替羅非班結(jié)合法舒地爾對(duì)急性心肌梗死PCI術(shù)后凝血纖溶狀態(tài)、炎癥反應(yīng)及超聲心動(dòng)圖參數(shù)的影響

張 寧,張慶華,靳二冬,李 凱,高 雯

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)為臨床多發(fā)心血管疾病,受人口老齡化形勢(shì)加劇、生活習(xí)慣改變及膳食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變等諸多因素影響,其發(fā)病率持續(xù)增高,對(duì)人們生命健康威脅極大[1-3]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)為當(dāng)前臨床治療AMI的重要措施,可促使血液及時(shí)有效灌注受損心肌,但缺血心肌再灌注時(shí)可能會(huì)引發(fā)再灌注心律失常、心肌舒縮功能減退及無(wú)復(fù)流,影響疾病轉(zhuǎn)歸[4-6],因此,應(yīng)在AMI病人PCI治療期間給予有效干預(yù)。替羅非班在AMI治療中較常用,其為血小板膜糖蛋白受體拮抗劑,可迅速阻斷血小板聚集最后通路,抑制血小板聚集,以此達(dá)到抗血栓功效,對(duì)PCI術(shù)中與術(shù)后血栓負(fù)荷、遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞等均具有一定作用[7-8]。法舒地爾在心血管疾病中也具有重要作用,其屬新型Rho激酶抑制劑,可抑制冠狀動(dòng)脈痙攣,對(duì)心肌予以保護(hù),抑制缺血心肌細(xì)胞凋亡[9-10]。本研究擬選取于我院接受PCI治療的AMI病人206例,分組探討替羅非班結(jié)合法舒地爾應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月于我院接受PCI治療的AMI病人206例,以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,各103例。2組性別、年齡、梗死部位、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、心功能Killip分級(jí)等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性(見(jiàn)表1)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專(zhuān)家共識(shí)》[11]中AMI診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)心電圖等檢查確診;(2)均采取PCI治療;(3)首次發(fā)病;(4)年齡<80歲;(5)心功能Killip分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí);(6)知曉本研究,簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)發(fā)病后至PCI治療間隔>12 h;(2)存在低血壓、心源性休克;(3)合并腎肝等臟器器質(zhì)性病變;(4)過(guò)敏體質(zhì);(5)對(duì)研究擬采用藥物具有過(guò)敏史;(6)合并活動(dòng)性出血及其他血液系統(tǒng)病變;(7)合并風(fēng)濕性心臟病、心肌病。

1.2 方法 治療期間對(duì)照組使用替羅非班(沈陽(yáng)新馬藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20153199),急診PCI時(shí)于10 min內(nèi)緩慢靜脈推注10 μg/kg替羅非班,隨后經(jīng)微量泵以0.075 μg·kg-1·min-1速率持續(xù)泵入替羅非班至術(shù)后36 h。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用法舒地爾(成都倍特藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20123204),術(shù)前20 min靜脈滴注法舒地爾30 mg +0.9%氯化鈉溶液150 mL,PCI術(shù)后以同等劑量使用法舒地爾治療7 d。

表1 2組一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)2組術(shù)后即刻心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)分級(jí)、心肌灌注分級(jí)(TMPG),TIMI血流分級(jí):完全灌注,對(duì)比劑于冠狀動(dòng)脈中快速充盈排空為3級(jí);部分灌注,對(duì)比劑可充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端,但對(duì)比劑向前充盈與排空慢于正常冠狀動(dòng)脈為2級(jí);僅少量對(duì)比劑可通過(guò)閉塞部位,血管遠(yuǎn)端隱約顯影,血管床不完全充盈為1級(jí);無(wú)灌注為0級(jí);TMPG分級(jí):造影劑正常進(jìn)出微血管為3級(jí);造影劑進(jìn)出微血管均存在延遲為2級(jí);造影劑緩慢灌注,但無(wú)法從微血管排空為1級(jí);心肌組織無(wú)灌注為0級(jí)[12]。統(tǒng)計(jì)2組術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d凝血纖溶指標(biāo)[凝血酶時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)]水平,抽取血液樣本4 mL,經(jīng)CellQuest軟件分析。統(tǒng)計(jì)2組術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d炎癥反應(yīng)指標(biāo)[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)]水平,抽取空腹靜脈血4 mL,離心取上清液,置于-20 ℃環(huán)境中儲(chǔ)存待檢,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清指標(biāo)水平,試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。統(tǒng)計(jì)2組術(shù)前、術(shù)后7 d超聲心動(dòng)圖參數(shù)[左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心臟指數(shù)(CI)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)]水平,經(jīng)美國(guó)GE公司VIVID S6型彩色超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生率。統(tǒng)計(jì)2組術(shù)后3個(gè)月主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組心肌灌注情況比較 觀察組術(shù)后即刻TIMI分級(jí)3級(jí)率與TMPG分級(jí)3級(jí)率均較對(duì)照組高(P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2 2組術(shù)后即刻心肌灌注情況比較[n;百分率(%)]

