結(jié)直腸癌的三級預(yù)防研究進(jìn)展

周駿馬，王沙 綜述 秦建平 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科1、中醫(yī)肛腸科2，貴州 遵義 563000

結(jié)直腸癌是世界第三大最常見的癌癥，在歐洲排名第二[1]，預(yù)計到2030年，結(jié)腸直腸癌的全球醫(yī)療負(fù)擔(dān)預(yù)計將增加60%，超過220 萬新病例和110 萬死亡[2]，是一個全球健康負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計2015 年我國新發(fā)病例數(shù)約有37.6 萬，死亡約19.1 萬例[3]，在男性中，發(fā)病率排名第三；在女性中，發(fā)病率排名第二[4]。隨著城市化進(jìn)程和人口老齡化，未來中國結(jié)直腸癌發(fā)病率還將繼續(xù)升高，結(jié)直腸癌防控形勢十分嚴(yán)峻。三級預(yù)防減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率以及死亡率意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于結(jié)直腸癌的治療，結(jié)直腸癌是可防、早期可治愈的癌癥之一，本文旨在分析總結(jié)結(jié)直腸癌的預(yù)防現(xiàn)狀，為結(jié)直腸癌的早期預(yù)防及治療提供參考。

1 一級預(yù)防

盡管結(jié)直腸癌的病因不明確，大量的資料報道結(jié)直腸癌的發(fā)生不僅與年齡、家族史和遺傳易感性等不可改變的風(fēng)險因素相關(guān)，更與潛在可改變的因素密切相關(guān)，如吸煙[5]、過量飲酒[6]、超重或肥胖[6-7]、腸道菌群失調(diào)[8]、大量食用紅肉和加工肉類[9]。無論是遺傳性還是散發(fā)性結(jié)直腸癌，環(huán)境因素均是影響其發(fā)生和進(jìn)展的重要因素，多數(shù)結(jié)直腸癌病例可以通過改變環(huán)境因素來預(yù)防。

1.1 不可改變的相關(guān)風(fēng)險因素及其預(yù)防

1.1.1 家族遺傳因素 結(jié)直腸癌家族史與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險增高息息相關(guān)[10]。2%～8%的結(jié)直腸癌病例是由遺傳綜合征引起，兩種最常見易導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)展的遺傳綜合征是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(Lynch綜合征)以及家族性腺瘤性大腸息肉病(FAP)[11]。Lynch 綜合征為常染色體顯性遺傳病，最新USMSTF指南建議有危險的個體(患者的一級親屬)或患有Lynch 綜合征的個體，應(yīng)在20～25 歲或＜25 歲診斷為結(jié)直腸癌的最小年齡之前2～5 歲開始每年進(jìn)行一次腸鏡檢查[12]。FAP 是APC 基因胚系突變引起的常染色體顯性遺傳病，約占所有結(jié)直腸癌的1%，如果早期未進(jìn)行治療，幾乎所有患者均會進(jìn)展為結(jié)直腸癌，在FAP 的家族中，建議從10～11 歲起每1～2年行一次腸鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)不典型增生，建議手術(shù)切除[13]。

1.1.2 年齡因素 由于90%的結(jié)直腸癌新發(fā)病例發(fā)生在50歲以上的人群中，年齡較大被認(rèn)為是影響結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的最重要因素之一[14]，美國癌癥協(xié)會(ACS)根據(jù)流行病學(xué)研究，建議從45 歲開始結(jié)直腸癌篩查[15]，我國結(jié)直腸癌人群發(fā)病率從40歲開始上升速度加快，50歲以上加快更為明顯[16]。2019年中國早期結(jié)直腸癌篩查流程專家共識意見推薦篩查年齡：(1)人群篩查：50～75 歲人群，無論是否存在報警癥狀；(2)伺機(jī)篩查：無癥狀一般個體，參照人群篩查年齡范圍，可酌情放寬；有癥狀特別是有結(jié)直腸腫瘤報警癥狀(如大便性狀改變)的個體，不作年齡限制[17]。

1.2 可改變的相關(guān)風(fēng)險因素及其預(yù)防

1.2.1 吸煙 吸煙是包括結(jié)直腸癌在內(nèi)多種癌癥的公認(rèn)危險因素。研究結(jié)果表明，與不吸煙者相比，吸煙者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加了2～3倍，而且風(fēng)險隨著接觸的劑量和時間的延長而增加[18]，煙霧中含有致癌物質(zhì)，如芳香胺、亞硝胺、雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴[19]，這些化合物經(jīng)細(xì)胞色素p450系統(tǒng)代謝后，可導(dǎo)致結(jié)直腸癌中涉及KRAS 和ΒRAF 等基因產(chǎn)生異常DNA 和突變[20]，ΒRAF 基因突變在鋸齒狀結(jié)直腸腫瘤中尤其常見。全面實(shí)施有效煙草控制政策，并支持吸煙者戒煙，能減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率。

