PXDN基因與腫瘤關(guān)系的研究進展

楊國源 綜述 周宇 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 湛江 524000

PXDN基因(Peroxidasin)編碼的蛋白屬于血紅素過氧化氫酶家族，含有多個功能結(jié)構(gòu)域。近年來國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PXDN 基因及其蛋白與消化、泌尿生殖等多個系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、生物學(xué)行為和預(yù)后有密切關(guān)系，現(xiàn)就其與腫瘤關(guān)系的研究進展綜述如下：

1 PXDN基因的生物學(xué)特性及其功能

PXDN 基因位于人染色體2p25.3，其編碼的蛋白是一種同源三聚體多結(jié)構(gòu)域血紅素過氧化物酶[1]，PXDN基因除含有過氧化物酶結(jié)構(gòu)域之外，還含有細胞外基質(zhì)(ECM)蛋白質(zhì)共有的結(jié)構(gòu)域，富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域(LRR)以及血管性血友病因子C型結(jié)構(gòu)域等[2-3]，在細胞外基質(zhì)的形成及維持細胞外基質(zhì)完整性過程中起重要作用[4-5]。

基底膜(basement membrane，ΒMS)是細胞外基質(zhì)特化形成的網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，位于幾乎所有組織細胞層下，包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞和肌肉細胞，它可以為不同組織的細胞提供結(jié)構(gòu)支持并傳遞調(diào)節(jié)信號[6-7]。膠原蛋白Ⅳ組裝成片狀網(wǎng)絡(luò)是基底膜形成的基本機制[8]，而PXDN 可通過半胱氨酸介導(dǎo)蛋白質(zhì)寡聚化成三聚體復(fù)合物，形成亞砜亞胺交聯(lián)來穩(wěn)定膠原蛋白Ⅳ網(wǎng)絡(luò)[9-10]；另外，PXDN 在過氧化氫存在下對底物進行酶促氧化，并生成次鹵酸[11]，在次鹵酸的作用下形成共價硫磺酰胺鍵來交聯(lián)膠原蛋白Ⅳ(ColⅣ)的C 端非膠原結(jié)構(gòu)域，并以此來鞏固細胞外基質(zhì)[12-13]。以上研究均提示PXDN 可能在調(diào)控細胞外基質(zhì)和基底膜的結(jié)構(gòu)及功能方面具有重要作用。此外，PXDN 基因還可通過脂多糖與革蘭氏陰性細菌相結(jié)合[14]，并借助過氧化物酶在體外催化產(chǎn)生次鹵酸的特性殺死細菌，從而增強肺宿主防御[15-16]。另有研究表明，上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程能促進腫瘤細胞的侵襲和擴散，而Snail 家族轉(zhuǎn)錄抑制因子1 (snail family transcriptional repressor 1，SNAI1)可抑制PXDN 基因的表達及其調(diào)控的細胞外基質(zhì)穩(wěn)定性，進而參與EMT 過程[17]，提示PXDN可能在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2 PXDN基因與腫瘤關(guān)系研究

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境、遺傳、基因表達等因素相關(guān)。截止目前，國內(nèi)外已有眾多研究發(fā)現(xiàn)PXDN基因在泌尿生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等腫瘤組織中存在顯著差異表達，并與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程密切相關(guān)，在腫瘤的侵襲、增殖和遷移中發(fā)揮作用，并對腫瘤的發(fā)生、預(yù)后有一定的影響。

2.1 PXDN 基因與消化系統(tǒng)腫瘤 在胃癌中，Wu 等[18]利用COX 分析對包括PXDN基因在內(nèi)的4 個抗氧化劑相關(guān)基因與胃癌患者生存率的相關(guān)性進行分析鑒別，發(fā)現(xiàn)PXDN基因和胃癌患者的總生存率顯著相關(guān)，但不能作為獨立的預(yù)測因子，不適宜作為胃癌早期診斷及治療的靶點。Cai 等[19]也利用生物信息學(xué)工具對GSE6188、GSE13937 和GSE43732 等食管癌基因微陣列進行分析，發(fā)現(xiàn)hsa-miR-1 和hsa-miR-203是上述微陣列中的兩個共同下調(diào)基因，而PXDN基因可作為hsa-miR-203 的靶向基因，PXDN 基因有望成為食管癌診斷的生物標(biāo)志物。然而在肝癌和結(jié)腸癌中PXDN 基因的甲基化可能表現(xiàn)不同的作用。Holmila 等[20]應(yīng)用靶向大規(guī)模平行半導(dǎo)體測序來評估血漿循環(huán)細胞DNA(cfDNA)中PXDN 基因的甲基化水平，并評估其作為兩個分別來自法國和泰國的肝癌病例組和對照組中肝癌生物標(biāo)記物的潛力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PXDN基因的甲基化水平在病例組與對照組之間無顯著差異，表明PXDN基因并不能作為肝癌的生物標(biāo)記物。另外，Su 等[21]使用Cox 回歸模型和Kaplan-Meier分析評估PXDN基因甲基化作為結(jié)腸癌患者經(jīng)過手術(shù)及放化療預(yù)后的預(yù)測因子，包括無復(fù)發(fā)生存期(RFS)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，研究發(fā)現(xiàn)PXDN的甲基化水平與結(jié)腸癌患者預(yù)后的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義，表明PXDN基因甲基化狀態(tài)和結(jié)腸癌患者預(yù)后無明顯相關(guān)性。綜上所述，PXDN基因及其甲基化在消化系統(tǒng)不同腫瘤中其臨床意義可能不同。