2.2 2組凝血纖溶指標(biāo)比較 2組術(shù)前PT、APTT、FIB、PAI-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組術(shù)后3 d、7 d的PT、APTT水平均較本組術(shù)前提高,FIB、PAI-1水平均較本組術(shù)前降低(P<0.05);觀察組術(shù)后3 d、7 d的PT、APTT水平均高于對(duì)照組,FIB、PAI-1水平均低于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表3)。

2.3 2組血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 2組術(shù)前血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組術(shù)后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較本組術(shù)前降低(P<0.05);觀察組術(shù)后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表4)。

2.4 超聲心動(dòng)圖參數(shù) 2組術(shù)前LVEF、CI、LVEDD、LVESD水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組術(shù)后7 d的LVEF、CI水平均較本組術(shù)前提高,LVEDD、LVESD水平均較本組術(shù)前降低(P<0.05);觀察組術(shù)后7 d的LVEF、CI水平均高于對(duì)照組,LVEDD、LVESD水平均低于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表5)。

2.5 2組不良反應(yīng)比較 治療期間,觀察組發(fā)生皮疹1例、惡心1例、頭痛2例、發(fā)熱2例、出血6例,對(duì)照組惡心2例、頭痛2例、發(fā)熱1例、出血4例,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.48,P>0.05)。

表3 2組術(shù)前后凝血纖溶指標(biāo)水平比較

表4 2組術(shù)前后血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平比較

2.6 2組MACE發(fā)生情況比較 經(jīng)隨訪,無(wú)病例脫落,觀察組術(shù)后3個(gè)月心源性死亡2例,再發(fā)非致死性心肌梗死5例,心力衰竭再住院3例;對(duì)照組心源性死亡3例,再發(fā)非致死性心肌梗死12例,心力衰竭再住院6例;觀察組MACE總發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=4.60,P<0.05)。

表5 2組術(shù)前后點(diǎn)超聲心動(dòng)圖參數(shù)水平比較

3 討論

AMI為冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成致使冠狀動(dòng)脈血管閉塞,疾病治療重點(diǎn)在于抗血栓、抗心肌缺血,PCI為當(dāng)前臨床治療AMI的重要措施,但術(shù)后血流灌注不佳,對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生了極大影響[13-15]。因此,AMI病人PCI治療期間采取何種措施以改善術(shù)后心肌組織灌注仍是研究熱點(diǎn)。

