辣椒素的藥理學作用及其在口腔醫(yī)學中的研究進展

熊昕洱，周芮，劉小琴，楊光彩 綜述 白國輝，2，王斯瑋，2 審校

1.遵義醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院，貴州 遵義 563000；2.貴州省普通高等學?？谇患膊⊙芯刻厣攸c實驗室，貴州 遵義 563099

辣椒是一種有辛辣刺激性氣味的茄科植物，無論是在國內(nèi)還是國際上都占有重要的地位。貴州作為我國辣椒種植大省，近年來辣椒種植面積在36萬公頃以上，產(chǎn)量720萬噸、產(chǎn)值242億元[1]。辣椒素(Capcaicin，CAP)是從辣椒果實中提取的主要生物堿，具有多種藥理作用，如消炎止痛、抗氧化、預防心血管疾病、保護胃腸黏膜、抑菌、抗腫瘤、止癢等多種功效[2-3]。CAP的生物活性一直是國內(nèi)外學者的研究熱點。近幾年來，CAP的醫(yī)用和經(jīng)濟價值被逐漸挖掘，應用領(lǐng)域也逐漸擴大。但CAP在體內(nèi)易被吸收，且具有濃度依賴性，導致CAP的生物利用度低，因此在體內(nèi)應用受到一定限制，而高濃度的CAP在體內(nèi)應用時不加控制也會產(chǎn)生一定的副作用。近年來，隨著CAP載體技術(shù)的研究和進展，CAP已經(jīng)可以做到在體內(nèi)高濃度的靶向和控釋，獲得高生物利用率和低副作用。盡管CAP 在醫(yī)學各領(lǐng)域的研究已經(jīng)較為廣泛，但其在口腔醫(yī)學這一領(lǐng)域的研究仍然十分少見?？谇痪哂薪馄侍厥庑?，是人體三大菌庫之一，擁有豐富的辣椒素受體，并且大部分口腔相關(guān)腫瘤位置相對表淺，如能在口腔領(lǐng)域?qū)AP進行更深入的研究，將有助于拓寬口腔疾病的治療思維，尋找新的治療方式，同時我國作為農(nóng)業(yè)大國，辣椒種植面積廣，產(chǎn)量高，貴州更是我國的辣椒種植大省，一旦CAP 在口腔領(lǐng)域獲得動物實驗和臨床試驗的成功，將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益。為此，本文就辣椒堿的藥理作用及其在口腔醫(yī)學中的應用進行介紹。

1 CAP的理化性質(zhì)

CAP 與二氫辣椒素共同占辣椒活性物質(zhì)的90%，是辣椒中的主要作用成分，CAP 的化學式為C18H27NO3，化學結(jié)構(gòu)為：(E)-N-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-8-甲基-6-壬烯酰胺，具有良好的脂溶性和醇溶性，分子量為305.411 8 g/mol，熔點為65℃，沸點為210～220℃/0.01 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。CAP 理論上表現(xiàn)為無色無味的白色晶體，在食用時表現(xiàn)出刺激性或灼燒感，但在不同品種的辣椒中含量不同，且CAP 的化學結(jié)構(gòu)有細微差別[4-5]。近年來，為了規(guī)避CAP的刺激性，達到治療目的，對CAP載體的研究層出不窮。目前，主流載體為納米顆粒，包括納米乳液、納米脂質(zhì)體、納米膠囊等，采用載體技術(shù)可以保持CAP的穩(wěn)定性，提高生物利用度，做到靶向釋放和緩釋控制[6]。

2 CAP在口腔醫(yī)學中的研究

近年來隨著對中草藥關(guān)注的增加，CAP在醫(yī)學領(lǐng)域的研究逐漸增多，在口腔醫(yī)學中的研究主要是集中在牙周病、口腔腫瘤、頜面部神經(jīng)疾患、牙體牙髓及口腔黏膜病等。

2.1 CAP與牙周病 牙周病是臨床常見的口腔疾病，牙周微生物在牙周病發(fā)病的過程中有著重要的地位，但宿主的免疫反應同樣也具有重要意義，牙周病的發(fā)生一般是由于微生物與宿主之間失調(diào)，即口腔生態(tài)失調(diào)。牙卟啉單胞菌(porphyromonas gingivalis，Pg)是牙周炎主要的致病菌，牙卟啉單胞菌分泌的毒素還可以引起宿主的炎癥反應，進而引起牙周組織損傷。鄭一遠等[7]的驗中表明，CAP對Pg的MIC濃度為16 μg/mL，MΒC濃度為64 μg/mL，此外還通過動物實驗證實在牙周病時，CAP 可以降低牙周組織中炎癥因子的表達，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12，提高IL-10的分泌，以防止牙周組織的損傷。此外，Pilna 等[8]在實驗中發(fā)現(xiàn)CAP對牙卟啉單胞菌、白色念珠菌、變異鏈球菌、唾液鏈球菌、唾液乳桿菌等具有顯著的抗菌潛力，尤其是對革蘭氏陽性菌。因此，開發(fā)添加CAP的口腔護理產(chǎn)品如牙膏、漱口水等，將有可能有助于牙周疾病的預防。

