AIS病人血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平變化及其與頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性、IMT的關(guān)系

摘要 目的：探討急性缺血性腦卒中（AIS）病人脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、白細(xì)胞介素-33（IL-33）和同型半胱氨酸（Hcy）水平變化及其與頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性、頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）的關(guān)系。方法：選取2021年3月—2022年6月我院收治的AIS病人147例作為觀察組，同期于我院行健康體檢者65名作為對照組。根據(jù)超聲檢查結(jié)果將AIS病人分為無斑塊形成組（51例）、斑塊穩(wěn)定組（34例）、斑塊不穩(wěn)定組（62例）；根據(jù)神經(jīng)功能損傷情況將AIS病人分為輕中度組（108例）、重度組（39例）。測定各組血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平，分析其與AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性、IMT及神經(jīng)功能損傷程度的關(guān)系。結(jié)果：觀察組血清Lp-PLA2、Hcy及IMT較對照組升高，且IL-33較對照組降低（P＜0.05）。斑塊不穩(wěn)定組Lp-PLA2、Hcy水平及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分均高于無斑塊形成組及斑塊穩(wěn)定組（P＜0.05），IL-33水平低于無斑塊形成組及斑塊穩(wěn)定組（P＜0.05）。重度組Lp-PLA2、Hcy水平均高于輕中度組（P＜0.05），IL-33水平低于輕中度組（P＜0.05）。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示：血清Lp-PLA2、Hcy水平及NIHSS評分與AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)，與IMT呈正相關(guān)；IL-33與AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān)，與IMT呈負(fù)相關(guān)。血清Lp-PLA2、Hcy水平與NIHSS評分呈正相關(guān)，IL-33與NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)。血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平預(yù)測AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性均有較高的效能，其中Lp-PLA2對斑塊穩(wěn)定性的區(qū)分有鑒別價值，約登指數(shù)為0.625，對應(yīng)的截斷值為265.73 μg/L，ROC曲線下面積（AUC）為0.809，敏感度為75.00%，特異度為87.50%。結(jié)論：AIS病人血清Lp-PLA2及Hcy水平升高，IL-33水平降低，三者與病人頸動脈粥樣斑塊形成、穩(wěn)定性及病情嚴(yán)重程度均存在關(guān)聯(lián)，在鑒別AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性方面均有較高的效能，其中Lp-PLA2臨床價值較高。

關(guān)鍵詞 急性缺血性腦卒中；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；白細(xì)胞介素-33；同型半胱氨酸；頸動脈斑塊；頸動脈內(nèi)-中膜厚度

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.031

作者單位 四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院，廣安市人民醫(yī)院（四川廣安" 638000），E-mail：15182013664@163.com

引用信息 龍青，喬芳.AIS病人血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平變化及其與頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性、IMT的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4631-4635.