針對(duì)心肌組織灌注不佳和冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制,臨床多是通過(guò)山莨菪堿、硝普鈉、腺苷及替羅非班實(shí)施冠狀動(dòng)脈內(nèi)防治,其中替羅非班應(yīng)用廣泛,其屬新型血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,具備較強(qiáng)抗血小板聚集功效,可快速、有效拮抗血小板微血栓發(fā)生機(jī)制,為預(yù)防冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的重要藥物,但其缺乏解除冠狀動(dòng)脈微血管痙攣等功效,且難以有效改善心肌組織灌注,整體效果不佳[16-18]。而法舒地爾為新型Rho激酶抑制劑,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中Rho/Rho激酶被過(guò)度激活,參與炎性因子釋放、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成的病理進(jìn)程,而法舒地爾能通過(guò)抑制Rho激酶阻斷細(xì)胞凋亡,以此保護(hù)心肌細(xì)胞[19-21]。為進(jìn)一步改善AMI整體治療效果,本研究嘗試聯(lián)合替羅非班及法舒地爾,結(jié)果表明,治療后觀察組TIMI與TMPG分級(jí)高于對(duì)照組、心功能相關(guān)超聲參數(shù)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組,且凝血纖溶狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組,不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明替羅非班及法舒地爾聯(lián)合治療方案在改善AMI病人PCI術(shù)后心肌灌注分級(jí)方面具有顯著優(yōu)勢(shì),利于恢復(fù)病人心功能,調(diào)節(jié)凝血纖溶狀態(tài),且不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療的對(duì)照組無(wú)明顯差異,安全性較高。AMI發(fā)病后,心肌內(nèi)Rho蛋白/ROCK通路蛋白表達(dá)及調(diào)控可影響心肌缺血再灌注損傷,且和氧化應(yīng)激、白細(xì)胞嵌塞、鈣離子超載及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、無(wú)復(fù)流等關(guān)系密切,Rho蛋白為Ras家族蛋白重要成員,Rho激酶和AMI發(fā)病后平滑肌收縮、心肌細(xì)胞凋亡等具有密切相關(guān)性,ROCK活性過(guò)高、表達(dá)過(guò)度可致使心肌細(xì)胞大量凋亡,而法舒地爾為高效Rho激酶抑制劑,可增強(qiáng)蛋白輕鏈磷酸酶活性,降低鈣敏感效應(yīng),以此保護(hù)心肌、擴(kuò)張血管、預(yù)防缺血再灌注損傷、改善組織微循環(huán)[22-23]。同時(shí),法舒地爾還可有效下調(diào)血清炎性因子表達(dá)水平,保護(hù)神經(jīng)功能,改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),且還能在一定程度上緩解脂質(zhì)與膽固醇于血管內(nèi)膜下沉,抑制動(dòng)脈粥樣硬化[24-25]。

此外,AMI發(fā)病后TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子含量異常增高,其中hs-CRP為炎癥急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,正常生理狀態(tài)下其血清水平較低,但若發(fā)生損傷、感染等則會(huì)異常增高;TNF-α屬重要致炎因子,可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷,促使血小板激活,抑制抗凝血酶作用,加快支架中血栓形成,并可作為炎癥調(diào)節(jié)因子,誘導(dǎo)多種類(lèi)型生長(zhǎng)因子分泌,促使血管平滑肌向內(nèi)皮增殖、遷移,致使內(nèi)皮細(xì)胞增生過(guò)度,且和支架內(nèi)再狹窄發(fā)生具有顯著相關(guān)性,同時(shí),TNF-α還可對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生損傷,影響心肌收縮力及PCI術(shù)后心功能康復(fù);而IL-6屬炎癥啟動(dòng)因子,具備多重生物學(xué)功能,可引發(fā)、加劇炎性反應(yīng),對(duì)心功能產(chǎn)生損傷,影響疾病轉(zhuǎn)歸[26]。本研究結(jié)果表明,觀察組術(shù)后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于對(duì)照組,進(jìn)一步證實(shí)替羅非班與法舒地爾在AMI病人中具有較高應(yīng)用價(jià)值,利于下調(diào)其血清炎性因子含量,減輕機(jī)體炎性反應(yīng)程度。其原因主要在于法舒地爾可調(diào)節(jié)心肌能量代謝,抑制心肌細(xì)胞中鈣離子超載,減輕組織細(xì)胞內(nèi)脂肪酸過(guò)度氧化,減少超氧陰離子生成和黃嘌呤沉積,減輕體內(nèi)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)程度,以此改善心功能,抑制心肌重構(gòu),保證疾病良好康復(fù)轉(zhuǎn)歸。另由本研究結(jié)果還顯示,觀察組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組,表明AMI病人PCI術(shù)治療期間聯(lián)合應(yīng)用替羅非班及法舒地爾還有利于降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對(duì)改善病人預(yù)后具有重要意義。

綜上所述,替羅非班及法舒地爾聯(lián)合治療方案可調(diào)節(jié)AMI病人PCI術(shù)后凝血纖溶狀態(tài)及炎性反應(yīng)程度,改善心功能,恢復(fù)血流灌注,降低MACE發(fā)生率,改善預(yù)后,且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),安全性較高。