2.2 CAP 與帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛及三叉神經(jīng)痛 三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)是頜面部三叉神經(jīng)分布區(qū)域突然發(fā)生劇烈的、陣發(fā)的疼痛，帶給患者極大的痛苦，嚴重影響工作和生活[9]。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是由水痘-帶狀皰疹病毒所引起的帶狀分布的一種皰疹，能夠侵入皮膚上的感覺神經(jīng)末梢，引起針刺或刀割樣的疼痛，在皰疹治愈后受損的神經(jīng)未能恢復仍然會出現(xiàn)針刺或刀割樣的劇烈疼痛[10]。研究發(fā)現(xiàn)CAP能夠治療局部的痛覺過敏、過度興奮的痛覺感受器、持續(xù)自發(fā)性疼痛及機械性痛覺過敏。Arora等[11]研究進一步證實應用CAP 是有效的非阿片類鎮(zhèn)痛方案，且8%局部CAP 貼片在歐盟批準用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛，其能夠從外周感覺神經(jīng)元中消耗P 物質(zhì)，還可用于其他方法無效的難治性神經(jīng)痛或無法耐受系統(tǒng)治療的患者。Puri等[12]臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平結(jié)合CAP治療也能夠提高對三叉神經(jīng)痛的療效，在30 d 時效果最好，卡馬西平聯(lián)用CAP 治療三叉神經(jīng)痛相比單用卡馬西平可以減少疼痛多達69%，疼痛顯著降低。CAP 相比傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物有更小的副作用，但在無載體靶向或緩釋的情況下，可能會出現(xiàn)個體差異，另外CAP 與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用能夠增強鎮(zhèn)痛效果和時間，是很好的生物藥劑。

2.3 CAP 與口腔腫瘤 口腔腫瘤一般認為是位于口腔頜面部各軟硬組織的腫瘤，與吸煙、飲酒、遺傳、免疫等多種因素相關(guān)，口腔腫瘤不僅影響患者的面容和生活，由于口腔頜面部血運和淋巴豐富，還容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴散，更應該做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。Tanaka 等[13]實驗認為CAP 和魚藤酮能夠通過提高二期谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)而顯著減少4-硝基喹啉1-氧化物(4-NQO)引起舌鱗狀細胞癌的發(fā)生，其他生物代謝方面的影響可能表明CAP 通過改變肝臟等器官中的其他相關(guān)酶活性來抑制某些致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。MosquedaSolís 等[14]統(tǒng)計分析CAP 可以抑制口腔鱗狀細胞癌(OSCC)的發(fā)展，體外實驗中，CAP對SCC-4、SCC-9、SCC-25、HSC-3、Cal-27、ORL-48等的影響均在不同程度上抑制惡性腫瘤細胞的增殖和促進惡性腫瘤細胞的凋亡，在動物舌癌模型中，CAP治療組的癌發(fā)生率更低、腫瘤體積更小、發(fā)展速度更慢。Gonzales 等[15]實驗也證明，CAP 處理后的OSCC細胞系活力顯著降低，并證明其機制與TRPV1活化無關(guān)，而與癌細胞的氧化應激有關(guān)。Menicagli 等[16]在臨床試驗中認為在攝入辣椒素2 h 內(nèi)，人口腔內(nèi)唾液中丙二醛和一氧化氮含量增加，經(jīng)過一系列氧化反應，使TRPV1受體脫敏或是去功能化，并且在某些條件下NO 除了抗炎特性還具有一定的細胞毒性，有作為癌癥抑制劑的潛力。但以上實驗多數(shù)是局限于細胞實驗，進一步的動物實驗和臨床試驗報道較少，加大基礎(chǔ)實驗研究，豐富實驗經(jīng)驗，有助于促進CAP 的研究進程，加快CAP 的廣泛應用。此外，在口腔癌化療中常見周圍神經(jīng)病變的并發(fā)癥，用CAP貼片進行局部治療可以有效減輕患者疼痛[17]。目前，盡管CAP可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但仍然缺乏長期的大動物實驗數(shù)據(jù)和臨床實驗數(shù)據(jù)支持，有待進一步研究。

