以PSA篩查為基礎(chǔ)前列腺癌早期診斷與治療的研究

殷桂草,田浩宇,田 鋒,李俊輝,周正西,李一帆,王小祥,祁樂中,潘 翔,何 龍,榮 新

前列腺癌(PCa)是老年男性常見惡性腫瘤之一,發(fā)病率在男性惡性腫瘤排名第2位,死亡率位列第5位。PCa在全世界各地的發(fā)病率相差超過25倍,在澳大利亞、新西蘭、北美、歐洲等國(guó)家最高,在亞洲最低[1]。雖然PCa在中國(guó)的發(fā)病率低于西方國(guó)家[2],但是近年來由于飲食結(jié)構(gòu)的改變,社會(huì)老齡化,以及生活水平和醫(yī)療診斷水平的提高,中國(guó)PCa的發(fā)病率顯著提高[3]。2020年中國(guó)PCa發(fā)病率約15.6/10萬,新確診病例超過11萬,死亡病例超過一萬[4]。由于PCa癥狀比較隱蔽,獲得診斷的病人大多已處于晚期或并發(fā)多處轉(zhuǎn)移。因此早期發(fā)現(xiàn)并診斷PCa顯得尤為重要,早期的PCa病人經(jīng)過系統(tǒng)治療,往往可以取得良好的效果[5]。目前對(duì)于PCa的篩查主要有直腸指檢和前列腺特異性抗原(PSA)檢測(cè),PSA檢測(cè)聯(lián)合直腸指檢可以提高局限性PCa的早期診斷率和治愈率[6]。其中PSA作為PCa特異性的標(biāo)志物,已經(jīng)成為PCa的一線篩查手段[7]。為了解我市60歲以上老年男性PSA水平以及分布情況,探究PSA篩查與PCa早期診斷與治療之間的聯(lián)系,選取2020年5-7月在揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院體檢的60歲以上老年男性3 102名,完整地記錄PSA篩查結(jié)果并進(jìn)行詳細(xì)分析?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 資料收集 選取體檢的60歲以上老年男性3 102名,具有完整隨訪信息。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)確診PCa;(2)近期做過前列腺直腸指檢;(3)近期患有前列腺炎(近期有尿路刺激征或排尿異常癥狀,經(jīng)抗炎治療后好轉(zhuǎn));(4)患有嚴(yán)重心、肝等內(nèi)臟疾病;(5)其他由于各種原因不能配合調(diào)查者。平均年齡(71.87±5.15)歲;PSA平均(2.18±3.03)ng/mL,PSA<4 ng/mL 2 719(87.65%)例,PSA 4～10 ng/mL 305(9.83%)例,PSA>10 ng/mL者78(2.51%)例。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年人年齡劃分標(biāo)準(zhǔn),將人群分為60～歲組,70～歲組和80～歲組。

1.2 方法 體檢者均上午空腹來體檢中心,抽取肘靜脈血3 mL,抽血前1周未行前列腺按摩和直腸指檢等檢查。血標(biāo)本經(jīng)處理后離心分離血清。檢測(cè)儀器為雅培i2000型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀,檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光免疫分析法,試劑為配套試劑,儀器操作由專門人員嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程進(jìn)行。對(duì)PSA異常(≥4 ng/mL)的老年人,凡是符合前列腺穿刺指征并排除禁忌證者,在B超引導(dǎo)下經(jīng)會(huì)陰用細(xì)針穿刺前列腺組織。采取12點(diǎn)穿刺法,在傳統(tǒng)6點(diǎn)的基礎(chǔ)上增加左、右葉外側(cè)底部、中部、尖部各一點(diǎn),用甲醛溶液固定標(biāo)本并送病理檢查,明確是否為PCa并進(jìn)行Gleason評(píng)分。前列腺穿刺指征:(1)直腸指檢發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié);(2)PSA>10 ng/mL;(3)PSA水平為4～10 ng/mL,fPSA/tPSA或PASD值異?；駼超發(fā)現(xiàn)前列腺低回聲結(jié)節(jié)或MRI發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)。前列腺穿刺禁忌證:(1)凝血功能障礙;(2)免疫功能低下,糖尿病病人血糖未控制;(3)急性前列腺炎,會(huì)陰部皮膚破潰、真菌性皮炎等皮膚感染。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析、q檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