1.2.2 飲酒 長期大量飲酒發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險很高[21]。有報道：與不飲酒或偶爾飲酒相比，長期大量飲酒會增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(RR1.04，95%CI：1.01～1.06)，這種風(fēng)險在男性中比女性高[22]。攝入的酒精通過體循環(huán)到達(dá)結(jié)腸細(xì)胞，并可能擴(kuò)散到腔內(nèi)，腔內(nèi)乙醇被微生物的乙醇脫氫酶代謝成乙醛，乙醛引起黏膜損傷和再生細(xì)胞增殖[23]，由于結(jié)腸黏膜乙醛脫氫酶(ALDH)活性低，有毒的乙醛也進(jìn)入腸上皮細(xì)胞并積累，細(xì)胞內(nèi)乙醛可能通過引起DNA損傷和破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸促進(jìn)結(jié)腸直腸癌的發(fā)生，葉酸是DNA合成和甲基化所必需的[24]。多國膳食指南中提出限酒對預(yù)防結(jié)直腸癌有積極的指導(dǎo)作用。

1.2.3 超重或肥胖 與正常體質(zhì)量的人相比，超重或肥胖的男性和女性患結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險分別高出50%和20%。體質(zhì)量每增加5 kg，患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加約3%[25]。超重或肥胖人群的脂肪組織釋放更多的因子(如瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-7和IL-8)，已知這些因子可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)氧化應(yīng)激，抑制免疫反應(yīng)和降低IGF-1 軸的活性，并與癌癥的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)[26]。有規(guī)律的體育鍛煉已被證明可以提高免疫系統(tǒng)功能，減少炎癥，減輕壓力，優(yōu)化代謝率，幫助調(diào)節(jié)激素水平和預(yù)防超重或肥胖，有助于預(yù)防癌癥的發(fā)生發(fā)展[27]。

1.2.4 腸道菌群失調(diào) 腸道菌群與消化道之間的相互作用對維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著重要作用，大量證據(jù)表明腸道菌群的不平衡在結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，其致病的機(jī)理十分復(fù)雜，細(xì)菌失調(diào)的潛在致癌特性，通常與如遺傳毒性和其他毒力因子、炎癥、宿主防御調(diào)節(jié)、細(xì)菌衍生代謝、氧化應(yīng)激和抗氧化防御調(diào)節(jié)有關(guān)[28]。有研究顯示，益生菌(如乳酸桿菌，雙歧桿菌)在結(jié)直腸癌預(yù)防和治療中起著重要作用，不僅可以預(yù)防發(fā)病和延緩疾病進(jìn)展，還可以減少抗癌藥物應(yīng)用后的副作用[29]。益生菌預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的潛在作用機(jī)制是改善腸道微生物群，產(chǎn)生抗癌和抗氧化代謝產(chǎn)物，減少腸道炎癥及降低產(chǎn)生有害酶[30]，乳酸菌產(chǎn)生的胞外多糖(EPS)具有抗腫瘤特性[31]，在結(jié)直腸癌患者腸道生態(tài)系統(tǒng)中，乳酸桿菌的數(shù)量明顯低于常人[32]。此外益生菌可緩解結(jié)直腸癌在放化療中導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)，放化療可使腸道優(yōu)勢菌群數(shù)目減少，潛在致病菌增加，加重腸道菌群紊亂[33]，多項(xiàng)研究證實(shí)了益生菌對放化療后腸道微生態(tài)的保護(hù)作用，其通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)宿主細(xì)胞分泌抗氧化化合物或促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的作用，有效調(diào)節(jié)放化療后腸道炎癥反應(yīng)，是理想的放化療保護(hù)劑[34]。有效提高腸道益生菌可以更好地維持腸道菌群的平衡，從而降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。

1.2.5 大量食用紅肉及加工肉類 根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，紅肉是指畜肉包括豬、牛、羊等的肌肉、內(nèi)臟及其加工制品。大量攝入紅肉及加工肉類與結(jié)直腸癌之間存在明顯的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)[35]。Mattiuzzi 等[36]研究顯示，由紅肉攝入導(dǎo)致的結(jié)直腸癌患者死亡率主要集中在75歲以下的人群中，而加工肉類導(dǎo)致的死亡率隨著年齡的增長而增加。