2.4 CAP 與牙體牙髓及口腔黏膜病 研究發(fā)現(xiàn)CAP 可以孵育牙髓干細胞表達SIRT6，抵消對細胞因子和牙本質(zhì)基質(zhì)-1的影響，進而抑制TRPV1活性來減弱革蘭陰性菌誘導的牙髓炎[18]。此外，Jankovskis等[19]臨床實驗研究表明0.02% CAP 局部沖洗對灼口綜合征的療效與維生素Β 復合物和鋅補充劑治療效果相當，但只進行了統(tǒng)計學分析，未能闡明相關(guān)機制。馬雨琪等[20]對TRP通道介導的牙科疼痛的機制進行了整理，認為辣椒素微觀調(diào)控TRP通道可能可以增強口腔局麻效果，此外還可以使TRPV1 脫敏，即導致痛覺脫敏，減少傷害性感受的傳導，這也與上述CAP 局部沖洗對灼口綜合征的作用不謀而合，但具體機制仍需要更多研究證明。

3 CAP的藥理作用

3.1 CAP 的抗炎鎮(zhèn)痛作用 一般認為CAP 通過結(jié)合辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid subtype，TRPV1)，使細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促使神經(jīng)纖維釋放多種神經(jīng)肽，調(diào)節(jié)炎癥因子達到抗炎作用，同時TRPV1 受體廣泛位于大腦皮層、丘腦、小腦等中樞神經(jīng)中的一類非選擇性化學門控通道，能夠使機體產(chǎn)生熱或疼痛的感覺，CAP 刺激TRPV1 受體后，能使其進入暫時的不穩(wěn)定期來減輕神經(jīng)源性疼痛[21]。在一項采用外用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)和CAP對骨關(guān)節(jié)炎療效的對比研究中，局部使用NSAIDS 和CAP制劑在消炎鎮(zhèn)痛方面沒有明顯差異[22]，且現(xiàn)在國外已有一些CAP 藥物制品應用于臨床鎮(zhèn)痛治療中。在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變中，CAP 貼劑能夠顯著緩解患者疼痛，但只能作為輔助用藥，并且由于CAP 具有一定的刺激性，會帶來輕微的副作用，如短暫的灼熱、打噴嚏、咳嗽[23]。

3.2 CAP 的抗氧化活性及降血脂作用 CAP 具有很好的抗氧化、降血脂作用，有治療肥胖、糖尿病、心血管疾病的潛力[24]。脂肪堆積在糖尿病、高脂血癥、高血壓等肥胖相關(guān)疾病的發(fā)展中至關(guān)重要，Lee 等[25]動物實驗結(jié)果顯示，CAP的局部應用使小鼠內(nèi)臟脂肪減少，測試顯示脂蛋白脂肪酶、脂聯(lián)素、瘦素等脂質(zhì)代謝相關(guān)因子的生成增多，能夠減少脂肪堆積，同時誘導胰島素的產(chǎn)生，減少代謝失調(diào)，其他還有抑制脂肪組織分泌TNF-α和IL-6的作用。Know等[26]研究也表明在高胰島素血癥狀態(tài)下，CAP 通過增強pAkt、PEPCK 和pAMPK 信號，減少了肝臟葡萄糖輸出和甘油三酯的積累，從而具有一定抑制脂肪堆積的作用。CAP的抗氧化作用在食物保鮮也具有重要價值，Wenhui等[27]的試驗證明當CAP 被負載到二氧化硅納米顆粒(mesoporous silica nanoparticles，MSN)中時，直徑較小的CAP@MSN具有較高的緩釋速率及較強的抗氧化性，在食品的長期保鮮和抗氧化具有潛在的應用價值。