3 102名老年男性PSA值集中于0～2 ng/mL;當(dāng)4≤PSA<10 ng/mL時(shí),PSA值越大,出現(xiàn)的頻數(shù)越小;當(dāng)PSA>10 ng/mL時(shí),出現(xiàn)的頻數(shù)較小且無規(guī)律性,頻數(shù)在PSA≥24 ng/mL區(qū)間略有回升(見圖1)。隨著年齡的增加,每個(gè)年齡組的研究對(duì)象對(duì)應(yīng)的PSA平均水平呈上升趨勢(shì),滿足方程Y=0.041 27X-0.820 1,R2=0.457 8,P<0.01;血清PSA正常人群的PSA平均值隨著年齡的增加也呈上升趨勢(shì),滿足方程Y=0.023 53X+0.240 6(X>60),R2=0.192 3,P<0.05;對(duì)于PSA異常的對(duì)象,PSA的平均水平與年齡線性關(guān)系無意義(P>0.05)(見表1)。血清PSA與年齡滿足Y=0.041 44X-0.799 2(X>60),R2=0.005,P<0.01。PSA正常的對(duì)象中,隨著年齡增大,PSA呈升高趨勢(shì),滿足Y=0.012 48X+0.438 2(X>60),R2=0.005 2,P<0.01。對(duì)于PSA異常的對(duì)象,其PSA水平與年齡的線性關(guān)系無意義(見表2)。

表2 所有PSA、正常PSA、異常PSA與年齡構(gòu)建線性回歸方程

單因素方差分析顯示,PSA在3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),其中70～歲組、80～歲組PSA均高于60～歲組(P<0.05)(見表3)。通過分析發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增加,PSA水平異常的比例明顯增高(P<0.01)(見表4)。共有62名老年人接受了前列腺穿刺活檢,其中PSA在4～10 ng/mL 38人,穿刺診斷為癌14人(36.8%);PSA>10 ng/mL 24人,穿刺診斷為癌15人(62.5%)。隨著PSA水平的升高,前列腺穿刺陽性的比例升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.89,P<0.05)(見表5)。對(duì)穿刺陽性對(duì)象的腫瘤分期發(fā)現(xiàn),隨著PSA的升高,腫瘤的Gleason評(píng)分越高,危險(xiǎn)系數(shù)越大,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(uc=2.55,P<0.05)(見表6)。

表3 各年齡組PSA水平比較

表4 研究對(duì)象年齡與PSA水平之間的關(guān)系[n;百分率(%)]

表5 穿刺診斷為癌與PSA水平之間的關(guān)系[n;百分率(%)]

表6 PSA水平與穿刺陽性腫瘤Gleason評(píng)分之間的關(guān)系[n;百分率(%)]

