NLR、PLR和SII對(duì)多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值

吳祥宇,劉桂玲

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是漿細(xì)胞異常增殖性疾病,臨床以40歲以上人群多發(fā)。近年來(lái),CAR-T等靶向治療促使MM病人生存時(shí)間延長(zhǎng),但個(gè)體差異明顯,預(yù)后佳者生存時(shí)間可達(dá)十余年,反之僅有數(shù)月。因此,早期識(shí)別并進(jìn)行干預(yù)對(duì)MM病人預(yù)后十分重要。研究[1]發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(NLR)和血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(PLR)能夠用作MM的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。相較于僅整合了兩種炎癥細(xì)胞的NLR等炎癥指標(biāo),系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SII)能更好地反映病人體內(nèi)的炎癥免疫狀態(tài)。SII是一種新型腫瘤診斷與預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo),對(duì)乳腺癌有輔助診斷價(jià)值[2],是膽囊癌[3]、肺癌[4]等多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后危險(xiǎn)因素之一。但SII與 MM 病人相關(guān)的臨床討論較少。本文利用NLR、PLR、SII評(píng)估MM病人的預(yù)后,探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2013-2021年收治的59例初診MM病人納入研究,其中男37例,女22例,根據(jù)病人入院起半年轉(zhuǎn)歸情況分為緩解組(n=34)和未緩解組(n=25)。所有病人化療方案均以沙利度胺為基礎(chǔ),包括TD(沙利度胺+地塞米松)、PTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、CTD(環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松)等方案。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2020年《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[5];(2)病人臨床資料完整;(3)研究病人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并感染、免疫系統(tǒng)疾病;(2)半年內(nèi)使用免疫抑制劑;(3)合并其他惡性腫瘤;(4)鞏固及維持治療者。

1.3 方法 (1)根據(jù)初診病人治療前血常規(guī)結(jié)果,利用公式NLR=N/L、PLR=P/L、SII=N×P/L(N、L、P為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù))計(jì)算三者數(shù)值;(2)對(duì)病人發(fā)病起半年轉(zhuǎn)歸情況隨訪;(3)療效標(biāo)準(zhǔn)參考2020年《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》,符合嚴(yán)格意義的完全緩解、完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解及微小緩解的標(biāo)準(zhǔn)分組為緩解組,其余為未緩解組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、多因素logistic回歸分析和ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料、NLR、PLR、SII比較 2組間基礎(chǔ)疾病、年齡、性別、血鈣濃度、肌酐的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。緩解組NLR 和SII值均低于未緩解組(P<0.01),2組之間PLR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 MM病人轉(zhuǎn)歸因素的多因素logistic回歸分析 以轉(zhuǎn)歸情況為因變量(緩解=0,未緩解=1),NLR、PLR、SII為自變量(均為其實(shí)際值),進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,SII為MM病人生存的獨(dú)立影響因素(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表1 2組間一般資料、NLR、PLR、SII比較

表2 NLR、PLR、SII二元logistic回歸分析

2.3 MM病人轉(zhuǎn)歸因素NLR、SII的ROC曲線分析 NLR對(duì)病人生存預(yù)測(cè)時(shí)曲線下面積(AUC)為0.722(P<0.05),臨界值為2.61時(shí),靈敏度及特異度分別為64.0%、79.4%;SII對(duì)病人生存預(yù)測(cè)時(shí)AUC為0.754(P<0.05),臨界值為398.39,靈敏度及特異度分別為64.0%、85.3%(見(jiàn)表3、圖1)。

表3 NLR、SII的ROC曲線

3 討論

MM臨床表現(xiàn)復(fù)雜,難以治愈。有研究[6]顯示大約10%的MM病人在診斷后的第一年內(nèi)死亡,病人中位總生存時(shí)間(OS)約為5.2年。目前,MM常用預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)包括ISS分期、RISS分期以及DS分期,這些傳統(tǒng)分期并沒(méi)有考慮宿主自身炎癥免疫對(duì)疾病預(yù)后的影響。臨床實(shí)踐中期望更多有意義和可推廣的生物標(biāo)志物,以改善預(yù)測(cè)MM的預(yù)后。