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由多種原因?qū)е履X組織血液供應(yīng)障礙，造成腦組織和腦細(xì)胞缺血缺氧性壞死，進(jìn)而病人出現(xiàn)以神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，具有發(fā)病率、病死率、致殘率、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多的特點(diǎn)［1］。動脈粥樣硬化是引起AIS的主要原因，且不穩(wěn)定斑塊破裂和脫落導(dǎo)致的動脈栓塞可能對病人的生命健康造成嚴(yán)重威脅，若未得到及時的治療可能導(dǎo)致預(yù)后不良和神經(jīng)功能障礙［2］。因此，早期識別AIS病人頸動脈粥樣斑塊是否形成及穩(wěn)定是保證病人得到及時診治的關(guān)鍵，對防治AIS有重要的臨床意義。AIS病人是否發(fā)生頸動脈粥樣斑塊多數(shù)通過影像學(xué)檢查判斷，目前缺乏判斷AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的高效、敏感、特異性指標(biāo)［3］，早期識別頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性并采取及時溶栓治療措施有重要的指導(dǎo)價值。既往研究表明，頸動脈粥樣硬化的形成與血管內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［4］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）受炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)，具有強(qiáng)烈的促炎和促進(jìn)動脈粥樣硬化的作用［5］。同型半胱氨酸（homocyteine，Hcy）升高可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和功能，促進(jìn)炎性因子的釋放，加重了血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)粥樣斑塊形成［6］。白細(xì)胞介素-33（interleukin-33，IL-33）可抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成，參與動脈粥樣塊形成和硬化［7］。為明確影響AIS頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)指標(biāo)，本研究探討AIS病人Lp-PLA2、IL-33和Hcy水平變化及其與頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性、頸動脈內(nèi)-中膜厚度（intima media thickness，IMT）的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月—2022年6月我院收治的AIS病人147例作為觀察組，同期于我院行健康體檢者65名作為對照組。參照《中國急性缺血腦卒中診治指南2018》［8］中關(guān)于AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病；一側(cè)面部或肢體麻木或無力、語言障礙、流涎等局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀；影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶，或癥狀體征持續(xù)時間＞24 h。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；腦部CT或MRI排除腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：非血管性病因；長期抗生素或激素治療；合并腦內(nèi)腫瘤等腦部其他病變；免疫功能障礙或其他感染性疾病。觀察組147例，男92例，女55例；年齡51～74（62.52±10.25）歲。對照組65名，男34名，女31名；年齡50～75（62.89±10.76）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會許可進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 血液指標(biāo)檢測

抽取所有研究對象靜脈血5 mL，經(jīng)抗凝離心處理后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清Lp-PLA2、IL-33及Hcy含量，試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。操作前充分混勻所有試劑，避免出現(xiàn)氣泡影響檢測結(jié)果。室溫放置20 min后從鋁箔袋取出所需板條，根據(jù)待測樣品數(shù)量與標(biāo)準(zhǔn)品的數(shù)量相加選取板條數(shù)。設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)品孔、待檢樣品控及空白孔，加入已稀釋的標(biāo)準(zhǔn)品50 μL于標(biāo)準(zhǔn)孔，待檢樣品孔先加入待測樣本10 μL，再加入樣本稀釋液40 μL。標(biāo)準(zhǔn)品孔和待檢樣品孔加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的檢測抗體50 μL，用膜封閉反應(yīng)孔，37 ℃溫箱中溫育60 min。處理凈孔內(nèi)液體，每孔注入洗滌液，振蕩30 s后甩去洗滌液，重復(fù)洗滌5次后，吸水紙拍干。每孔加入酶標(biāo)試劑50 μL反應(yīng)物，振蕩混勻后在37 ℃溫箱中避光孵育15 min。再次洗滌甩干，重復(fù)4次。每孔加入終止液50 μL，在450 nm波長處測定各孔吸光度光值。

1.2.2 頸動脈超聲測量

使用IE33多普勒超聲診斷儀（日本飛利浦），探頭頻率10～12 MHz，主要檢查雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈顱外段、顱外動脈等，觀察頸動脈血管管腔結(jié)構(gòu)、形態(tài)，并測量IMT，IMT＜1.0 mm提示內(nèi)膜正常，1.0～1.2 mm提示內(nèi)膜增厚，＞1.2 mm提示斑塊形成。根據(jù)形成斑塊回聲情況分為穩(wěn)定性斑塊及不穩(wěn)定性斑塊［9］。觀察組無斑塊形成病人51例、斑塊穩(wěn)定病人34例、斑塊不穩(wěn)定病人62例。

1.2.3 神經(jīng)功能缺損程度

使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）［10］進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評估，NIHSS主要包括語言、意識水平、面癱程度等11項(xiàng)條目，滿分42分，評分越高提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重，NIHSS評分0～14分為輕中度，NIHSS≥15分為重度。觀察組輕中度病人108例，重度病人39例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。使用受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線評估診斷效能，采用Pearson或Spearman法進(jìn)行相關(guān)性分析。ROC曲線下面積（AUC）分析各因子對AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的鑒別價值、截斷值及敏感度、特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對照組Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平及IMT比較

