中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療微血管性心絞痛療效的Meta分析和試驗序貫分析

摘要 目的：系統(tǒng)評價中藥復方聯(lián)合尼可地爾改善微血管性心絞痛的有效性和安全性。方法：計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、the Cochrane Library、EMbase等數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療微血管性心絞痛的隨機對照試驗，檢索時限為建庫至2022年9月。由兩名研究者獨立進行文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價，應用RevMan 5.4及TSA 0.9Beta版軟件進行Meta分析和試驗序貫分析。結(jié)果：共納入13項臨床研究，涉及1 134例病人。Meta分析結(jié)果顯示：治療組提高臨床總有效率［RR＝1.23，95%CI（1.15，1.31），P＜0.000 01］，減少心絞痛發(fā)作頻率［SMD＝－2.51，95%CI（－3.51，－1.52），P＜0.000 01］和持續(xù)時間［SMD＝－1.10，95%CI（－1.36，－0.85），P＜0.000 01］，提高血清一氧化氮濃度［SMD＝2.53，95%CI（1.77，3.30），P＜0.000 01］，降低內(nèi)皮素-1［SMD＝－1.89，95%CI（－2.09，－1.70），P＜0.000 01］、超敏C反應蛋白［MD＝－2.38，95%CI（－2.72，－2.03），P＜0.000 01］、白細胞介素-1［MD＝－33.81，95%CI（－46.65，－20.97），P＜0.000 01］和白細胞介素-6［SMD＝－5.20，95%CI（－5.89，－4.51），P＜0.000 01］均優(yōu)于對照組，未增加藥物不良反應［RR＝0.88，95%CI（0.26，3.01），P＝0.84］，具有一定的安全性。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療微血管性心絞痛具有較好的臨床療效和一定的安全性。

關(guān)鍵詞 微血管性心絞痛；中藥復方；尼可地爾；臨床療效；Meta分析；試驗序貫分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.002

Clinical Effect of Chinese Herbal Compound Combined with Nicorandil for the Treatment of Microvascular Angina：a Meta-analysis and Trial Sequential Analysis

ZHOU Lijun， YANG Luoqi， YU Linbo， XIE Liandi

Beijing University of Medicine， Beijing 100029， China

Corresponding Author XIE Liandi， E-mail： xieliandi74@163.com

Abstract Objective：To systematically evaluate the" efficacy and safety of Chinese herbal compound with nicorandil for the treatment of microvascular angina.Methods：The randomized controlled trials of Chinese herbal compound with nicorandil in the treatment of microvascular angina were searched in the CNKI，WanFang，VIP，China Biomedical Literature Database，PubMed，the Cochrane Library，EMbase，and other databases from the establishment of the database to September 2022.Literature screening，data extraction，and quality assessment were conducted independently by two researchers，RevMan 5.4 and TSA 0.9Beta software were used for Meta-analysis and sequential analysis.Results：A total of 13 literatures were included，including 1 134" patients.The results of Meta-analysis showed that compared with the control group，the clinical efficacy（RR＝1.23，95%CI 1.15-1.31，P＜0.000 01） was better in the treatment group，the frequency of angina attacks（SMD＝－2.51，95%CI －3.51-－1.52，P＜0.000 01） and duration（SMD＝－1.10，95%CI －1.36-－0.85，P＜0.000 01） decreased，serum nitric oxide concentration（SMD＝2.53，95%CI 1.77-3.30，P＜0.000 01） increased，endothelin-1（SMD＝－1.89，95%CI －2.09-－1.70，P＜0.000 01），hypersensitive C-reactive protein（MD＝－2.38，95%CI －2.72-－2.03，P＜0.000 01），interleukin-1（MD＝－33.81，95%CI －46.65-－20.97，P＜0.000 01） and interleukin-6（SMD＝－5.20，95%CI －5.89-－4.51，P＜0.000 01） decreased，without increasing adverse drug reactions（RR＝0.88，95%CI 0.26-3.01，P＝0.84），with a certain degree of safety.Conclusion：The current evidence suggested that Chinese herbal compound with nicorandil in the treatment of microvascular angina showed better clinical efficacy and definite safety had better clinical efficacy and safety.

