貝利尤單抗在誘導(dǎo)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情緩解過程中的作用及安全性

郭文靜,王 信,王 健,張 嵩,孫 超,楊慧敏,謝長好

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種可以引起多器官多系統(tǒng)損害的慢性炎癥性自身免疫疾病,病因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,研究[1]表明B細(xì)胞異?；罨谄浒l(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。SLE病人體內(nèi)存在高水平的B細(xì)胞激活因子(bcell activating factor,BAFF),刺激異常B細(xì)胞不斷分化,產(chǎn)生大量自身抗體及炎癥介質(zhì),造成組織器官損傷[2]。貝利尤單抗是首個(gè)作用于BAFF的抑制劑,是一種重組的完全人源化的免疫球蛋白G1λ 單克隆抗體,能與可溶性BAFF高親和力結(jié)合并抑制其活性[3]。2019年EULAR更新的關(guān)于SLE管理建議指出,對于持續(xù)活動(dòng)性或腎臟外受累的SLE病人,在激素、羥氯喹及免疫抑制劑治療后,病情仍控制不佳或激素減量困難(潑尼松劑量≤7.5 mg/d)的病人,可考慮加用貝利尤單抗治療;此外,對于疾病持續(xù)活動(dòng)狀態(tài),尤其是高疾病活動(dòng)狀態(tài)(SLEDAI>10分)、潑尼松劑量>7.5 mg/d和血清學(xué)活動(dòng)(C3/C4低、抗dsDNA滴度高)的病人,應(yīng)用貝利尤單抗的受益率更高[4]。本研究將對貝利尤單抗在誘導(dǎo)SLE病情緩解過程中的作用及安全性進(jìn)行觀察,以評價(jià)其在臨床中療效。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2022年3月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝利尤單抗治療活動(dòng)期SLE病人31例作為觀察組,其中女29例,男2例,平均年齡(34.23±10.74)歲,平均病程(5.26±4.63)年;同時(shí)選取同期臨床條件相似的常規(guī)治療的SLE 病人作為對照組,其中女28例,男3例,平均年齡(31.32±9.37)歲,平均病程(5.00±4.53)年。2組病例均符合2019年EULAR/ACR關(guān)于SLE診斷標(biāo)準(zhǔn),2組C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G(IgG)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ANA定量、dsDNA定量、抗核小體抗體定量,SLE疾病活動(dòng)指數(shù)評分(SLEDAI評分)以及糖皮質(zhì)激素使用情況等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1),治療觀察周期為3～6個(gè)月。

表1 2組病人一般資料比較

分組IgG/(g/L)C3/(g/L)C4/(g/L)ANA定量/(U/mL)dsDNA定量/(U/mL)抗核小體抗體定量/(U/mL)SLEDAI評分/分糖皮質(zhì)激素羥氯喹環(huán)磷酰胺嗎替麥考酚酯環(huán)孢素他克莫司來氟米特觀察組14.01±5.250.53±0.200.09±0.05384.07±131.97173.15±104.2154.94±45.969.71±5.223131520321對照組14.39±4.810.53±0.160.08±0.02371.36±106.30209.42±77.0055.19±50.989.23±3.733131719212χ20.29*0.09*1.00*0.42*1.55*0.02*0.42*——0.410.070.220.350.35P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05——>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

1.2 研究方法 按照臨床試驗(yàn)類型設(shè)計(jì)本研究,比較2組病人在治療基線期及治療3個(gè)月后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。同時(shí)再對20例應(yīng)用貝利尤單抗6個(gè)月的病人,縱向比較時(shí)間變化對上述指標(biāo)的影響,從而更全面地觀察貝利尤單抗的療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用配對t檢驗(yàn)、兩獨(dú)立樣本t(或t′)檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn),單因素重復(fù)測量的方差分析和Bonfferonit檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 治療前2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組CRP、ESR、IgG、ANA定量、dsDNA定量、抗核小體抗體定量均低于治療前,C3、C4高于治療前,且治療后的觀察組C4水平高于對照組,dsDNA定量水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

2.2 2組治療3個(gè)月前后SLEDAI評分和糖皮質(zhì)激素劑量的比較 治療前2組SLEDAI評分和糖皮質(zhì)激素劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組SLEDAI評分及潑尼松劑量均低于治療前,且觀察組SLEDAI評分低于對照組(P<0.05～P<0.01),2組治療后潑尼松劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