觀察組血清Lp-PLA2、Hcy及IMT高于對照組，且IL-33低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表1。

2.2 不同頸動脈斑塊AIS病人血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平及NIHSS評分比較

不同頸動脈斑塊AIS病人血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平及NIHSS評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。斑塊不穩(wěn)定組Lp-PLA2、Hcy水平及NIHSS評分均高于無斑塊形成組及斑塊穩(wěn)定組，IL-33水平低于無斑塊形成組及斑塊穩(wěn)定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 不同神經(jīng)功能缺損程度AIS病人血清Lp-PLA2、IL-33及Hcy水平比較

重度組Lp-PLA2、Hcy水平均高于輕中度組，IL-33水平低于輕中度組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表3。

2.4 血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平及NIHSS評分與AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性、IMT的關(guān)系

相關(guān)性分析結(jié)果顯示：血清Lp-PLA2、Hcy水平及NIHSS評分與AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)，與IMT呈正相關(guān)；IL-33與AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān)，與IMT呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）。血清Lp-PLA2、Hcy水平與NIHSS評分呈正相關(guān)，IL-33與NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）。詳見表4。

2.5 血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平預(yù)測AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的臨床價值

ROC曲線結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、IL-33、Hcy水平預(yù)測AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性均有較高的效能。Lp-PLA2對斑塊穩(wěn)定性的區(qū)分有鑒別價值，約登指數(shù)為0.625，對應(yīng)的截斷值為265.73μg/L，AUC為0.809，敏感度為75.00%，特異度為87.50%。詳見表5、圖1。

3 討 論

AIS的治療原則主要是在時間窗內(nèi)給予血管再通治療，頸動脈粥樣斑塊硬化與AIS的進(jìn)展關(guān)系密切［11］，因此及時識別頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性，準(zhǔn)確判斷病人是否伴有動脈粥樣斑塊的破裂或脫落是救治的前提，可改善病人預(yù)后，降低AIS病死率、致殘率。Lp-PLA2是由淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞合成和分泌的，在炎性介質(zhì)調(diào)控下與氧化卵磷脂結(jié)合生成促炎性物質(zhì)，已證實(shí)是冠心病的獨(dú)立影響因素［12］。IL-33與特異性功能配體抑癌蛋白2相結(jié)合，從而介導(dǎo)多種生物學(xué)反應(yīng)，其與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切［13］。Hcy是蛋氨酸代謝過程中重要的中間產(chǎn)物，其異常升高是心腦血管疾病的重要危險因素［14］。推測Lp-PLA2、IL-33和Hcy水平與動脈粥樣斑塊的關(guān)系密切，明確其與斑塊形成及穩(wěn)定性的關(guān)系對AIS的早期診治有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，AIS病人血清Lp-PLA2、Hcy水平及IMT較健康體檢者升高，且IL-33降低；粥樣斑塊不穩(wěn)定病人Lp-PLA2、Hcy水平及NIHSS評分高于斑塊穩(wěn)定病人，且IL-33低于斑塊穩(wěn)定病人。提示Lp-PLA2、Hcy及IL-33可能參與AIS病人頸動脈粥樣斑塊的發(fā)生和發(fā)展。IMT可評估病人是否發(fā)生頸動脈血管內(nèi)膜增厚及斑塊形成情況，有研究顯示，其與AIS病人病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)［15］。Lp-PLA2是一種炎性標(biāo)志物，可水解氧化型低密度脂蛋白，進(jìn)而生成游離性氧化脂肪酸和溶血卵磷脂，損傷血管內(nèi)皮功能，也可通過單核細(xì)胞的聚集和分化等途徑促進(jìn)粥樣斑塊的形成［16］。IL-33通過減少巨噬細(xì)胞對乙?；兔芏戎鞍椎鹊臄z取，促進(jìn)膽固醇發(fā)生外流，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞生成，發(fā)揮阻礙動脈粥樣硬化的作用［17］。Hcy升高使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，導(dǎo)致大量的氧自由基生成，生成和釋放大量炎性因子，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)病人動脈粥樣斑塊形成［18］。因此，AIS動脈粥樣斑塊形成病人Lp-PLA2和Hcy水平升高、IL-33降低，且斑塊不穩(wěn)定病人Lp-PLA2和Hcy水平升高，IL-33水平降低。