1.3 藥物預(yù)防 阿司匹林是非甾體抗炎藥物，已被廣泛證實(shí)其具有化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌的潛力。在四項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的個體數(shù)據(jù)元分析中，每日服用阿司匹林(75～300 mg)與結(jié)直腸癌發(fā)生的長期風(fēng)險和死亡率呈負(fù)相關(guān)[37]，阿司匹林可能通過抑制環(huán)氧化酶2(COX2)發(fā)揮抗癌作用，在權(quán)衡消化道出血風(fēng)險的情況下，它們的常規(guī)使用已顯示出降低個體平均發(fā)病率和增加風(fēng)險的能力，但距離其成為預(yù)防結(jié)直腸癌的確切藥物還需要大量臨床研究。

2 二級預(yù)防

結(jié)直腸癌的特性決定其采用適當(dāng)篩查方法可以發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期腫瘤，進(jìn)而通過臨床干預(yù)降低發(fā)病率及病死率。結(jié)直腸癌的篩查大致有三類：糞便檢查、影像檢查和內(nèi)鏡檢查。雖然基于糞便的檢查可以通過早期發(fā)現(xiàn)無癥狀的癌變而降低死亡率，但影像和內(nèi)鏡檢查可以通過發(fā)現(xiàn)癌前病變從而進(jìn)一步降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。

2.1 直腸指檢 在我國，直腸癌的發(fā)病率遠(yuǎn)大于結(jié)腸癌，占60%，直腸指檢在篩查過程中不應(yīng)被忽略。直腸指檢是診斷低位直腸癌最重要的體格檢查，凡是遇到直腸刺激癥狀、大便性狀改變等均應(yīng)采用。60%～70%的直腸癌能在直腸指檢時觸及腫物。

2.2 糞便檢查 大便隱血試驗(yàn)(FOΒT)是二級預(yù)防首選檢查，通過篩查大便樣本中是否有少量血液，表明是否存在癌前病變或癌癥[38]，其具有無創(chuàng)、低廉、檢測方便等優(yōu)點(diǎn)。目前臨床上常用的大便隱血試驗(yàn)主要有化學(xué)法和免疫法。化學(xué)法愈創(chuàng)木酯法(gFOΒT)在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用，gFOΒT對結(jié)直腸癌的檢測敏感度和特異度可分別達(dá)到12.9%～79.4%和6.7%～97.7%[39]。但gFOΒT 會受許多因素的影響(如食用紅肉、動物內(nèi)臟、鐵劑等)，容易出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。糞便免疫化學(xué)試驗(yàn)(FIT)比gFOΒT具有更大的特異性，F(xiàn)IT對癌癥和腺瘤的敏感性均被證明優(yōu)于gFOΒT[40]，F(xiàn)IT 檢測結(jié)直腸癌的平均敏感性和特異性分別為79%和94%[41]。通過FOΒT 每年或兩年一次的結(jié)直腸癌檢測，對陽性檢測結(jié)果進(jìn)一步行結(jié)腸鏡檢查明確病因并做相應(yīng)治療，在降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率的有效性已被證實(shí)，如英國的諾丁漢試驗(yàn)(Nottingham trial)和美國的明尼蘇達(dá)(Minnesota trial)試驗(yàn)[42-43]。一般風(fēng)險人群作為首推方案，每年一次。多靶點(diǎn)糞便FIT-DNA檢測是FIT 聯(lián)合糞便脫落細(xì)胞中DNA 突變檢測的方法，多靶點(diǎn)糞便FIT-DNA診斷結(jié)直腸癌和進(jìn)展性腺瘤的靈敏度分別為92%和42%[44]，多國已將多靶點(diǎn)糞便FIT-DNA檢測納入結(jié)直腸的篩查指南，但其價格較昂貴，操作較復(fù)雜，推薦每3年進(jìn)行一次檢查[45]。

2.3 影像學(xué)檢查 計算層析結(jié)腸鏡(CTC)，通過重建計算機(jī)斷層掃描或磁共振圖像提供結(jié)腸的二維和三維腸腔內(nèi)圖像[46]，隨著CTC新技術(shù)的發(fā)展，在檢測結(jié)直腸癌的敏感性和特異性方面正逐漸接近結(jié)腸鏡。在一項(xiàng)Mate分析研究中，CTC的總體敏感性和特異性分別為66.8%和80.3%，均低于結(jié)腸鏡檢查的值[47]。CTC由于其無創(chuàng)性似乎更被患者接受；其腸道穿孔的風(fēng)險非常低，且不需要在麻醉下進(jìn)行。拒絕作腸鏡和FIT檢查的人群推薦每5年行一次CTC檢查。