3.3 CAP對腫瘤的抑制作用 研究發(fā)現(xiàn)CAP對腫瘤有抑制作用以及聯(lián)合用藥時能夠作為佐劑提升腫瘤敏感性，在胰腺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌等都表現(xiàn)了較強的抗腫瘤作用[28-29]。CAP 誘導癌細胞凋亡的機制包括促進活性氧(ROS)的產(chǎn)生、抑制質(zhì)膜NADH 氧化酶、活化AMP 依賴性蛋白激酶(AMPK)等[30]。此外Lin 等[31]實驗證明，CAP可以通過增加LC3-Ⅱ和Atg5的水平和Caspase-3活性，促進自噬體形成，使鼻咽癌細胞凋亡。Zhang 等[32]在動物實驗中證明，CAP 還可以作為抗癌藥的輔劑，增強索拉芬尼藥物敏感性，協(xié)同抑制腫瘤細胞，提高索拉芬尼對晚期肝細胞癌的治療的療效。Xu 等[33]在CAP 載體方面做了相關(guān)實驗，制備了新型的CaCO3@CAP 納米顆粒載體，使CAP 具有靶向作用，而CaCO3@CAP 納米顆粒在解離時也能釋放大量Ca2+，在打開TRPV1受體的同時使得大量Ca2+流入，達成抑癌目的。其他相關(guān)研究也證明CAP 緩釋制劑比游離CAP 表現(xiàn)出更好的生物利用度[34]。

3.4 CAP的抑菌作用 隨著研究領(lǐng)域的擴大，越來越多的科學家證實了辣椒中的CAP 可以抑制細菌和真菌[35]。CAP 對細菌有廣譜的抑菌作用，對金黃葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、化膿性鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、幽門螺桿菌等都有不同程度的抑制作用，另外還對一些真菌，包括白色念珠菌、黑曲霉菌、青霉菌等有抑制作用[35-36]。在一項將CAP 加入卡波姆基的實驗中，含有CAP的卡波姆基MIC比對照組降低了50%，能夠有效抗菌和抗真菌，甚至還有較好的抗炎特性，在皮膚病和化妝品領(lǐng)域有潛在的應用前景[34]。此外，有研究證明CAP具有調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成、數(shù)量、功能的作用，增加腸道屏障強度，可以在一定程度上恢復益生菌群，如羅氏菌屬的數(shù)量，增強維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和抗脂肪堆積，同時抑制有害細菌，尤其是部分腸道耐藥菌，如耐藥金黃葡萄球菌、耐藥大腸桿菌、耐藥化膿性鏈球等[37]。

3.5 CAP在其他醫(yī)學鄰域的作用 Young等[38]實驗發(fā)現(xiàn)，CAP 能夠在抑制骨髓間充質(zhì)干細胞(ΒMSCs)分化為脂肪細胞，從而減少肥胖的風險，同時可以通過激活TRPV1 促進降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的釋放，導致成骨分化增加，使其可能預防骨質(zhì)疏松，此外CAP 在神經(jīng)干細胞和癌癥干細胞中也有特定的影響。Prakash 等[39]研究得出低劑量的CAP 改變大鼠腸道酶的活性和超微結(jié)構(gòu)，導致微絨毛增長，腸黏膜刷狀緣的膜流動性(ΒΒM)增加，所以可以促進對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。

4 展望

在醫(yī)藥、食品、化妝品等多領(lǐng)域，中草藥早已經(jīng)成為國內(nèi)外的研究熱點。CAP 由于在體外和體內(nèi)試驗中都證實具有良好的抗炎、抗氧化、抗癌、鎮(zhèn)痛、抑菌等功效而獲得眾多關(guān)注，是一種值得研究的經(jīng)濟作物。但CAP 生物利用度較低，濃度依賴性較強，極大限制了其在體內(nèi)的應用，目前許多新興的技術(shù)可以使CAP經(jīng)過載體獲得靶向和控釋的效果，以減少在體內(nèi)高濃度使用CAP 時的副作用，拓寬CAP 的應用范圍。近年來，國內(nèi)外關(guān)于CAP 的研究層出不窮，但在口腔醫(yī)學領(lǐng)域的研究較少，無論是對CAP在口腔廣泛分布的TRPV1受體的研究，還是對口腔抗菌和抗真菌的進一步研究，都還有很長的路要走。目前僅有的口腔領(lǐng)域相關(guān)研究幾乎只停留在細胞實驗和抑菌實驗階段，動物實驗和臨床試驗都十分缺乏。加大對CAP 的研究力度和開發(fā)，將CAP 這一熱點應用于口腔醫(yī)學領(lǐng)域，無論是作為內(nèi)外用藥物或是口腔清潔的保健產(chǎn)品，都可以產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益。我國有豐富的辣椒生產(chǎn)資源，充分利用資源優(yōu)勢，對CAP 的藥理作用及其機制做進一步的研究，尋找合適的使用途徑和載體，通過超臨界流體萃取法(SFE)等高提取率技術(shù)的提高，有利于將CAP 最優(yōu)化地運用于口腔醫(yī)學等領(lǐng)域，實現(xiàn)CAP的醫(yī)用價值和經(jīng)濟價值。