2.3 2組治療3個(gè)月前后血小板計(jì)數(shù)及24 h尿蛋白定量的比較 對于合并血小板減少和腎臟損害的2組病人,治療前后進(jìn)行比較,2組血小板計(jì)數(shù)均高于治療前,且觀察組血小板計(jì)數(shù)高于對照組(P<0.05～P<0.01);治療后2組合并腎臟損害的病人尿蛋白定量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

2.4 貝利尤單抗治療6個(gè)月前后SLE病人相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、SLEDAI評分比較 觀察組20例應(yīng)用貝利尤單抗6個(gè)月,其CRP、ESR、IgG、C3、C4、dsDNA定量、抗核小體抗體定量、SLEDAI評分及潑尼松劑量在不同時(shí)間段進(jìn)行對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表5)。

表2 2組治療3個(gè)月前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 2組治療3個(gè)月前后SLEDAI評分和潑尼松劑量的比較

2.5 安全性評估 2組在治療隨訪期間耐受性較好,未發(fā)生輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良事件,其中觀察組治療后出現(xiàn)1例上呼吸道感染,1例肺部感染,總發(fā)生率6.5%;對照組上呼吸道感染2例,帶狀皰疹1例,總發(fā)生率9.7%,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.00,P>0.05)。

表4 2組治療3個(gè)月前后血小板計(jì)數(shù)及24 h尿蛋白定量的比較

表5 應(yīng)用貝利尤單抗6個(gè)月的SLE病人實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及糖皮質(zhì)激素劑量的變化

3 討論

本研究評估了貝利尤單抗在誘導(dǎo)SLE病人病情緩解過程中的有效性及安全性,31例病人在治療早期便開始顯現(xiàn)療效,達(dá)到臨床及部分血清學(xué)緩解,且應(yīng)用6個(gè)月的20例病人實(shí)現(xiàn)了病情持續(xù)改善和糖皮質(zhì)激素的減量,總體耐受性較好。兩項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對照研究(BLISS-52和BLISS-76)表明貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療已顯著提高SRI(SLE應(yīng)答指數(shù))應(yīng)答率,減少SLE疾病活動(dòng)及嚴(yán)重復(fù)發(fā),且在SLE病人中具有良好耐受性[5-6]。

貝利尤單抗用于治療自身抗體陽性的活動(dòng)性SLE有著較好的有效性及安全性,但針對于狼瘡性腎炎(LN)的研究證據(jù)相對較少。本研究中,腎損害的病人在接受貝利尤單抗治療3個(gè)月后,病人24 h尿蛋白較治療前有顯著改善。一項(xiàng)基于11項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述[7]顯示,234例接受貝利尤單抗治療的活動(dòng)性LN病人,超過50%出現(xiàn)腎臟指標(biāo)改善,且年復(fù)發(fā)率僅1.7%;在基線24 h尿蛋白定量>1 g的病人中,70%的病人實(shí)現(xiàn)了腎臟緩解。近年一項(xiàng)為期2年的貝利尤單抗治療448例LN的3期隨機(jī)對照研究[8]顯示,在標(biāo)準(zhǔn)治療前提下,貝利尤單抗組的主要療效腎反應(yīng)及完全腎反應(yīng)明顯高于安慰劑組。由此可見,貝利尤單抗聯(lián)合SLE標(biāo)準(zhǔn)治療針對LN效果較好。本研究中2組病例在治療3個(gè)月后比較未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,不排除與治療時(shí)間較短有關(guān),后續(xù)因病例數(shù)較少未行6個(gè)月后治療觀察,考慮后期可通過擴(kuò)增樣本,完善指標(biāo),延長觀察周期,進(jìn)一步探究貝利尤單抗對于狼瘡腎損害的持續(xù)改善作用。

本研究發(fā)現(xiàn),僅次于腎損害,血液系統(tǒng)損害在應(yīng)用貝利尤單抗的SLE病人中占據(jù)相當(dāng)比例,其中又以血小板減少更為突出,我們將繼發(fā)血小板減少的2組SLE病人進(jìn)行治療前后比較發(fā)現(xiàn),治療后2組血小板均較治療前上升,且觀察組血小板指標(biāo)的改善更優(yōu)于對照組。SLE免疫相關(guān)性血小板減少是自身抗體介導(dǎo)血小板破壞增加,B細(xì)胞的異常激活與分化是自身抗體的主要來源,貝利尤單抗通過結(jié)合可溶性BAFF,抑制其活性,使自身抗體產(chǎn)生減少,據(jù)此我們推測,貝利尤單抗治療SLE血小板減少可能有一定療效,但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。