3 討論

研究[8]顯示,隨著年齡的增加,PSA水平異常的比例明顯增高。本研究中,PSA≥4 ng/mL 139人,隨著年齡的增加,PSA水平異常的比例明顯增高。分析其中的原因,PSA主要由前列腺上皮細(xì)胞合成分泌[9],富集于人類的前列腺腺泡及導(dǎo)管上皮細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)[10]。隨著人年齡的增加,前列腺腺體往往處于一種增生的狀態(tài),此時(shí)儲(chǔ)存分泌的PSA增加。此外,高齡也是PCa的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[11]。PCa時(shí)前列腺上皮細(xì)胞增殖失去調(diào)控,正常的腺管組織遭到破壞,PSA由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán),導(dǎo)致血清PSA出現(xiàn)巨大波動(dòng)[4]。因此隨著年齡的增大,PSA異常的可能性越大。本研究中PSA≥4 ng/mL者383人,其中有62人同意進(jìn)行經(jīng)B超引導(dǎo)下前列腺組織穿刺活檢。其中4～10 ng/mL 38人,穿刺診斷為癌者14人,Gleason評(píng)分6分者10人,7分者4人。PSA>10 ng/mL有24人,穿刺診斷為癌者15人,其中Gleason評(píng)分6分者有4人,7分者8人,8分者1人,9分者2人。筆者發(fā)現(xiàn)在PSA 4～10 ng/mL這個(gè)區(qū)間內(nèi)穿刺陽性率較低36.8%,其中大多數(shù)為前列腺良性病變,與CAGLAYAN等[12]研究結(jié)果一致。而當(dāng)PSA>10 ng/mL時(shí),穿刺陽性率較高,其患癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于PSA 4～10 ng/mL者。本次研究中我們還發(fā)現(xiàn)PSA與腫瘤的Gleason評(píng)分相關(guān),隨著PSA的升高,腫瘤的Gleason評(píng)分越高,危險(xiǎn)系數(shù)越大。亦有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)PSA同前列腺腫瘤的分期與Gleason評(píng)分有相關(guān)性,其研究結(jié)果證明了高PSA與Gleason 在7分以上或更高級(jí)別PCa病人的高死亡率有相關(guān)性。因此,合理的PSA篩查有助于PCa的早期診斷與治療[15],對(duì)于PSA處于>10 ng/mL的高區(qū)間的老年男性應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注,合理的前列腺穿刺活檢對(duì)于早期診斷,改善PCa就診即晚期的現(xiàn)有局面有重大意義[16]。在本次研究中我們還對(duì)年齡和PSA數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)在所有研究對(duì)象中,PSA水平與年齡呈正相關(guān)。在 PSA<4 ng/mL的研究對(duì)象中,隨著年齡的增大,PSA隨之升高,PSA水平與年齡也呈正相關(guān)[17],猜測(cè)由于在低PSA水平時(shí)前列腺良性及惡性病變罹患率較低,研究對(duì)象主要為健康人群,PSA水平主要由年齡決定。而在PSA≥4 ng/mL的研究對(duì)象中,年齡與PSA水平失去規(guī)律性的聯(lián)系,一方面考慮可能是樣本數(shù)量不夠;另一方面猜測(cè),隨著PSA水平升高老年男性PCa及前列腺良性病變的患病率增加[18],而這些病變的產(chǎn)生與遺傳、代謝、年齡、種族等都有著很大聯(lián)系[19]。良性前列腺增生時(shí)PSA水平與前列腺體積呈正相關(guān)[20],在PCa時(shí),組織惡變的分級(jí)越高,危險(xiǎn)系數(shù)越大,PSA水平越高。此時(shí)年齡只是PSA水平一種影響因素[21],PSA主要由是否患病及其嚴(yán)重程度決定。

本次研究中進(jìn)行前列腺穿刺的共有62人,穿刺結(jié)果為PCa的共有29人,部分病人在我院或者其他醫(yī)院進(jìn)行了PCa根治術(shù),術(shù)后恢復(fù)良好。在我院接受PCa根治術(shù)者共13人,13例病人的臨床分期均未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,3例4 ng/mL10 ng/mL這個(gè)區(qū)間內(nèi)的病人有7例病人臨床分期為局限性,3例病人為局部轉(zhuǎn)移。PSA篩查提示了罹患早期PCa的潛在風(fēng)險(xiǎn)[22],早期的診斷與治療延長(zhǎng)了病人的生存時(shí)間以及提高了病人的生活質(zhì)量[23]。血清PSA檢驗(yàn)技術(shù)應(yīng)用于臨床后,提高了PCa的臨床診斷率,為PCa病人獲得早期治療創(chuàng)造了可能。PSA與年齡、種族、體質(zhì)量指數(shù)等多種因素有關(guān)[24]。國(guó)內(nèi)外研究人員開發(fā)出一系列 PSA 衍生指標(biāo)以及其他診斷方法(如MRI、超聲、直腸指檢結(jié)果和其他腫瘤標(biāo)志物)聯(lián)合應(yīng)用能夠進(jìn)一步提高PCa的早期診斷準(zhǔn)確率[11,24-25],我們要靈活選取各個(gè)指標(biāo),全面地對(duì)每個(gè)病人進(jìn)行評(píng)估,合理穿刺活檢,提高PCa病人早期診斷率。

綜上,隨著年齡的增大,PSA異常的可能性越大。當(dāng)PSA處于高區(qū)間(>10 ng/mL)時(shí),其患癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低區(qū)間。隨著PSA的升高,腫瘤的Gleason評(píng)分越高,危險(xiǎn)系數(shù)越大。進(jìn)行PSA篩查有助于PCa的早期診斷與治療。本次研究還存在的一些不足之處,如穿刺活檢對(duì)象均為PSA異常者,下一步我們將PSA<4 ng/mL但其他相關(guān)檢查懷疑PCa的病人納入穿刺;并且本研究主要選取了揚(yáng)州地區(qū)60歲以上健康體檢的老年男性PSA的數(shù)據(jù),樣本量稍顯不足,且樣本起點(diǎn)年齡偏高,下一步我們將適當(dāng)降低篩查年齡,并擴(kuò)大篩查人數(shù)進(jìn)行研究。