2.4 內(nèi)鏡檢查

2.4.1 結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡 結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡(CCE)報道的CCE平均敏感性和特異性分別為86%和71%，歐洲胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會已將其作為結(jié)直腸癌的一種篩查方法[48]。與結(jié)腸鏡檢查相比，CCE可能更適合患者，但它更昂貴，缺乏切除、活檢能力，且需要非常積極的腸道準(zhǔn)備。拒絕作腸鏡、乙狀結(jié)腸鏡、FIT、CTC、糞便DNA檢測的人群推薦做CCE檢查。

2.4.2 可屈性乙狀結(jié)腸鏡 通過可屈性乙狀結(jié)腸鏡(flexible sigmoidoscopy，F(xiàn)S)可大幅降低遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的腫瘤發(fā)生率(及相關(guān)死亡率)[49]，相比傳統(tǒng)結(jié)腸鏡而言，可屈性乙狀結(jié)腸鏡無需進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，無飲食限制，無鎮(zhèn)靜，可由非胃腸病醫(yī)生或訓(xùn)練有素的護(hù)士執(zhí)行[46]，但其對近端結(jié)腸病變的檢出并不理想，與結(jié)腸鏡檢查相比缺乏敏感性[50]。拒絕作腸鏡和FIT 檢查的人群推薦每5～10 年行一次可屈性乙狀結(jié)腸鏡檢查。

2.4.3 結(jié)腸鏡 結(jié)腸鏡檢查是診斷結(jié)直腸癌最敏感和最特異的方法。結(jié)腸鏡可以檢查整個結(jié)直腸和小腸末端，可以進(jìn)行活檢，對取材進(jìn)行組織病理學(xué)評估[51]。若能在篩查中早期發(fā)現(xiàn)息肉或癌前病變并切除，同時對于發(fā)現(xiàn)的早期癌，也可采取積極治療，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的，從而提高患者的生存質(zhì)量以及降低病死率[46]，結(jié)腸鏡檢查盡管對結(jié)直腸癌的預(yù)防起著不可替代的作用，但其檢查費(fèi)用較高，且存在諸如腸穿孔、出血等風(fēng)險；還需要鎮(zhèn)靜和廣泛的腸道準(zhǔn)備[52]，使得其依從性不高，篩查的連續(xù)性不強(qiáng)等[53]。

3 三級預(yù)防

三級預(yù)防可積極治療結(jié)直腸癌，減少復(fù)發(fā)、延長生存期、提高生存質(zhì)量。通過手術(shù)可切除病變部位，但手術(shù)無法對微小病灶、轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行徹底清除，術(shù)后極易引起復(fù)發(fā)，影響手術(shù)治療效果[54]，化學(xué)治療等輔助治療可鞏固手術(shù)治療效果，減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者生存率，因此手術(shù)聯(lián)合化療是當(dāng)前治療結(jié)直腸癌的常用方案[55]。部分不能耐受化療者以及晚期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)積極采取以提高患者生活質(zhì)量和人格尊嚴(yán)的姑息治療，如對疼痛患者進(jìn)行對癥止痛；由于腫瘤或手術(shù)等治療帶來的不適引起患者產(chǎn)生焦慮、抑郁、恐懼等不良情緒，可能會導(dǎo)致患者睡眠錯亂、厭食、神經(jīng)性嘔吐等不良反應(yīng)[56]，應(yīng)通過積極的心理治療穩(wěn)定患者情緒，提高適應(yīng)能力[57]。部分患者存在飲食困難、食欲不振等表現(xiàn)，需酌情予以營養(yǎng)支持治療，以滿足其營養(yǎng)需求。

4 結(jié)語

經(jīng)濟(jì)發(fā)展及生活行為的改變等因素導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率的增加。積極減少肥胖，增加體育活動，改善飲食結(jié)構(gòu)，以及減少過量飲酒和吸煙等風(fēng)險因素；積極臨床干預(yù)不變的發(fā)病或死亡因素，對降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率有重大影響。特別是通過糞便檢查、影像檢查和內(nèi)鏡檢查等篩查，可以顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，這是國內(nèi)外學(xué)者所公認(rèn)的，但在一級、二級預(yù)防方面具有強(qiáng)大但嚴(yán)重缺失的潛力。因此降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率需要整個社會的共同努力，加大結(jié)直腸癌預(yù)防的科普宣傳、健康教育，并促進(jìn)全人群進(jìn)行有針對性的篩查，以期達(dá)到降低結(jié)直腸癌患病率及死亡率的目的，促進(jìn)人類健康。