本研究結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、Hcy與AIS頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)，與IMT呈正相關(guān)；IL-33與斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān)，與IMT呈負(fù)相關(guān)。提示Lp-PLA2和Hcy升高與頸動脈斑塊形成有關(guān)，可破壞頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性；IL-33下調(diào)可影響斑塊形成及穩(wěn)定性。分析原因?yàn)長p-PLA2可生成游離的氧化卵磷脂損傷血管內(nèi)皮，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞形成，巨噬細(xì)胞吞噬氧化型低密度脂蛋白，進(jìn)而生成泡沫細(xì)胞，在血管內(nèi)形成粥樣斑塊。隨著炎癥加劇和Lp-PLA2升高，影響斑塊的穩(wěn)定性，在炎性遞質(zhì)作用下，AIS動脈粥樣斑塊脆弱，進(jìn)而發(fā)生破裂或脫落。IL-33是白細(xì)胞介素的一種，具有多種生物活性，通過調(diào)控1型輔助性T淋巴細(xì)胞（T-helper lymphocyte type-1，Th1）和2型輔助性T淋巴細(xì)胞（T-helper lymphocyte type-2，Th2）免疫反應(yīng)的平衡，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞生成，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用［19］。隨著AIS進(jìn)一步發(fā)展，血管內(nèi)炎癥細(xì)胞大量分泌，使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生脫落形成大量斑塊，Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡，IL-33表達(dá)下調(diào)，機(jī)體抗斑塊硬化效應(yīng)減弱，斑塊穩(wěn)定性下降。Hcy水平升高引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，大量氧自由基生成，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生，導(dǎo)致炎性因子大量釋放，加重血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血小板聚集，血管內(nèi)平滑肌增生，IL-33降低內(nèi)皮細(xì)胞的破壞嚴(yán)重，影響血管內(nèi)斑塊穩(wěn)定性。本研究結(jié)果顯示，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重的病人Lp-PLA2、Hcy水平越高，IL-33水平越低，進(jìn)一步證實(shí)了Lp-PLA2、Hcy水平及IL-33與病人神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，考慮上述指標(biāo)可加重病人頸動脈粥樣硬化和神經(jīng)功能受損程度。

本研究結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、IL-33及Hcy水平預(yù)測AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的ROC曲線分析表明，Lp-PLA2預(yù)測AIS頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的臨床價值更高，根據(jù)AIS病人Lp-PLA2水平可判斷斑塊的穩(wěn)定性。分析原因?yàn)長p-PLA2在血管內(nèi)表達(dá)，主要在大量脂質(zhì)聚集、細(xì)胞壞死、炎性細(xì)胞浸潤及鈣化的斑塊位置，隨著Lp-PLA2表達(dá)的升高，可產(chǎn)生黏附因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的生成，從而聚集形成斑塊，斑塊可釋放蛋白酶，降解纖維帽平滑肌細(xì)胞及膠原基質(zhì)，促使斑塊變性破裂［20-21］。Lp-PLA2水平升高可加重斑塊不穩(wěn)定性，通過介導(dǎo)炎性介質(zhì)通路，促進(jìn)相互作用，進(jìn)一步加重缺血性損傷，與動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性關(guān)系密切。Lp-PLA2指導(dǎo)斑塊穩(wěn)定性效能更高。

綜上所述，AIS頸動脈粥樣斑塊形成病人Lp-PLA2及Hcy水平升高，IL-33水平降低，三者均與病人病情嚴(yán)重程度有關(guān)，且Lp-PLA2指導(dǎo)鑒別AIS病人頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性效能較高，可指導(dǎo)臨床診治。

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（收稿日期：2023-01-06）

（本文編輯薛妮）