Keywords microvascular angina; Chinese herbal compound; nicorandil; clinical efficacy; Meta-analysis; trial sequential analysis

隨著循證醫(yī)學、介入心臟病學及影像心臟病學等

基金項目 國家自然科學基金項目（No.81273692）

作者單位 1.北京中醫(yī)藥大學（北京" 100029）；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院（北京" 100078）

通訊作者 謝連娣，E-mail：xieliandi74@163.com

引用信息 周莉君，楊洛琦，余林波，等.中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療微血管性心絞痛療效的Meta分析和試驗序貫分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4475-4482.

學科發(fā)展，心臟冠狀動脈微血管性疾病發(fā)病受到較多的關(guān)注。微血管性心絞痛（microvascular angina，MVA）亦稱心臟X綜合征，是由冠狀動脈微血管功能異常導致的以心肌缺血為主要特征、不伴有冠狀動脈阻塞的疾?。?］。MVA的主要臨床表現(xiàn)為勞力性心絞痛，伴有心電圖和運動負荷試驗陽性，但冠狀動脈血管造影正常［2］。臨床中MVA病人常因反復發(fā)作的胸痛和活動耐量降低，影響生活質(zhì)量［3］，常規(guī)藥物（如阿司匹林、他汀類藥物和硝酸酯類藥物）治療MVA的臨床療效不佳［4］。有研究顯示，中西藥聯(lián)合應用治療MVA有顯著的療效［5］。臨床研究顯示，尼可地爾具有改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應、減輕MVA臨床癥狀的作用［6］。網(wǎng)絡藥理學研究顯示，中藥復方中的丹參-川芎藥對等配伍通過改善冠狀動脈微循環(huán)、抗心肌缺血和保護血管內(nèi)皮細胞等發(fā)揮治療MVA的作用［7］。近年來，出現(xiàn)了較多中藥方劑聯(lián)合西藥治療MVA的臨床研究，療效卓著，但研究也存在一定的局限性，需要足夠的循證醫(yī)學證據(jù)支持。本研究通過循證醫(yī)學Meta分析法和試驗序貫分析（TSA）法系統(tǒng)評價中藥復方聯(lián)合尼可地爾改善MVA的有效性和安全性，期待為中西醫(yī)結(jié)合治療MVA提供思路與方法。

1 資料與方法

1.1 納入標準

遵循PICOS原則。1）P（研究對象）：年齡≥18歲，確診為MVA的病人；研究對象的種族、地域和性別不限，基線資料具有可比性；診斷標準參照2017年《微血管性心絞痛診斷標準國際標準化》［8］中MVA的診斷標準。2）I（干預措施）：治療組在對照組基礎(chǔ)上加用中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療MVA；中藥復方定義為由兩味或兩味以上藥物組成的相對規(guī)定性的加工方法，針對相對確定的疾病設定的方劑［9］。3）C（對照措施）：對照組采用常規(guī)治療MVA的措施或常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾。4）O（結(jié)局指標）：臨床總有效率，判定標準［10］：顯效為心絞痛發(fā)作次數(shù)下降≥80%，有效為心絞痛發(fā)作次數(shù)下降＜80%，無效為心絞痛發(fā)作次數(shù)下降＜50%，總有效率＝有效率＋顯效率；心絞痛發(fā)作的頻率；心絞痛的持續(xù)時間；血清一氧化氮（NO）；內(nèi)皮素-1（ET-1）；超敏C反應蛋白（hs-CRP）；白細胞介素-1（IL-1）；白細胞介素-6（IL-6）；不良反應發(fā)生率。5）S（研究方案設計）：研究類型限定為國內(nèi)外已發(fā)表的中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文、英文。