研究[7]發(fā)現(xiàn),慢性炎癥反應(yīng)與腫瘤密切相關(guān),持續(xù)的炎癥狀態(tài)能夠反式激活胞苷脫氨酶,誘導(dǎo)體細(xì)胞產(chǎn)生突變,少數(shù)突變細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式發(fā)生改變,從而獲得干性特性,通過(guò)體內(nèi)炎癥微環(huán)境的選擇,發(fā)展為癌癥起始細(xì)胞。中性粒細(xì)胞能夠介導(dǎo)廣泛的抗腫瘤和促腫瘤活性[8],可以抑制由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng),從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),使疾病發(fā)生進(jìn)展。在進(jìn)行免疫治療時(shí),亦可作為效應(yīng)細(xì)胞參與腫瘤細(xì)胞的破壞[9-10]。淋巴細(xì)胞屬于抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞,高淋巴細(xì)胞數(shù)及高淋巴細(xì)胞百分比預(yù)示著良好的臨床結(jié)果[11]。其中組織駐留記憶T細(xì)胞是腫瘤免疫監(jiān)測(cè)的重要細(xì)胞,可能與腫瘤免疫治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)相關(guān)[12]。血小板也與癌癥有關(guān)[13],血小板可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移,支持癌癥發(fā)生和進(jìn)展的各個(gè)步驟。此外,腫瘤可促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)的升高以及活化,產(chǎn)生血液高凝狀態(tài),增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

SII與實(shí)體腫瘤預(yù)后的關(guān)系已有不少研究[5-7],JOMRICH等[14]選取321例病人,使用約登指數(shù)計(jì)算最佳截止點(diǎn),采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析,證明SII是惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素,且較NLR、PLR更有意義。胡華芳等[15]回顧性分析374例局部晚期食管癌病人數(shù)據(jù),取SII中位值為臨界值,同樣采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析,Ⅱ期和Ⅲ期病人中SII高水平提示預(yù)后差,證明SII高水平為晚期食管癌病人的預(yù)后危險(xiǎn)因素。

NLR與MM預(yù)后的相關(guān)研究較為廣泛。KIM等[16]對(duì)273例初發(fā)MM病人研究發(fā)現(xiàn),高NLR、低血小板計(jì)數(shù)對(duì)初診MM病人的OS有單獨(dú)不利的意義。SOLMAZ MEDENI等[17]回顧性分析150例接受自體干細(xì)胞移植的MM病人,提示NLR和PLR的增加預(yù)示著自體移植的MM病人的預(yù)后不良。本研究表明,未緩解組初診MM病人入院時(shí)NLR高于緩解組。選擇NLR對(duì)病人生存預(yù)測(cè)時(shí)AUC為0.722,當(dāng)NLR的臨界值取2.61時(shí),診斷能力最高,靈敏度和特異度分別為64.0%、79.4%。

PLR與MM預(yù)后的關(guān)系目前尚無(wú)明顯的定論。趙澤昊等[18]選擇107例初診MM病人,通過(guò)中位PLR分組,證明高水平PLR是影響MM病人預(yù)后的因素。SHI等[19]共納入559例MM病人,生存評(píng)估采用Kaplan-Meier曲線和Cox比例模型,證明NLR升高和PLR降低是MM病人的獨(dú)立預(yù)后因素。而本研究PLR在緩解組和未緩解組之間無(wú)明顯差異。本次研究,未緩解組SII明顯高于緩解組。二元logistic回歸分析表明SII為影響MM病人生存的獨(dú)立因素。選擇SII對(duì)病人生存預(yù)測(cè)時(shí)AUC為0.754(P<0.05),當(dāng)SII的臨界值為398.39時(shí),其診斷能力最高,靈敏度和特異度分別為64.0%、85.3%。

綜上所述,NLR、SII與MM預(yù)后明顯相關(guān),且SII可作為獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。運(yùn)用SII對(duì)病人生存預(yù)測(cè)時(shí)AUC高于NLR,當(dāng)兩者同時(shí)取最佳臨界值時(shí),SII診斷特異性同樣優(yōu)于NLR。而對(duì)于PLR,本次研究2組之間無(wú)顯著相關(guān)性。本數(shù)據(jù)為單中心小樣本回顧性研究,所得研究結(jié)果仍需開(kāi)展大樣本、多中心的研究證實(shí)。