2.2 PXDN 基因與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤 有研究發(fā)現(xiàn)，Snai1 的過度表達導(dǎo)致人類前列腺癌細胞中PXDN 基因的表達顯著上調(diào)，提示PXDN 基因可能參與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程[22]。Dougan 等[23]也通過免疫組織化學(xué)方法分析PXDN 蛋白在前列腺癌組織中的表達，發(fā)現(xiàn)PXDN蛋白的表達隨著前列腺癌的進展而增加，與此同時，PXDN 基因被敲除后，前列腺癌組織中的過氧化氫表達增加并激活相關(guān)氧化應(yīng)激通路進而促進腫瘤細胞凋亡，由此推測PXDN基因與前列腺癌的進展密切相關(guān)，可能是一種潛在的生物標(biāo)志物，可用于前列腺癌的靶向治療。在膀胱癌中，Di等[24]從GEO數(shù)據(jù)集下載膀胱癌基因芯片GSE31684，并構(gòu)建共表達網(wǎng)，利用分子復(fù)合物檢測(MCODE)鑒定PXDN基因并通過TCGA數(shù)據(jù)集檢查，結(jié)果顯示，PXDN基因在膀胱癌中高表達，與患者預(yù)后不良及腫瘤分期相關(guān)。在宮頸癌中，轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)PXDN 基因與鋅指轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，使PXDN基因在參與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中表達量下調(diào)，說明PXDN基因參與宮頸癌的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。也有研究發(fā)現(xiàn)，PXDN 基因與卵巢癌也有關(guān)。Zheng等[25]研究發(fā)現(xiàn)，PXDN基因在卵巢癌組織和細胞中高表達，可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路的激活而在卵巢癌細胞的增殖、侵襲和遷移中發(fā)揮促進作用。另一研究發(fā)現(xiàn)，血紅素加氧酶-1(HO-1)可調(diào)節(jié)絨毛膜癌的黏附、信號傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)運和其他關(guān)鍵細胞功能，從而促進腫瘤細胞的生長和傳播，而HO-1 的黏附促進作用取決于PXDN 基因在絨毛膜癌細胞中的表達。說明HO-1可能通過PXDN基因參與絨毛膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程[26]。

2.3 PXDN基因與其他系統(tǒng)腫瘤 Shimomura等[27]對111 例口腔鱗狀細胞癌患者的組織樣本進行PXDN蛋白表達的免疫組織化學(xué)染色檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在111例組織中有42例檢測到PXDN蛋白的胞漿表達，而在鄰近的非癌口腔黏膜中，PXDN 蛋白的免疫染色呈陰性或極弱，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的PXDN蛋白的表達顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，提示PXDN基因有可能成為口腔鱗狀細胞癌進展的新預(yù)測指標(biāo)。Jayachandran 等[28]發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)染PXDNsiRNA 72 h 后，黑色素瘤細胞數(shù)量較前顯著減少，同時PXDN基因和EMT標(biāo)志物之間呈顯著相關(guān)。表明PXDN 基因在黑色素瘤中高度表達，并能通過影響細胞的EMT過程來促進黑色素瘤細胞侵襲。也有研究發(fā)現(xiàn)，PXDN 基因在增殖性膠質(zhì)母細胞瘤的微血管系統(tǒng)中顯著性上調(diào)，提示PXDN 基因與增殖性膠質(zhì)母細胞瘤的微血管病變有關(guān)[29]。另外，Sun等[30]借助細胞基因網(wǎng)絡(luò)方法開發(fā)了由包括PXDN 基因在內(nèi)的十二個基因組成的巨噬細胞相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)，并驗證其在膠質(zhì)瘤進展及耐藥性中的作用，研究發(fā)現(xiàn)上述巨噬細胞相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)對膠質(zhì)瘤患者靶向治療的耐藥性及其預(yù)后判斷方面均有重要價值。

3 展望

PXDN 基因已被報道參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。研究PXDN 基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，分析PXDN基因與腫瘤臨床病理特征的相互關(guān)系，探討其在免疫治療、聯(lián)合化療、靶向治療等方案的選擇有助于臨床醫(yī)師對腫瘤患者制定個體化綜合治療方案，對改善臨床預(yù)后具有重要意義。PXDN 基因的研究為腫瘤的發(fā)病、診斷與治療帶來新的思路、線索。同時，目前對于PXDN基因與腫瘤的關(guān)系研究多在臨床意義方面，在致癌機制方面，特別是與信號通路關(guān)系方面鮮有報道，這將是今后進一步研究的方向。