1.2 排除標準

非RCT或療效標準判定不一致的研究；無法獲取有效數(shù)據(jù)或全文的研究；重復發(fā)表的文獻等。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、the Cochrane Library、EMbase數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的RCT，檢索時限為建庫至2022年9月。采取主題詞結(jié)合自由詞方式進行文獻檢索，中文檢索詞：“微血管性心絞痛”“心臟X綜合征”“冠狀動脈微循環(huán)障礙”“尼可地爾”“中藥復方”；英文檢索詞：“microvascular angina”“cardiac syndrome X”“coronary microvascular dysfunction”“nicorandil”“Chinese herbal compound”。

1.4 文獻篩選及資料提取

采用NoteExpress軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行文獻篩選，由2名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立互盲地進行文獻篩選和資料提取，結(jié)束后進行交叉核對；首先閱讀文題和摘要進行初篩，進而閱讀全文復篩，最后確定納入文獻；若遇意見不一致，與第3名研究者協(xié)商解決。采用Excel軟件進行數(shù)據(jù)資料提取和整理，提取內(nèi)容包括納入文獻的題目、作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、干預措施、療程、結(jié)局指標和不良反應等。

1.5 偏倚風險評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評價工具進行風險評估，每項結(jié)局指標均按照“低風險”“不確定”和“高風險”進行評估。評價內(nèi)容包括研究是否隨機、是否采用分配隱藏、研究者與受試者是否盲法、結(jié)局指標是否盲法、研究數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告及其他偏倚風險來源。2名研究者獨立進行評價，評價完成后進行交叉核對，若遇分歧向第3名研究者協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.4軟件和TSA 0.9Beta版軟件對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。納入研究中的二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）作為統(tǒng)計量，連續(xù)性變量采用均方差（mean deviation，MD）作為統(tǒng)計量，若度量衡不一致的連續(xù)性變量采用標準化均方差（standard mean deviation，SMD）作為統(tǒng)計量，計算95%置信區(qū)間（CI）和雙側(cè)P值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用χ2檢驗（檢驗水準α＝0.1），結(jié)合I2檢驗判斷各研究間異質(zhì)性，當P≥0.1，I2＜50%，提示各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析；當P＜0.1，I2≥50%，提示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，并進行敏感性分析或亞組分析找到研究異質(zhì)性來源。對納入文獻≥10篇的指標，繪制對應的漏斗圖，分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果

根據(jù)擬定的檢索策略，共檢索出相關(guān)文獻314篇，去除重復文獻后獲得107篇文獻，通過閱讀文題和摘要篩選后獲得83篇文獻，最終通過精讀全文確定納入Meta分析文獻13篇［11-23］。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

經(jīng)過多輪篩選后納入13篇文獻［11-23］，提取資料后分析，涉及1 134例病人，其中治療組567例，對照組567例。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的偏倚風險評價

納入的13篇文獻［11-23］中，6篇文獻［11-14，17，23］使用隨機數(shù)字表法，評價為低風險；7篇文獻［15-16，18-19，20-22］僅提及隨機而未描述具體方法，評價為不確定；所有研究數(shù)據(jù)完整，但均未提及分配隱藏和盲法，故評價為不確定。詳見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

9項研究［11-14，16-19，22］報道了臨床總有效率，其中6項研究［11-14，18，22］對照組應用尼可地爾片，3項研究［16-17，19］對照組僅以常規(guī)治療，所有文獻的治療組均加用中藥復方聯(lián)合尼可地爾片。異質(zhì)性檢驗提示各研究間異質(zhì)性可接受（P＝0.87，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［RR＝1.23，95%CI（1.15，1.31），P＜0.000 01］。詳見圖3。

2.4.2" 心絞痛發(fā)作頻率

5項研究［12-13，18，21，23］報道了心絞痛發(fā)作頻率，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝93%），敏感性分析顯示結(jié)果較穩(wěn)定，采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示：治療組心絞痛發(fā)作頻率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝－2.51，95%CI（－3.51，－1.52），P＜0.000 01］。詳見圖4。