本研究發(fā)現(xiàn),治療3個(gè)月觀察組的補(bǔ)體C4、dsDNA定量及SLEDAI評分較對照組改善的更為突出,進(jìn)一步對應(yīng)用貝利尤單抗6個(gè)月的SLE病人相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行評估,發(fā)現(xiàn)CRP、ESR、IgG、dsDNA定量、抗核小體抗體定量及SLEDAI評分下降,補(bǔ)體C3、C4水平升高,疾病活動(dòng)度明顯降低,且實(shí)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素減量。有研究[9]顯示,23例應(yīng)用貝利尤單抗的SLE病人的SLEDAI評分在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)均改善,治療期間補(bǔ)體水平升高,dsDNA抗體水平降低,潑尼松的平均劑量在所有時(shí)間點(diǎn)逐漸減少,并在24個(gè)月時(shí)達(dá)到最大的顯著減少。一項(xiàng)來自意大利的大規(guī)模多中心研究顯示,貝利尤單抗治療第6個(gè)月時(shí),SEDAI-2K和抗dsDNA抗體滴度明顯下降,且潑尼松劑量顯著減少[10]。CAVAZZANA等[11]關(guān)于貝利尤單抗治療過程中SLE自身抗體變化的觀察研究顯示,抗dsDNA抗體和IgM-β2GP1抗體滴度在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)均顯著下降,抗Sm抗體滴度在治療第6個(gè)月、抗核糖體抗體在第6個(gè)月和第12個(gè)月、抗ACL抗體滴度在第18個(gè)月出現(xiàn)顯著改善。還有學(xué)者[12]開展的一項(xiàng)長達(dá)13年的延伸研究發(fā)現(xiàn),完成研究的96例病人出現(xiàn)血清IgG、抗dsDNA抗體及補(bǔ)體水平的持續(xù)改善。根據(jù)以上結(jié)果和本研究可以看出,貝利尤單抗能夠改善SLE病人自身抗體和補(bǔ)體水平,有效控制病情,治療早期階段即可凸顯療效,持續(xù)應(yīng)用獲益率更高。

本研究中,貝利尤單抗聯(lián)合SLE常規(guī)治療,使糖皮質(zhì)激素劑量明顯下降,從而減輕長期大劑量應(yīng)用激素帶來的危害。張奉春教授團(tuán)隊(duì)[13]聯(lián)合多家研究中心完成的針對東北亞SLE病人的貝利尤單抗Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在基線應(yīng)用潑尼松>7.5 mg/d的SLE病人,使用貝利尤單抗后,明顯改善疾病活動(dòng),同時(shí)糖皮質(zhì)激素的使用量顯著減少。一項(xiàng)來自美國的長達(dá)2年臨床觀察研究[14]也顯示標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝利尤單抗治療,可持續(xù)降低潑尼松的每日劑量。亦有研究[15-16]顯示貝利尤單抗能有效減少激素用量。羥氯喹和免疫抑制劑是SLE常規(guī)治療的重要組成部分,雖然此類藥物耐受性較好,但也可能會(huì)不同程度的引起骨髓抑制、血細(xì)胞減少、肝腎損傷及視網(wǎng)膜病變等,貝利尤單抗的聯(lián)合應(yīng)用,在控制SLE病情活動(dòng)的同時(shí),也逐步降低了免疫抑制劑的使用劑量。因此,對于激素減量困難或是擔(dān)憂長期應(yīng)用大量激素及免疫抑制劑而出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的病人,貝利尤單抗可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

總之,相較于同類B細(xì)胞靶向藥物,貝利尤單抗治療SLE病人療效及安全性更佳。隨訪研究[13]顯示,每年報(bào)告不良事件的發(fā)生率總體上保持穩(wěn)定或呈現(xiàn)下降趨勢,其中最常見的不良事件為上呼吸道感染、尿路感染和鼻竇炎。本研究中出現(xiàn)2例感染事件,1例上呼吸道感染,1例肺部感染。由此可見,應(yīng)用貝利尤單抗治療過程中出現(xiàn)的感染事件需著重關(guān)注。本研究中2組病人治療前后并未發(fā)生嚴(yán)重不良事件,整體耐受性較好。