溶于100 mL 生理鹽水或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，2次/d。研究組在對(duì)照組患者的治療基礎(chǔ)上給予干擾素(規(guī)格：10 μg/支；廠家：深圳科興藥業(yè)；國(guó)藥準(zhǔn)字：S10960058) 10 μg/次，1 次/d，連續(xù)1周，肌內(nèi)注射。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)臨床癥狀：治療開(kāi)始后，記錄兩組患者皰疹結(jié)痂時(shí)間、疼痛緩解時(shí)間、疼痛消失時(shí)間；(2)神經(jīng)疼痛：于兩組患者治療前及治療2 周后，使用視覺(jué)模擬評(píng)分法[7](Visual Analogue Scale，VAS)對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，該量表總分0～10分，得分越高，表明患者疼痛感越強(qiáng)烈；使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者血清中疼痛物質(zhì)P(pain substance，SP)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)水平；(3)炎性因子水平：于兩組患者治療前及治療2 周后，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者血清中γ-干擾素(γ-interferon，IFN-γ)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平；(4)外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平：于兩組患者治療前及治療2 周后，使用流式細(xì)胞儀(廠家：美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特；型號(hào)：CytoFLEX)檢測(cè)患者外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞(CD4+T lymphocyte，CD4+)、CD8+T 淋巴細(xì)胞(CD8+T lymphocyte，CD8+)水平，并計(jì)算CD4+/CD8+；(5)后遺神經(jīng)痛：對(duì)兩組患者隨訪3個(gè)月，如患者在皰疹消失后仍出現(xiàn)持續(xù)疼痛現(xiàn)象，并維持1個(gè)月及以上，即為后遺神經(jīng)痛，并記錄兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床癥狀比較 治療后，研究組患者的皰疹結(jié)痂時(shí)間、疼痛緩解時(shí)間、疼痛消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床癥狀比較(±s，d)Table 2 Comparison of clinical symptoms between the two groups(±s,d)

表2 兩組患者的臨床癥狀比較(±s，d)Table 2 Comparison of clinical symptoms between the two groups(±s,d)

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)48 48皰疹結(jié)痂時(shí)間3.68±0.97 4.16±1.02 2.363 0.020疼痛緩解時(shí)間4.65±0.59 5.07±0.61 3.429 0.001疼痛消失時(shí)間7.11±0.65 7.98±0.71 6.262 0.001

2.2 兩組患者治療前后的神經(jīng)疼痛指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的VAS 評(píng)分、血清SP水平均較治療前明顯下降，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，兩組患者的血清β-EP水平較治療前明顯上升，且研究組明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的神經(jīng)疼痛指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of neuropain indicators between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的神經(jīng)疼痛指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of neuropain indicators between the two groups before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)VAS(分) 血清SP(pg/mL) 血清β-EP(pg/mL)治療后12.37±1.38a 11.61±1.26a 2.818 0.006研究組對(duì)照組t值P值48 48治療前6.11±1.04 6.24±1.07 0.604 0.548治療后2.29±0.65a 3.15±0.71a 6.190 0.001治療前7.39±0.98 7.41±1.01 0.098 0.922治療后5.10±0.93a 5.93±0.86a 4.540 0.001治療前5.84±1.19 5.97±1.15 0.544 0.588

2.3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療后，兩組患者的血清IFN-γ、IL-2水平均較治療前明顯上升，且研究組明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，兩組患者的血清CRP、IL-6水平均較治療前明顯下降，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 4 Comparison of levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 4 Comparison of levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)IFN-γ(ng/mL)CRP(ng/mL) IL-2(pg/mL) IL-6(ng/mL)治療后19.64±3.46a 21.73±3.59a 2.904 0.005研究組對(duì)照組t值P值48 48治療前20.41±4.56 21.26±4.39 0.930 0.355治療后31.29±3.31a 29.45±3.22a 2.761 0.007治療前63.92±7.59 64.11±7.24 0.125 0.900治療后21.65±4.38a 24.90±4.64a 3.529 0.001治療前25.16±6.58 24.91±6.63 0.185 0.853治療后45.74±5.67a 42.38±5.29a 3.002 0.003治療前31.67±5.43 32.09±5.46 0.378 0.706

2.4 兩組患者治療前后的外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療后，兩組患者的外周血CD4+水平、CD4+/CD8+較治療前明顯上升，且研究組明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，兩組患者外周血CD8+水平較治療前明顯下降，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)Table 5 Comparison of levels of T lymphocyte subsets in peripheral blood between the two groups before and after treatment(±s)