2.4.3 心絞痛持續(xù)時間

4項研究［12-13，18，21］報道了心絞痛持續(xù)時間，各研究間異質(zhì)性較大（P＝0.000 2，I2＝85%），進行敏感性分析，剔除1項研究［13］后，異質(zhì)性可接受（P＝0.95，I2＝0%），采用固定效應模型分析，分析異質(zhì)性來源，該研究中治療組與對照組納入的病例數(shù)量少于其他幾項研究，故病例數(shù)量可能是導致異質(zhì)性來源的主要因素。結(jié)果顯示：治療組心絞痛持續(xù)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝－1.10，95%CI（－1.36，－0.85），P＜0.000 01］。

2.4.4 血清NO水平

10項研究［11-13，15-17，19-22］報道了血清NO水平，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝95%），進行敏感性分析，逐一剔除每項研究后，異質(zhì)性結(jié)果穩(wěn)定，采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示：治療組血清NO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝2.53，95%CI（1.77，3.30），P＜0.000 01］。詳見圖5。

分別以納入樣本量和用藥療程等進行亞組分析，各研究間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性可能與測量方法、用藥不同有關(guān)。以年齡＞65歲進行亞組分析，平均年齡＞65歲的研究［13，19］異質(zhì)性可接受（P＝0.22，I2＝34%），結(jié)果顯示：治療組血清NO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝2.81，95%CI（2.26，3.37），P＜0.000 01］；平均年齡≤65歲的研究［11-12，15-17，20-22］間異質(zhì)性仍較大（P＜0.000 01，I2＝96%），結(jié)果顯示：治療組血清NO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝2.46，95%CI（1.57，3.35），P＜0.000 01］。詳見圖6。

2.4.5 ET-1

9項研究［11-13，15，17，19-22］報道了ET-1，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 1，I2＝78%），進行敏感性分析，剔除3項研究［15，19，21］后異質(zhì)性可接受（P＝0.08，I2＝49%），分析異質(zhì)性來源，可能與測量方法或試驗誤差有關(guān)，采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：治療組ET-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝－1.89，95%CI（－2.09，－1.70），P＜0.000 01］。詳見圖7。

2.4.6 hs-CRP

7項研究［12，15-17，20-22］報道了hs-CRP，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝97%），進行敏感性分析，剔除3項研究［12，16-17］后異質(zhì)性可接受（P＝0.84，I2＝0%），分析異質(zhì)性來源可能與病人地域、測量方式不同有關(guān)，采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：治療組血清hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－2.38，95%CI（－2.72，－2.03），P＜0.000 01］。

2.4.7 IL-1

2項研究［11，15］報道了IL-1，各研究間異質(zhì)性較大（P＝0.000 6，I2＝92%），分析異質(zhì)性來源，可能與療程不同有關(guān)，1項研究［11］療程為24周，1項研究［15］療程為12周，采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示：治療組IL-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－33.81，95%CI（－46.65，－20.97），P＜0.000 01］。

2.4.8 IL-6

3項研究［11，15，20］報道了IL-6，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝98%），進行敏感性分析，在剔除1項研究［11］后異質(zhì)性可接受（P＝0.84，I2＝0%），分析異質(zhì)性來源，療程不同可能是異質(zhì)性的主要來源，2項研究［15，20］療程為12周，1項研究［11］療程為24周，采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：治療組IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝－5.20，95%CI（－5.89，－4.51），P＜0.000 01］。

2.4.9 不良反應

3項研究［11，13，23］報道了不良反應發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性較大（P＝0.04，I2＝69%），采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示：治療組與對照組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義［RR＝0.88，95%CI（0.26，3.01），P＝0.84］。

2.5 發(fā)表偏倚

結(jié)局指標血清NO水平的納入文獻量≥10篇，繪制漏斗圖評估潛在的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，中線兩側(cè)散點不完全對稱，提示納入的研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖8。

2.6 TSA

共9項研究［11-14，16-19，22］報道了臨床總有效率，進行TSA。納入研究進行序貫分析時將信息軸設定為累積樣本量，以樣本量為期望值（RIS），Ⅰ類錯誤設定為5%，統(tǒng)計學效能設定為80%，Z＝1.96的水平線為傳統(tǒng)界值曲線。結(jié)果顯示：累積Z值在第1項研究時穿過傳統(tǒng)界值曲線，在第4項研究時穿過了TSA界值曲線，提示該Meta研究雖未達到期望值，目前的研究數(shù)據(jù)可得到肯定的結(jié)論，再次肯定了治療組臨床總有效率高于對照組。詳見圖9。

3 討 論

心臟血管系統(tǒng)中，心肌微循環(huán)是冠狀動脈供血的末端通路，MVA是冠狀動脈微循環(huán)疾病中的常見類型［24］。MVA的發(fā)病機制尚未明確，目前研究認為其發(fā)病與內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應，雌激素缺乏和腎上腺素能神經(jīng)異常等多種因素相關(guān)［25］。尼可地爾是一種具有硝酸基的化合物，同時又是三磷酸腺苷（ATP）敏感的K離子通道開放劑，因此，具有硝酸酯類化合物擴張冠狀動脈微血管的作用，又通過促進鉀離子內(nèi)流、抑制鈣離子內(nèi)流發(fā)揮松弛血管平滑肌、緩解冠狀動脈痙攣、保護心臟的作用［26-27］。中醫(yī)學對MVA的論述由來已久，中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學手段可開拓出MVA治療的新局面。當代醫(yī)家根據(jù)MVA的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”等范疇，認為其中醫(yī)病證涉及氣虛血瘀、氣滯血瘀、心脈瘀阻等［28］，與本研究中益氣活血、化瘀止痛的芪參膠囊、銀丹心腦通軟膠囊、理氣活血的復方丹參滴丸、心可舒片和麝香保心丸等中藥復方對應。《素問·痹論》記載：“心痹者，脈不通。其因在瘀，其主病在心，其治在通”，指出了心脈瘀痹是MVA的核心病機。有研究通過絡病學說歸納分析認為MVA的根本病因在于“心之絡虛、痰瘀阻絡”，從而提出了“補氣虛、通絡瘀”的治療原則［29］。因此，基于補氣血、通經(jīng)絡的治療原則，在尼可地爾的基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣活血類中藥復方治療MVA常獲得較好的臨床療效［30-31］。

本研究共納入13項研究，從臨床總有效率、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時間、血清NO水平、ET-1、hs-CRP、IL-1、IL-6和不良反應9方面系統(tǒng)評價了中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的有效性和安全性。Meta分析結(jié)果顯示：相較于對照組，治療組可提高臨床總有效率，減少心絞痛發(fā)作頻率和時間，升高血清NO，降低ET-1、hs-CRP、IL-1和IL-6水平（P＜0.05）；治療組與對照組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。提示聯(lián)合用藥過程中具有一定的安全性。ET-1和血清NO是評價血管微循環(huán)功能障礙的主要指標，hs-CRP、IL-1和IL-6是評價病人炎癥反應的主要指標［32］。現(xiàn)有證據(jù)表明，中藥復方聯(lián)合尼可地爾具有更優(yōu)地改善微循環(huán)障礙和降低炎癥反應的作用。

本研究存在一定的局限性：所有RCT均為單中心研究，且均未提及是否使用盲法和分配隱藏；部分研究僅提及隨機，未說明具體隨機方法，此類研究隨機的可靠性未可知；納入的RCT數(shù)量有限，證據(jù)質(zhì)量不高，用藥療程不一致，由此可能造成一定程度的發(fā)表偏倚。因此，期待更多大樣本、多中心及高質(zhì)量的RCT，為中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的有效性和安全性提供高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

4 小 結(jié)

綜上所述，通過對中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療MVA的RCT進行Meta分析，初步證實了中藥復方聯(lián)合尼可地爾具有提高治療MVA的臨床總有效率，降低心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間，改善微循環(huán)障礙和降低炎癥反應的作用。中藥復方聯(lián)合尼可地爾治療MVA具有較好的臨床療效和一定的安全性，受限于研究的方法學等因素，仍需高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)對研究結(jié)果予以驗證。

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（收稿日期：2023-01-16）

（本文編輯薛妮）