表5 兩組患者治療前后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)Table 5 Comparison of levels of T lymphocyte subsets in peripheral blood between the two groups before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療后1.44±0.30a 1.15±0.32a 4.581 0.001研究組對(duì)照組t值P值48 48治療前29.97±4.29 30.14±4.17 0.197 0.844治療后35.49±4.57a 32.16±4.65a 3.539 0.001治療前29.12±3.62 29.07±3.29 0.071 0.944治療后24.59±2.94a 27.98±2.87a 5.716 0.001治療前1.03±0.27 1.04±0.25 0.188 0.851

2.5 兩組患者的后遺神經(jīng)痛及不良事件發(fā)生情況比較 隨訪3 個(gè)月內(nèi)，研究組患者的后遺神經(jīng)痛發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療期間，兩組患者的總不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者的后遺神經(jīng)痛及不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]Table 6 Comparison of occurrence of postherpetic neuralgia and adverse events between the two groups[n(%)]

3 討論

帶狀皰疹是一種因感染水痘-帶狀皰疹病毒導(dǎo)致的皮膚病，該病毒不僅繁殖力較強(qiáng)，且具有親神經(jīng)性，經(jīng)治療后仍存在二次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床癥狀為成簇狀且不融合皰疹、體溫升高，并伴有神經(jīng)疼痛癥狀[8]。目前，臨床治療帶狀皰疹以抗病毒、鎮(zhèn)痛為主。更昔洛韋作為廣譜抗病毒藥物，可直接作用于病毒細(xì)胞，通過(guò)破壞病毒生物鏈，達(dá)到抑制病毒增殖的目的[9]。干擾素因具有抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的效果，在臨床抗病毒治療中應(yīng)用較為廣泛[10]。陳勇等[11]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，干擾素聯(lián)合更昔洛韋可有效降低傳染性單核細(xì)胞增多癥患者炎性因子水平，提高患者免疫功能。

本研究結(jié)果顯示，治療2周后，研究組患者臨床癥狀緩解時(shí)間短于對(duì)照組。分析其原因，更昔洛韋通過(guò)與病毒DNA聚合酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制病毒DNA合成，進(jìn)而達(dá)到抗病毒的效果[12]；而干擾素可提高巨噬細(xì)胞吞噬作用，同時(shí)增強(qiáng)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性，降低病毒感染程度，從而達(dá)到減輕患者神經(jīng)功能損傷、縮短痊愈時(shí)間的目的。因此，在更昔洛韋基礎(chǔ)上聯(lián)合干擾素治療的研究組患者各項(xiàng)癥狀緩解時(shí)間更短，這與畢晶等[13]研究結(jié)果一致，雖然兩者研究對(duì)象不同，但具有相似的藥物作用機(jī)制，具有一定的參考價(jià)值。

本研究結(jié)果提示，更昔洛韋聯(lián)合干擾素可明顯降低患者VAS 評(píng)分，調(diào)節(jié)患者免疫功能，改善患者神經(jīng)疼痛因子水平。可能是因?yàn)楦袈屙f直接作用于病毒本體，通過(guò)干擾其DNA 合成達(dá)到清除病毒的目的；而干擾素中細(xì)胞因子IFN可增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞因子活性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，使受感染細(xì)胞及其相鄰正常細(xì)胞分泌抗病毒蛋白[14]，兩種不同的作用機(jī)制聯(lián)合，可有效清除病毒，進(jìn)而減少神經(jīng)系統(tǒng)損害，達(dá)到改善患者神經(jīng)疼痛的效果。趙世享等[15]在其研究中也發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹患者疼痛與其免疫功能降低、炎性因子水平上升密切相關(guān)。

另有研究表明，IL-6等炎性因子可刺激患者神經(jīng)元興奮，進(jìn)而使患者神經(jīng)纖維受損，誘發(fā)神經(jīng)疼痛[16]；IL-2 作為抑制性調(diào)節(jié)因子，通過(guò)抑制炎性因子水平，達(dá)到修復(fù)受損神經(jīng)的效果[17]。本研究還就兩種療法對(duì)患者炎性因子改善效果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)研究組患者治療后炎性因子改善情況優(yōu)于對(duì)照組，且研究組患者后遺神經(jīng)痛發(fā)生率較低。分析其原因，干擾素聯(lián)合更昔洛韋可調(diào)節(jié)患者炎性因子IL-2、IL-6 水平，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解患者神經(jīng)受損情況，進(jìn)而達(dá)到減少后遺神經(jīng)痛發(fā)生率的目的。在安全性方面，兩組患者總不良事件發(fā)生率均較低，患者對(duì)聯(lián)合用藥耐受性較好，提示更昔洛韋聯(lián)合干擾素治療具有較高的安全性。

綜上所述，更昔洛韋聯(lián)合干擾素可有效改善帶狀皰疹患者臨床癥狀，緩解患者神經(jīng)疼痛，減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，并可增強(qiáng)患者免疫力，且患者后遺神經(jīng)痛發(fā)生率較低，具有較好的安全性。